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Infection à cytomégalovirus en transplantation
DES Moissac, 3 Avril 2009
Les différentes facettes de l’infection à CMV
1. Virologie2. Clinique3. Immunologie 4. Traitement
Famille des Herpès Virus
HHV1 = Virus Herpes simplex type 1 (HSV-1)HHV2 = Virus Herpes simplex type 2 (HSV-2)HHV3 = Virus de la Varicelle et du Zona (VZV)HHV4 = Virus d’Epstein-Barr (EBV)HHV5 = Cytomegalovirus (CMV)HHV6HHV7HHV8 = sarcome de Kaposi
Structure du CMV humain
Nucléocapside ADN bicaténaire linéaire
Tégument (pp65)
Enveloppe (gB, gH)
Herpesvirus
Glycoprotéines membranaires
Cycle réplicatif du CMV humain
D’après V. Prod’homme
IE1, IE2
ADN polymérase, pp52, pp65
protéines structurales (gB, gH)
Les différentes facettes de l’infection à CMV
1. Virologie2. Clinique3. Immunologie4. Traitement
Epidémiologie dans la population générale
• Un seul hôte à vie : l’homme– Populations rurales : 50 %– Populations urbaines : 90 %
• Sources de contamination– salive, urine, sécrétions vaginales,– sperme, lait maternel, larmes, selles, sang
• Modes de transmission– Naturelle
• Transplacentaire• Périnatale• Sexuelle
– Iatrogène• Transfusion• Transplantation
Glossaire du CMV• Infection à CMV asymptomatique
– Présence du CMV (virémie, antigénémie, ADNémie)• Maladie à CMV
– Syndrome CMV :• Fièvre et• leucopénie et/ou thrombopénie et/ou lymphocytose atypique et/ou élévation des
transaminases– CMV invasif :
• Dysfonction d’organe et• Localisation viscérale
• Récidive de l’infection– 2 PCR consécutives positives survenant après une 1° infection traitée et
guérie,• Infection tardive à CMV
– 2 PCR consécutives positives survenant après au moins 3 mois de greffe (dépend notamment de la durée du tt préventif)
• Résistance– Suspicion clinique: absence de diminution de la virémie sous tt curatif à dose
correcte– Confirmation génétique (UL97, UL54)
Paya et al, AJT 2004
Chez le transplanté, le risque dépend du statut donneur/receveur
• D+R- : primoinfection • Risque d’infection : # 100%• Risque de maladie : 85 % (sans traitement)
• D-R+ : réactivation• Risque d’infection : 60-100 %• Risque de maladie : 20 %
• D+R+ : surinfection• Risque d’infection : 60-100 %• Risque de maladie : 20-40 %
…de l’organe transplanté
Organe transplanté Risque de maladie (sans traitement)
Rein, cœur, foie 8-35 %Pancréas, rein-pancréas
50 %
Poumon, cœur-poumon
70-80 %
Effets directs de l’infection à CMV
POUMON INTESTIN
RETINE GREFFON
Le CMV exerce surtout son rôle pathogène par ses effets indirects
CMV latent Infection active
Inflammation? I/R?
Effets directs•Fièvre•Hépatite•Pneumopathie•Colite•Rétine…
Effets indirects
Lésions du greffon
Rejet aigu
Rejet chronique
Surimmunosuppression
Infections opportunistesCancers?d’après V. Emery
Transplantation 2007, 84, 6S
CMV et coronaropathie d’allogreffe
• Etudes initiales:– Le CMV est associé à un taux plus élevé de rejet
aigu, de décès1 et de coronaropathie2,– Un traitement préventif (GCV) réduit l’incidence
de la coronaropathie d’allogreffe (post-hoc analyse)3
• Une stratégie préemptive est associée à une réduction de la coronaropathie d’allogreffe4
1Grattan et al, Jama 1989; 261: 3561-35662Loebe et al, J Heart Lung Transplant 1990; 9:707-7113Valantine et al, Circulation 1999; 100; 61-664Potena et al, Transplantation 2006; 82:398-405
Association entre CMV et coronaropathie d’allogreffe
Grattan MT et al. JAMA 1989;261:3561-3566.
Patients sans coronaropathie(%)
temps après greffe (années)5
60Absence de CMV, n = 210
CMV, n = 91
p ≤ 0.05
100
90
80
70
0 1 2 3 4
Séropositivité pour le CMV et risque de coronaropathie
• Evaluation à 1 an de 103 greffés cardiaques consécutifs par coronarographie et écho endocoronaire
• CMV IgG/IgM est un facteur de risque indépendant de la progression de la coronaropathie (P = 0.038)
• Une PCR CMV positive augmente le risque d’une coronaropathie accélérée (P = 0.017)
Adapté de Fateh-Moghadam S et al. Transplantation 2003; 76:1470-1476.
CMV + CMV - p Lésions calcifiées 64,70% 27,50% 0,002Epaisseur max de la plaque 1.36mm 1.05mm 0,02
En greffe rénale : Impact de l’infection à CMV sur le rejet aigu
• Objectif : lien entre CMV, infection et/ou maladie, et rejet aigu• Patients: n=477, consécutifs de 1994 à 1997
– Analyse prospective du CMV au cours des 3 premiers mois– En l’absence de traitement préventif– Incidence de l’infection 64 %– Incidence de la maladie : 24 %– Incidence du RA : 61 % (mais seulement 63 % prouvés
histologiquement)– Dans 90 % des cas, l’infection à CMV précède le RA
• Une infection à CMV est un facteur de risque indépendant de survenue de RA– CMV infection (odds ratio = 1.6; p=0.02)– CMV maladie (odds ratio = 2.5; p=0.01)
Sagedal S et al. Am J Transplant 2002; 2: 850-856.
Apport des biopsies de dépistageImpact du CMV sur les lésions vasculaires
• Objectif :examiner l’impact du CMV sur des biopsies systématiques à M6
• Patients : n=52– 41 avec infection CMV– 11 sans infection CMV (=contrôles)
• Résultats– Chez 18/41 patients (44 %), le CMV a été détecté sur la
biopsie (immuno-histologie et/ou HIS)– Augmentation significative de l’épaisseur de la paroi
vasculaire dans le sous-groupe de patients avec présence de CMV sur la biopsie et ayant fait un épisode de rejet aigu (p<0.05),
Helanterä et al, Transplantation 2003; 11:1858-1864
Impact du CMV sur les lésions vasculaires apport des biopsies de dépistage
• A gauche : Expression du CMV sur les biopsies de dépistage• A droite : Augmentation de l’épaisseur de la paroi des vaisseaux
Helanterä et al, Transplantation 2003; 11:1858-1864
pp65 ADN CMV
artériole
tube
CMV- CMV+RA+
Impact du CMV sur la survie du greffon(données non censurées par le décès du patient)
INFECTION MALADIEN=471
Sagedal et al, Kidney Int 2004; 66: 329–337
Association entre DCG et CMV
• Etude rétrospective : 245 transplantés à Bordeaux entre 1998 et 2002
• Critère de jugement– Dysfonction chronique du greffon = pente négative de DFG– Pente = DFG 5 ans – DFG 1 an / 5
• L’analyse multivariée isole 2 variables indépendantes qui sont associés à une DCG:– Infection à CMV : OR=2, p=0.04– Age du donneur > 45 ans : OR=1.9, p=0.03
• Variables sans effet sur le DCG– Rejet aigu– Retard de reprise de fonction– Compatibilité HLA
Rigothier et al (cohorte bordelaise)
Les différentes facettes de l’infection à CMV
1. Virologie2. Clinique3. Immunologie4. Traitement
La réponse immune contre le CMV
• Réponse adaptative– Lymphocytes T CD4+– Lymphocytes T CD8+
• Lymphocytes T
• Réponse innée– Cellules NK– Cellules dendritiques– Polymorphismes
MHC II MHC I
NK
T
killing
killing
Organes lymphoïdes
Site infecté
Organisation de la réponse immunitaire anti-virale
Cinétique simplifiée du déroulement des réponses immunes anti-virales
Illustration de l’influence majeure et permanente du CMV sur la réponse T chez l’individu normal
• Synthèse de 13,687 peptides chevauchants couvrant l’ensemble des 213 ORF du CMV
• Sélection de 43 individus normaux, de 19-55 ans, sur la base de la plus large diversité ethnique et HLA– 33 CMV séropositifs– 10 CMV séronégatifs
• Séparation des PBMC et culture en présence des différents peptides du CMV (232 pools)
• Mise en évidence des cellules T (CD4 ou CD8) spécifiques du CMV co-exprimant IFN et CD69 (CFC)
Sylwester et al, J. Exp. Med., 2005; 5: 673-685
Sylwester et al, J. Exp. Med , 2005; 5: 673-685
Illustration de l’influence majeure et permanente du CMV sur la réponse T chez l’individu normal
144 ORF peuvent générer une réponse des lymphocytes T
Sylwester et al, J. Exp. Med , 2005; 5: 673-685
Illustration de l’influence majeure et permanente du CMV sur la réponse T chez l’individu normal
CD4 : développement de la réponse CD4 et lien avec la production d’anticorps
• Les CD4 apparaissent précocement après l’infection ≈ 7 j,• Le pool CD4 périphérique ne s’amplifie pas (contrairement au pool CD8) et se
relocalise probablement au niveau des organes lymphoïdes,• L’apparition des CD4 est retardée chez les patients symptomatiques (Gamadia et al,
Blood 2003; 7:2686-2692)
Rentenaar et al, J. Clin. Invest., 2000; 105: 541-548
CD4 : profil fonctionnel des lymphocytes CD4 spécifiques du CMV
• Au cours de l’infection à CMV, certains lymphocytes CD4 acquièrent un phénotype cytotoxique et sont capables de dégranuler en présence d’un peptide spécifique,
• Ces CD4 ont un phénotype de cellules mémoire effectrices totalement différenciées: CD45RO+CD27-CD57+
Casazza et al, J. Exp. Med., 2006; 13: 2865-2877
CD8 : une fréquence élevée de CD8 spécifiques de IE-1 protègerait contre une maladie à CMV
• 23 TxC et 4 TXP : 19 développent une infection à CMV et 8 restent sans infection
• Pourquoi IE-1? première protéine à être exprimée lors d’une réactivation: blocage précoce du cycle de réplication?
Bunde et al, JEM, 2005; 7: 1031-1036
Conclusion sur la réponse T CD4 et CD8
• Prépondérante chez l’individu sain, probablement affectée par le traitement immunosuppresseur
• Cellules de phénotype proche, terminalement différenciées,
• Cinétique différente selon CD4 et CD8
• Fonction cytotoxique au premier plan
MHC II MHC I
NK
T
killing
killing
Organes lymphoïdes
Site infecté
Organisation de la réponse immunitaire anti-virale: cellules NK
Caractéristiques des cellules NK
• Larges lymphocytes granuleux,• Constituent jusqu’à 10 à 15 % des cellules
mononucléées et de la rate,• Les cellules NK sont des cellules cytotoxiques,• Elles peuvent produire des cytokines très
précocement au cours des réponses immunitaires à des agents infectieux,
• Les fonctions des cellules NK sont contrôlées par un équilibre entre des récepteurs activateurs, des récepteurs inhibiteurs et des cytokines innées.
Principes de base de l’activation des cellules NK
Infection viraleTumeurs
Tiré de Kumar et al, Nat Rev Immunol, 2005
Echappement aux cellules NK
NKG2D +MIC
Cellule NK
Fibroblaste
UL16-UL142 X X
CD94NKG2A
HLA-E
UL40
-
cytotoxicitéX
UL83NKp30 +XDNAM-1 +CD155
UL141 X X
Limitation de l’inhibition
d’expression du CMH de classe I grâce à la production d’IFN
(d’après Hengel et al,Trends Microbiol., 1998)
X
Réponse du système immunitaire au phénomène d’échappement
MHC II MHC I
NK
T
killing
killing
Organes lymphoïdes
Site infecté
Organisation de la réponse immunitaire anti-virale : Lymphocytes T
A mi-chemin entre immunité innée et adaptative
TCR
CMH
peptide CMHpeptide
TCR
Reconnaissance dépendante du CMH
V
CTCR
ligands polymorphes
TCR
Reconnaissance directe
V
C
Déchanet et al, J. Clin. Invest, 1999 ; 103: 1437-49
Implication de la population V2neg dans la réponse contre le CMV en transplantation
IN VITRO, V2 negative T cell clones
Production of IFN / TNF when cultured with CMV-infected cells
Halary F, J Exp Med, 2005, 201:1567-1578
Killing of CMV-infected cells (perforin / granzyme) Inhibition of CMV multiplication in vitro(through IFN production)
Lafarge X, J Infect Dis, 2001, 184:533-541
Early expenders (<45 d) n=32Late expenders (>45 d) n=32
0
4
8
12
16
20
Wee
k of
infe
ctio
n p<0.0001
0
5
10
15
20
0
5
10
15
20
121110987654321
CMV + Patients(n=22)
Infectiononset
T
cell
(% a
mon
g T
cells
)
CMV - Patients (n=43)
Months post -transplantation
Les différentes facettes de l’infection à CMV
1. Virologie2. Clinique3. Immunologie4. Traitement
Principaux anti-viraux disponibles
• Ganciclovir (Cymévan®)– Analogue de la Guanosine– inhibe la synthèse de l’ADN viral par compétition avec la
G-tri-P pour l’accès à l’ADN polymérase
• Foscarnet (Foscavir®)– Analogue du pyrophosphate – Inhibition non compétitive de l ’ADN polymérase
• Cidofovir (Vistide®)– Analogue phosphorylé de la cytidine– Inhibition non compétitive de l’ADN polymérase
Principaux anti-viraux utilisés dans le traitement de la maladie à CMV
Molécule Posologie Effets secondaires
Sites de résistance
Commentaires
Ganciclovir 5 mg/kg/12 h pdt 2-4 sem(selon fonction rénale)
Toxicité médullaire Mutations UL97, UL54
Forme IV : tt curatif de référenceForme orale : VGCV
Foscavir 60 mg/kg/8 h pdt 2-4 sem(selon fonction rénale)
Désordres électrolytiques, toxicité rénale, hématologique, neurologique
Mutations UL54 En cas de résistance au ganciclovir
Cidofovir 5 mg/kg/semaine Toxicité rénale, ophtalmologique, hématologique
Mutations UL 54 Utilisation limitée par la néphrotoxicitéEfficace contre le BK virus
D’après Paya et Razonable, Transplant Infections, 2nd Ed 2003
Faut-il prévenir l’infection à CMV?
• Méta-analyse d’essais publiés entre 1988 et 2004,
• 1120 articles → 19 retenus → 1981 pts• Divers organes : foie, rein, cœur.• Comparant :
– un traitement préventif (acyclovir, ganciclovir, valaciclovir) à aucun traitement ou un placebo,
– différents anti-viraux entre eux• Variabilité dans le diagnostic de l’infection :
culture, élévation du taux d’Ac, antigénémie, PCR
Hodson et al, Lancet 2005; 365:2105-2115
Effets du traitement préventif sur la morbi-mortalité de l’infection à CMV
• Réduction du risque infectieux :– 60 % de la maladie à CMV,– 70 % les autres infections herpétiques,– 35 % les infections bactériennes– 70 % infections à protozoaires
• Réduction de 40 % du risque de mortalité, toutes causes confondues, essentiellement par la baisse de la mortalité liée à la maladie à CMV,
• Quel que soit l’organe greffé,• Quelle que soit la configuration CMV du donneur et
du receveur (D-R- exclus)• Absence d’effet sur le rejet aigu
Hodson et al, Lancet 2005; 365:2105-2115
Stratégie préventive ou préemptive?
Bénéfices/Risques d’une stratégie préemptive vs une stratégie préventive
Stratégie préemptive– ↓ les pts exposés à un TT
antiviral– ↓ coût lié aux anti-viraux – ↓ durée du TT– ↓ toxicité liée au TT– ↓ le risque de résistance– Possibilité de ↓ maladie
tardive– Nécessite un test prédictif – Nécessite une surveillance
rigoureuse– ↑ coût lié au diagnostic– Risque de voir ↑ les maladies
(surtout précoces)– Ne prévient pas les autres
infections à HHV
Stratégie préventive– Peut prévenir les autres
infections à HHV– Ne nécessite pas de test
prédictif– Ne nécessite pas de
monitoring rigoureux– ↑ risque de résistance– ↑ toxicité liée au TT– ↑ risque de maladie tardive
Kalil et al, Ann Int Med 2005; 143:870-880
• Méta-analyse d’essais publiés entre 1966 et 2005,
• 1130 articles → 17 retenus → 1980 pts,• Différents organes: foie, rein, cœur• Comparant:
– Un tt préventif vs pas de tt ou placebo : n=11 essais
– Un tt préemptif vs pas de tt ou placebo: n=6 essais
Effets du tt préventif et du tt préemptif
Kalil et al, Ann Int Med 2005; 143:870-880
Risques Préventif PréemptifMaladie à CMV ↓ 80 % (95 % CI : 69-87) ↓ 72 % (95 % CI: 39-89)
Rejet aigu ↓ 26 % (95% CI: 6-41) ↓ 53 % (95% CI: 9-76)
Perte de greffons NS NS
Infections non virales
↓ 51 % (95 % CI: 33-64) NS
Infections virales non CMV
↓ 84 % (95 % CI: 77-88) Non évaluable
Décès ↓ 38 % (95 % CI: 4-60) NS
Limites de cette méta-analyse• Taille des effectifs des essais• Réalisées en ouvert• Données insuffisantes pour évaluer des
événements importants comme:– Récidives de maladie à CMV– Résistances au tt– Infections tardives
• Conclusions des auteurs– Le tt préventif présenterait des avantages
supérieurs,– Mais un essai prospectif randomisé comparant les
2 attitudes serait nécessaire
• Méta-analyse d’essais publiés entre 1966 et 2005,
• 670 articles → 26 retenus:– 19 essais préventifs, n=1560 pts– 9 essais préemptifs, n=457 pts
• Différents organes : foie, rein, cœur,• Diagnostic: pp65 ou PCR• Tous les essais utilisaient du ganciclovir ou du
valganciclovir
Lorne et al, CID 2006; 43:869-880
Comparaison entre tt préventif et tt préemptif
Kalil et al, Ann Int Med 2005; 143:870-880
RR vs Contrôles Préventif PréemptifMaladie à CMV 0,34 (95 % CI : 0,24-0,48) 0,30 (95 % CI : 0,15-0,60)
p=NS
D+R- exclus 0,41 (95 % CI : 0,31-0,54) 0,30 (95 % CI : 0,15-0,60)
P=NS
CMV tardif 1,02 (95 % CI : 0,43-2,44 0,69 (95 % CI : 0,15-3,11)
P=NS
Mortalité 0,99 (95 % CI : 0,68-1,43) 0,94 (95 % CI : 0,43-2,07)
P=NS
Khoury et al, Am J Transplant 2006, 6:2134-2143
• Tous patients sauf D-R-,• Randomisés 1/1 pour recevoir:
– Tt préventif, n=49• par VGCV oral 900mg/j/100J
– Tt préemptif, n=49• Quand charge virale ≥ 2000 copies/ml sur sang total, dans ≥1
échantillon,• Par VGCV oral 900 mg/12h/21 j (double dose)
• Prélèvements :– 1 fois/semaine/16 semaines– M5, M6, M9, M12
• Traitement comparable dans les 2 groupes avec induction par GAL
• Analyse pharmaco-économique avec pour hypothèse que le tt préventif est moins cher que le tt préemptif
Survenue de l’infection(PCR +)
TT préventif TT préemptif
p
Tous patients
< 100 j> 100 j
3/49 (6%)11/49 (22%)
29/49 (59%)0
<0,001<0,001
Total 14/49 (29 %) 29/49 (59 %) 0,004
Incidence de l’infection dans les deux groupes
Caractéristiques de l’infection dans les deux groupes
PréventifN=49
PréemptifN=49
Maladie à CMV 4 pts 1 pt
Survenue 160 j 39 j
CMV tardif 11 pts 0 pt
CMV récurrent 0 pt 5 pts
Charge virale< 100 j> 100 j
5801 copies/ml151 734 copies/ml
23 037 copies/ml6351 copies/ml
NS
Neutropénie 2 pts 1 pt
Coût par patient 7678 $(6 tests/pt)
7130 $(20 tests/pt)
NS
Khoury et al, Am J Transplant 2006, 6:2134-2143
• Prospectif, ouvert, monocentrique, tous patients sauf D-R-
• Randomisés pour recevoir :– Tt préventif par VCV oral : 2 g/j pdt 90 jours, N=34– Tt préemptif par VGCV oral: 900 mg/j pdt au moins 14 j,
N=36• Dès que la PCR > 2000 copies/ml (kit RealArt®)• Monitoring hebdomadaire pdt 16 semaines puis à M5, M6, M9,
M12– Objectif principal composite : incidence de la maladie à CMV
+ rejet aigu prouvé par biopsie à 1 an,– Analyse pharmaco-économique
Reischig et al, Am J Transplant 2007, 7: 1-9
Reischig et al, Am J Transplant 2007, 7: 1-9
CMV MALADIE REJET AIGU
CMV INFECTION Comparaison entre préventif vs préemptif :
•Un taux identique de maladie (9% vs 6 %)•Un taux global plus élevé d’infections dans legroupe préemptif (92 % vs 59 %)•Un taux d’infection plus élevé après 3 mois dansle groupe préventif (47 % vs 3 %)•Un taux de rejet aigu plus élevé dans le groupepréemptif (36 % vs 15 %)•Un coût global identique
• Essai randomisé comparant efficacité et tolérance à court et long terme chez 148 TX rénaux,
• Tt préventif par GCV oral, N=74– 3 g/j pendant 90jours– Quel que soit le statut sérologique du receveur
• Tt préemptif, par GCV IV, N=74– Dès atteint le seuil de positivité en PCR (> 400 copies/ml,
Cobas Amplicor®), quel que soit le moment de la greffe– 5 mg/kg/j pdt au moins 10 j (PCR < 100 copies/ml, à 2
reprises)– Suivi d’une prévention secondaire par GCV oral pdt 14 jours
• Objectifs:– Principal : échantillon calculé pour avoir une différence de
25 % de la clairance de la créatinine calculée à 1 an– Secondaires : incidence de l’infection à CMV à 1 an, décès,
perte de greffons à 4 ans
Kliem et al, Am J Transplant 2008, 8: 1-9
Kliem et al, Am J Transplant 2008, 8: 1-9
POPULATION TOTALE D+R-
A 1 an :• L’objectif principal est non atteint: différence de clairance de créatinine• Le tt préventif réduit l’incidence de l’infection et allonge sa durée de survenue post-greffe,• ne modifie pas l’incidence de rejet aigu, la perte de greffon, •Pas de suspicion d’infection résistante au GCV dans cette étude
Kliem et al, Am J Transplant 2008, 8: 1-9
Pertes de greffon selon infection
A 4 ans :• La survie du greffon est significativement améliorée par (i) l’absence d’infection à CMV et (ii) le tt préventif (92 % vs 78 %, p=0.04), données non censurées avec les décès•Les mêmes résultats ne sont pas significatifs (tendance) si les données sont censurées avec le décès du patient (plus de décès avec greffon fonctionnel dans le groupe CMV)•Pas de données sur le niveau de fonction rénale à 4 ans
Pertes de greffon selon traitement
Le débat reste ouvert sur :– L’absence d’effet sur la survie du greffon
censurée par les décès– L’utilisation de ces données pour les autres
organes (foie)– La durée et le type de tt préventif à
utiliser– La durée et la fréquence du monitoring
Miller et Kaplan
“…given these results it is clear that CMV infection remains a serious issue in kidney transplantation. The data clearly leads us to the next phase of the debate on CMV management—not whether to prevent CMV disease and infection, but how.”
• Ouvert, multicentrique, multi-organes (rein : 80 %), en non infériorité
• Basé sur les données pharmacocinétiques que 900 mg/j de VGCV oral permet une exposition comparable à du GCV IV à 5 mg/kg/j,
• Patients présentant une maladie à CMV• Randomisé en 2 groupes:
– VGCV oral, 900 mg/12 h, N=164– GCV IV, 5 mg/kg/12 h, N=157
• Durée :– Induction de 21 jours– Associé dans les 2 groupes à 28 jours supplémentaires avec
VGCV per os: 900 mg/j• Objectif principal: virémie non détectable à J21
Åsberg et al, Am J Transplant 2007, 7: 1-9
• A J21, l’éradication de la virémie est obtenue chez 45 % des pts VGCV et 48 % des pts GCV
• Le taux d’ES est comparable (12 % de leucopénie)
Åsberg et al, Am J Transplant 2007, 7: 1-9
Etude VICTOR
Pang et al, Am J Transplant 2009, 9: 258-268
33 labos aux USA : de la nécessité d’un test international de référence…
• Maribavir est un inhibiteur de UL97 et inhibe l’encapsidation et la libération des particules virales des cellules infectées
• Effet antiviral in vitro plus puissant que le GCV y compris sur des souches résistantes au GCV
• Etude de phase II, en double aveugle, contre placebo, avec des doses variables
• 81 pts traités par maribavir et 27 traités par placebo• Tt préventif de 12 semaines
Winston et al, Blood 2008: 2008, 111: 5403-5410
Effets secondaires– 54 % des pts avec
400 mg/12h– 35 % d’arrêt du tt en
raison des ES– Modifications du
goût, nausées, vomissements.
Winston et al, Blood 2008: 2008, 111: 5403-5410
CONCLUSIONS
• Une prévention du CMV est nécessaire, notamment chez les sujets à risque D+R-
• Le tt préventif est plus simple (réduction du monitoring), avec un risque d’infections tardives. Sa durée reste à définir.
• Le tt préemptif nécessite une surveillance précise et « réactive », il peut favoriser des récidives, mais pourrait permettre le développement d’une réponse immune.
• Le traitement préventif pourrait avoir un impact plus important sur les effets indirects: rejet aigu, survie du greffon, dysfonction chronique.
• L’incidence des résistances au GCV semble en augmentation avec la large utilisation du tt préventif
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