Interactions Genes-Environnement 1. Plan du cours Interaction / confusion Interactions génétique...

Interactions Genes-Environnement

1

Plan du cours

• Interaction / confusion

• Interactions génétique – Environnement– Notions générales– Etudes cas seuls

2

Etude de la relation Asthme - Exposition à E

Total

E+ E-

Asthme 1000 800

Non malade

2000 2200

Total 3000 3000

Prevalence(%)

33,3 26,7

Prev.ratio

1,25

3

Fumeurs Total

E+ E- E+ E-

Asthme 800 400 1000 800

Non malade

1200 600 2000 2200

Total 2000 1000 3000 3000

Prevalence(%)

40 40 33,3 26,7

Prev.ratio

1,0 1,25

Etude de la relation Asthme - Exposition à E

4

Fumeurs Non fumeurs Total

E+ E- E+ E- E+ E-

Asthme 800 400 200 400 1000 800

Non malade

1200 600 800 1600 2000 2200

Total 2000 1000 1000 2000 3000 3000

Prevalence(%)

40 40 20 20 33,3 26,7

Prev.ratio

1,0 1,0 1,25

Etude de la relation Asthme - Exposition à E

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Confusion

La moitié de cette population est fumeur, mais répartie inégalement en fonction de l’exposition.

• Exposés : 2/3 sont fumeurs• Non exposés : 1/3 fumeurs• La prévalence de l’asthme est deux fois plus grande chez les

fumeurs que chez les non fumeurs.

• La prévalence de l’asthme n’est pas associé à l’exposition E, ni chez les fumeurs ni chez les non fumeurs.

• Lorsque les fumeurs et les non fumeurs sont considérés ensemble, la prévalence de l’asthme est 1,25 plus importante chez les exposés que chez les non exposés.

• Le tabac est facteur de confusion de la relation entre l’exposition au facteur E et l’asthme.

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Confusion par le tabac

AsthmeExposition E

Tabac

RR=2

RRB =1,25

FumeursRR=1

Non fumeursRR=1

RRMH=1

E+: 2/3 F+E-: 1/3 F+p<0,05

7

Total

E+ E-

Asthme 1000 800

Non malade

2000 2200

Total 3000 3000

Prevalence(%)

33,3 26,7

Prev.ratio

1,25

Etude de la relation Asthme - Exposition à E

8

Fumeurs Total

E+ E- E+ E-

Asthme 600 400 1000 800

Non malade

900 1100 2000 2200

Total 1500 1500 3000 3000

Prevalence(%)

40 26,7 33,3 26,7

Prev.ratio

1,5 1,25

Etude de la relation Asthme - Exposition à E

9

Fumeurs Non fumeurs Total

E+ E- E+ E- E+ E-

Asthme 600 400 400 400 1000 800

Non malade

900 1100 1100 1100 2000 2200

Total 1500 1500 1500 1500 3000 3000

Prevalence(%)

40 26,7 26,7 26,7 33,3 26,7

Prev.ratio

1,5 1,0 1,25

Etude de la relation Asthme - Exposition à E

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Modification d’effet par le tabac

AsthmeExposition E

Tabac

RR=1

RRB =1,25

FumeursRR=1,5

Non fumeursRR=1

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Confusion

Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur

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Confusion

Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur

Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre les strates du tiers facteur.

Interaction / Modificateur d’effet

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Différence des risques :

Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000

Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000

10 x : Tabac modifie l’effet del’AMIANTE

14

Différence des risques :

Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000

Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000

Rapport des risques :

Non fumeurs : 5/1 = 5

Fumeurs : 50/10 = 5

10 x : Tabac modifie l’effet del’AMIANTE

Tabac NE modifie PAS l’effet de l’AMIANTE

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Différence des risques :

Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000

Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000

Rapport des risques :

Non fumeurs : 5/1 = 5

Fumeurs : 50/10 = 5

10 x : Tabac modifie l’effet del’AMIANTE

Tabac NE modifie PAS l’effet de l’AMIANTE

TABAC = modificateur d’effet ????

Dépend de la mesure utilisée

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Effet Modificateur ?

• Trop imprécis si on ne précise pas la mesure utilisée (différence de risque ou risque relatif)

• Recommandations: Rothman 2002– No risk-ratio heterogeneity was detected– No risk -difference heterogeneity was detected– No departure from risk ratio multiplicativity was detected– No departure from risk additivity was detected

– Risk difference modification– Risk ratio modification

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Modification d’effet - Interaction

- +

- 3.0 9.0

+ 15.0

Facteur A

Fac

teu

r B

- +

- 3.0 9.0

+ 15.0

Facteur A

Fac

teu

r B

- +

- 0 +6

+ +12 +18

Facteur AF

acte

ur

B

Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque

Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF

Taux d’incidence Cas attribuables

21

18

Modification d’effet - Interaction

Facteur A

Fac

teu

r B

- +

- 3.0 9.0

+ 15.0 45.0

Facteur A

Fac

teu

r B

- +

- 1 3

+ 5

Facteur A

Fac

teu

r B

Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque

15

Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF

Taux d’incidence Risques Relatifs

- +

- 3.0 9.0

+ 15.0

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Modification d’effet - Interaction

• Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon)

Mais qu’attend-on comme résultat ???

Modèle additif ?? Modèle multiplicatif ??

Incidence = 21

Incidence = 45

Incidence = 60

Compatible avec modèle additif

Compatible avec modèle multiplicatif

Ecart à la multplicativité

Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif ?

En épidémiologie, on teste le plus souvent la mutiplicativitéd’un modèle (ou son écart) (pour des raisons empiriques)20

Cohort study, 17800 travailleurs exposés à l’amiante, 73800 non exposés

Si on s’intéresse au rapport de risque

Proche d’un modèle multiplicatif :

5,6 x 122,6 = 633,6

x 5,6

Le tabac ne modifie pas le risque de décès par cancer du poumon associé à l’exposition à l’amiante et mesuré par le rapport des risques

RRAB=RRA x RRB21

Cohort study, 17800 travailleurs exposés à l’amiante, 73800 non exposés

Si relation de type « additive » entre AMIANTE et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque :

58,4 + 122,6 – 11,3 = 169,7

Ecart à l’additivité

22

Si relation de type « multiplicative » entre ALCOOL et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque :

1.53 x 1.23 = 1.88

Ecart à la multiplicativité

23

15,5 > (2.43 x 2.33)

Effet modificateur:

24

4.46 > (1.60 x 1.43)

25

Interactions génétique-environnement

• Axe de recherches en plein développement• Début: 1980• Axe de recherches développé grâce à l’amélioration des

techniques de biologie moléculaire.

• Les interactions génétique-environnement sont-elles susceptibles d’expliquer la variabilité du risque en réponse à une même exposition ?

• Risque cumulé de cancer du poumon << 1• Fumeurs : 20%

– Génétique?– Age ?– Sexe ?– Autres facteurs de risque ?

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Interactions génétique environnementQuel apport?

• Mettre en évidence l’existence de sous groupes à haut risque de développer une pathologie en réponse à un même niveau d’exposition environnementale.– Cancer– Pathologies cardio vasculaires– Maladies neuro-dégénératives,

• Amélioration des connaissances– Mécanisme de carcinogénèse– Elucider les agents cancérogènes présents dans des mixtures

• Tabac et cancer de vessie : nitrosamines (NAT2)• Tabac et cancer du poumon: PAH (GSTs, CYP1A1)

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PoumonVessieLarynxPancréasRein

Susceptibilité génétique et connaissance

30

Susceptibilité génétique et connaissance

R-CH2-NH

Arylamine

R-CH2-NH2N-hydroxyarylamine

R-CH2-NHOH

CYP1A2 NAT1, NAT2

NAT1, NAT2

Adduits

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Facteurs de risque environnementaux et gènes potentiellement à l’origine d’un effet modificateur (écart

à la multiplicativité)

Exposition Cancer Gène

Aflatoxin Foie EPHX1

Alcool Œsophage, VADS, Foie

ADH3,,ALDH2,CYP2E1

Amines Aromatiques

Vessie NAT1, NAT2

Nitrosamines Estomac, nasopharynx

CYP2E1

Solvants chlorés Rein GSTT1

Benzène Leucémie CYP2E1,NQO1,MPO

Oestrogènes Sein, Endomètre CYP17,CYP19,CYP1B1,COMT1

Androgènes Prostate AR, SRD5A2

Radiations Ionisantes

Leucémie XPD,XPF

HPA CYP1A1,GSTs,EPHX133

Les gènes majeurs et les gènes de susceptibilité dans l’étiologie des cancers

34

35

Type d ’enquête

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Cas témoins• Sur représentation de minorités

possibles (jeunes, population étrangères…

• Environnement recueilli par questionnaire (multiplicité des expositions, détail..)

• Disponibilité échantillons biologiques

• Problèmes des biais de sélection (témoins) et des biais de classement)

Cohorte• Recueil échantillon biologique

avant la maladie• Moins de biais• 1 allèle pour plusieurs types de

tumeurs ou de pathologies• Cas témoins ds cohorte• Coûteuses

Interaction génétique environnement: Types d’études

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Mesures d'associations entre les polymorphismes génétiques et la pathologie

• Associations ente les polymorphismes génétiques et les risques de cancer : MODESTES

• Une fraction attribuable à ces facteurs de susceptibilité génétique parfois non négligeable

RR: [1-2]

OR

1,25 1,5 2,0 5,0 25

50% 11% 20% 33% 66% 92%

20% 5% 9% 17% 44% 83%

5% 1% 2% 5% 17% 54%

Prévalence

Brennan 200238

Interactions génétique-environnement:Analyse statistique

39

Interactions génétiques environnement:Analyse statistique

• Problème : Multiplicavité des tests– 1980 :,Quelques gènes candidats– 2007 : Approche génome entier (500 000 SNPs testés)

• Comparaison multiples– (Test Bonferroni)– Approches bayesiennes :FPDR false positive

discovery rate• Etudes de réplication• Meta analyses

40

Interaction génétique environnement: Nombre de sujets nécessaire

Rothman N et al,Bioch. Biophys. Acta 200141

Interactions génétique environnement et échantillonnage sur cas seuls

• Etude cas témoins– On mesure parfaitement l’exposition et le facteur génétique

Cas Témoins

E+ a b

E- c d

Génotype +

OR=

Cas Témoins

E+ e f

E- g h

Génotype -

OR=

Interaction :42

• Si on range les données de façon différente :

Gen + Gen-

E+ a e

E- c g

cas

Gen+ Gen-

E+ b f

E- d h

Témoins

OR=

Odds de l’exposition chez les casAssociation gène environnement chez les cas

OR=

Odds de l’exposition chez les témoinsAssociation gène environnement chez les témoins

Interaction : 43

• Si on suppose l’indépendance entre le génotype et l’exposition dans la population et la maladie rare (de telle façon que l’échantillon de témoins soit représentatif de la population :

– OR=

• Mesure de l’interaction:

L’interaction est alors la mesure du rapport de l’odds entre l’exposition et le facteur environnemental chez les cas.

Interaction : ORcas/ORtémoins= (ag/ec)/1

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Etude sur cas seuls

• Permettent d’étudier les interactions génétiques environnement à condition:– Que l’on s'intéresse à l’écart à la multiplicativité– Que la répartition entre le génotype et l’exposition soit bien

indépendante dans la population• OR entre le génotype et l’exposition chez les témoins est

non significativement différent de 1.

• Ne permettent d’étudier les effets propres de chaque facteur.

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