Immunogénétique et Immunopathogénie des rhumatismes inflammatoires Séminaire Inflammation IFR...

Immunogénétique et Immunopathogénie des rhumatismes inflammatoires

Séminaire Inflammation IFR 133

Éric TOUSSIROT

Rhumatologie

Besançon

Facteurs hormonaux

Facteurs hormonaux

Facteurs psychologiques

Facteurs psychologiques

Facteurs environnement

Facteurs environnement

ModificationsImmunité:

Auto-Anticorps, Cytokines…

ModificationsImmunité:

Auto-Anticorps, Cytokines…

Marqueurs d’évolutivitéMarqueurs d’évolutivité

Facteurs génétiquesFacteurs

génétiques

Rhumatismes inflammatoires

Rhumatismes inflammatoires

Polyarthrite Rhumatoïde

HLA-DRB1 et PR

DR1 DRB1*01: *0101 à *0104 DR4 DRB1*04: *0401 à *0422 Épitope partagé:séquence commune

position 70-74 HVR3 chaîne DR1

QKRAA, QRRAA, RRRAA

DRB1*0101,*0102,

DRB1*0401,*0404,*0405,

DRB1*1001

Immunogenetique PREpitope partagé

Association PR- DRB1*0101,*0401, *0404 (J Rheumatol, 1999)

Relation sévérité maladie (DRB1*0401-vascularite, DDB)

Non expression en dh PR Relation PR-HLA DRB1* selon

charge électrique p4 (Xp4n protecteur) (Reviron, Arthritis Rheum, 2001)

Autres polymorphismes HLA DM: association PR et

DMA*0103 (Human Immunol, 2000) TAP: association PR et TAP2 Thr565

(Eur J Immunogenet, 2002) 010203040506070

8090

100

%

*0101 *0102 *0103 *0104

HLA DMA

TémoinsPR

p corr: 0,004

EBV et PR

RANA (EBNA-1, séquences Gly-Ala) EBV et transformation cell B: PR +++ Présence EBV et synoviale PR:

- hybridation in situ (ARN)- immunohistochimie- PCR (ADN)- cell T CD8+ synoviale et réactivité protéines

synoviale PR: lymphome (LNH), EBV

Liaison moléculaire EBV-PR Gp110 EBV: proteines

gB herpes viridae Cycle réplicatif,

expression RE, surf cell. B infectées

Réactivité croisée gp110 et HLA DRB1*0401

Roudier, PNAS, 1989

Réponse cellulaire gp110 et polymorphisme HLA-DR Influence génétique sur

réponse immune spécifique gp110

50 sujets sains, génotypage HLA DRB1*, épitope partagé ou non, homozygote, hétérozygote

Dilution limite Réponse opposée DR7 /

DRB1*0404

Réponse cellulaire gp110 et activité, sévérité PR

25 PR Réponse gp110 EBV

PR < Témoins Relation réponse

gp110 / VS, CRP PR avec atteinte extra-

articulaire réponse gp 110 basse

Ann Rheum Dis, 2000

Réponse cellulaire gp110 liquide synovial 9 PR / 10 rhumatismes

inflam. autres Réponse gp110 liquide

synovial Niveau réponse PR >

Témoins PR: Réponse liquide > sang

circulant

→ Ac anti gp 110 PR vs autres Rhum Inflam, relation activité/ sévérité maladie

Fréquence des précurseurs T spécifiques de la glycoprotéine gp110 du virus d'Epstein-Barr et de

l'extrait protéique total d'E.Coli dans le liquide articulairedes PR et Témoins

gp110 EBV E.ColiFré

qu

en

ce

de

s p

réc

urs

eu

rs T

(x 1

0-6; m

oye

nn

e ±

SD

)

0

1

2

3

4

5

6PRTémoins

p = 0,02 NS

Fréquence des précurseurs T spécifiques de la glycoprotéine gp110 du virus d'Epstein-Barr dans

le liquide articulaire et le sang circulant des PR

0 1 2 3Fré

qu

en

ce

de

s p

réc

urs

eu

rs T

(x 1

0-6; m

oye

nn

e ±

SD

)0

1

2

3

4

Liquide articulaire Sang circulant

NS

Réponse anti-TNF

Polymorphisme promoteur TNF308A/G

Association génotype 308 G/G et bonne réponse TNF

Autres pathologies: SpA ?

Mugnier, Arthritis Rheum, 2003

Spondylarthropathies

HLA Classe I soluble- SpA

HLA Classe I soluble: protéolyse, épissage alternatif

Rôle immuno-modulateur: greffe, VIH, HCV, SEP

HLA-Is ↑ PR, LED Résultats SpA: ↓ HLA-Is

Figure 1:Serum soluble HLA class I antigens in

Spondylarthropathies and Healthy Controls

SpA HC SpA B27 + HC B27 + SpA B27- HC B27 -sH

LA

-I (

mea

n ±

SD

) ( g

/ml)

0

1

2

sHLA-I

Voies de co-stimulation lymphocytaire et SpA CTLA4s SpA vs T Immunophénotypage CTLA4,CD25, CD45RO (FoxP3)

Lymphocyte TCellule présentatrice

d’antigènes

CD28 B7-1 (CD80)B7-2 (CD86)CTLA4

CD40 ligand

CD40

ICOSICOS ligand

PD-1 PDL 1-2

+

-

Visits in months

V1 V2 V3 V4 V5 V6 V end

mea

n ±

SE

M

35

40

45

50

55

60

BASDAI BASDAI over time

*

* V1 vs V4: p < 0.05

N = 25 N = 24 N = 20 N = 18 N = 17

Variation cytokines inflammatoires et Bisphosphonates

Pamidronate et SpA Autres bisphosphonates

et SpA: zolendronate, ibandronate

IL-1, IL-6, TNF,IFN,

IL-10, IL-4, IL-5, VEGF

Figure 2:Marquage intracellulaire des lymphocytes

T CD3+, T CD4+ et T CD8+ des Patients et Témoins

PR SA Gonarthrose Témoins

Val

eur

abso

lue

/ mm

3

0

100

200

300

400

500

600

700

TNF TCD3+ TNF TCD4+ TNF TCD8+

Toutes comparaisons NS

Figure 3:Taux circulants de TNF,

des récepteurs RI et RII au TNFdes Patients et Témoins

PR SA Gonarthrose Témoins

pg

/ml

0

5

10

15

20

25

30

35

40

TNFTNF-RI F R

p< 0,005

Taux circulants et réserve intracellulaire en TNF des cellules T et NK dans la PR, la SA, la gonarthrose.

Autres projets

Angiogénèse et SpA: ↑ VEGF SpA vs T (Clin Exp Immunol, 2003)

Tolérance orale extraits bactériens E.Coli (hsp 60) induction population cellulaire T reg (IL-10 )

Inflammation et os Rhum Inflam: marqueurs remodelage osseux (Rheumatology, 1998, 1999, 2001, 2005), leptine et adipocytokines, OPG / RANK ligand.

Système nerveux végétatif et inflammation: PR (J Rheumatol, 1993), SA (Ann Rheum Dis, 1999)

Collaborations

INSERM U645 UPRES EA2284, IFR 133, Besançon

INSERM EMI 9940, Marseille

Explorations Fonctionnelles Rénales et Métaboliques, Besançon