Jean-Pascal Machiels Service d’oncologie...

Jean-Pascal Machiels Service d’oncologie médicale

Toxicité commune des agents de chimiothérapie

CHIMIOTHERAPIE Synthèse des

Purines Nucléotides ADN ARN Protéines et des Pyrimidines

INHIBITION DE SYNTHÈSE DE L’ADN

INHIBITION DES MICROTUBULES

ANTIMETABOLITES

ANALOGUES des BASES

PURIQUES et PYRIMIDIQUES

5-Fluoro-uracile

Capécitabine

Methotretate Pemetrexed Gemcitabine

AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADN

Cyclophosphamide Adriamycine Ifosfamide Sels de Platine Bleomycine BCNU Etoposide

ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE

Vinblastine Vincristine

TAXANES

Taxol Taxotère

Cabazitaxel

N N

N N N

N

MODIFICATIONS DE L ’ADN

Dihydrofolatereductase

METHOTREXATE

FH2 FH4

dUMP + N5-10 methylene FH4

5-FLUOROURACIL

Purine Nucleotides dTMP

Thymidylate Synthetase

F dUMP

Anti-métabolites

CHIMIOTHERAPIE Synthèse des

Purines Nucléotides ADN ARN Protéines et des Pyrimidines

INHIBITION DE SYNTHÈSE DE L’ADN

INHIBITION DES MICROTUBULES

ANTIMETABOLITES

ANALOGUES des BASES

PURIQUES et PYRIMIDIQUES

5-Fluoro-uracile

Capécitabine

Methotretate Pemetrexed Gemcitabine

AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADN

Cyclophosphamide Adriamycine Ifosfamide Sels de Platine Bleomycine BCNU Etoposide

ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE

Vinblastine Vincristine

TAXANES

Taxol Taxotère

Cabazitaxel

N N

N N N

N

MODIFICATIONS DE L ’ADN

DNA strand

Replication impaired

Pt Pt

Alkylant

CHIMIOTHERAPIE Synthèse des

Purines Nucléotides ADN ARN Protéines et des Pyrimidines

INHIBITION DE SYNTHÈSE DE L’ADN

INHIBITION DES MICROTUBULES

ANTIMETABOLITES

ANALOGUES des BASES

PURIQUES et PYRIMIDIQUES

5-Fluoro-uracile

Capécitabine

Methotretate Pemetrexed Gemcitabine

AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADN

Cyclophosphamide Adriamycine Ifosfamide Sels de Platine Bleomycine BCNU Etoposide

ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE

Vinblastine Vincristine

TAXANES

Taxol Taxotère

Cabazitaxel

N N

N N N

N

MODIFICATIONS DE L ’ADN

SPINDLE POISONS / MECHANISM OF ACTION MICROTUBULE LEVEL

cellular level

SPINDLE POISONS / MECHANISM OF ACTION

COMMENT NE PAS TUER UN PATIENT EN PRESCRIVANT DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ?

COMMENT NE PAS TUER UN PATIENT EN PRESCRIVANT DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ?

n  NEUTROPHILES > 1500 /MM3

n PLAQUETTES > 100 000/MM3

n BILIRUBINE ET ENZYMES HEPATIQUES

n CREATININE ET FONCTION RENALE

PRATIQUEMENT

n  perte de cheveux: 2 à 3 semaines n  nausée, vomissements: 4 premiers jours n  mucite: 5-15 jours n  fatigue: au long court

n  fièvre: urgence 5-15 jours n  saignements: urgence 7-20 jours

TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0

GRADE DEGRE DE TOXICITE UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE

GRADE 0 Absence de toxicité Taux normal de neutrophiles

GRADE 1 Toxicité légère > 1500 neutrop /mm3

GRADE 2 Toxicité modérée Entre 1000 et 1500 neutro/mm3

GRADE 3 Toxicité sévère Entre 500 et 1000 neutro/mm3

GRADE 4 Toxicité mettant le patient en danger < 500 neutro/mm3

GRADE 5 Décès Décès

EFFETS TOXIQUES IMMEDIATS DE LA CHIMIOTHERAPIE

Délai d’apparition Effets commun à la plupart des produits

Quelques heures à - Nausées/ vomissements quelques jours - Nécrose tissulaire au point d ’injection - Phlébite - Hypersensibilité immédiate - Rash cutané

CV = Centre de Vomissement ZN = Zone gachette des microrécepteurs

Tronc Cérébral

Activation des Nerfs vague et splanchniques

Libération de sérotonine

par les cellules entérochromaffines

Chimio

SNC

N. Vague efférent: réflexe de vomissement

Tube Digestif

CV

ZG

ANTIEMETIQUES ��� ■  Mediateurs : récepteur à la neurokinine (Substance P)

- Central - Vomissements immédiats et retardés - aprepitant (inhibiteur récepteur NK; ORAL)

■  Mediateurs : récepteur à la HT3 (sérotonine) - Localisation périphérique - Vomissements immédiats - Sétrons (inhibiteur récepteur HT3; ORAL et IV)

NAUSEES - VOMISSEMENTS: FREQUENCE

BCNU Carboplatine Bléomycine Cisplatine (>50mg/m2) Cytosar (> 1g/m2 ) Vinblastine

Cyclophosphamide Adriamycine Vincristine (>1,5g/m2 ) (>60mg/m2 )

DTIC (>500mg/m2 ) Campto Vinorelbine Streptozocin Méthotrexate

(>1,5g/m2 )

Mustine Procarbazine (orale)

> 90% > 60% < 10%

TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES

l  Vomissements immédiats Chimio modérément émétisante

l  Antagoniste 5-HT3 x 1, J1 ou J1, J2, J3 l  Dexamethasone 20 mg

Chimio peu émétisante

l  Dexaméthasone, 8 mg x 1, IV lent

TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES

l  Vomissements immédiats Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…)

l  Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1 J1, J2, J3 l  Antagoniste 5-HT3 (Zofran, Novaban, Kytril,.. J1

l  Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3 l  (Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV)

ANTIEMETIQUES à DOMICILE���

■  Suivre protocole (Ondansetron-Dexamethasone)

■  Metoclopramide 20 mg 4x jour

■  Alizapride 50 - 100 mg 3x jour

■  Haloperidol 1,5 - 5 mg au coucher

TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES

l  Vomissements différés - Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os - Dexaméthasone, 8 mg/12h, per os, 2 jours puis 4 mg/12h, 2 jours

l  Vomissements anticipés - Lorazépam - Somnifère la veille - Thérapie comportementale

TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES

l  Deshydratation l  Médicaments oraux

l  Conseils diététiques l  Combiner les anti-émétiques

EFFETS TOXIQUES PRECOCES ���DE LA CHIMIOTHERAPIE

Quelques jours à Leucopénie quelques semaines Thrombopénie Anémie

Alopécie: anthracyclines, taxanes Mucite Fatigue

Délai d’apparition Effets commun à la plupart des produits

THROMBOPENIE

n  Transfusion plaquette n  < 20 000 /MM3

n  Saignement n  Attention si fièvre

G-CSF: Granulocyte-Colony Stimulating Factor Erythropoietine

N°1 Bicarbonate de sodium 2,1 gr

Chlorure de sodium 1,35 gr Saccharine 24 mg Arôme Caramel ou Vanille Eau distillée ad 300 ml

N°2 Lidocaine HCL 250 mg

Saccharine 15 mgr Arome citron/menthe Eau distillée ad 300 ml

BAINS DE BOUCHE N°1 ET N°2

Etiologies de la fièvre chez le patient cancéreux

-  Infections 25-35% -  Fièvre paranéoplasique 7-30%

-  Maladie de système non néoplasiques associées 10-20%

-  Fièvre médicamenteuse ou iatrogènes 5%

-  Autres causes 5%

-  Indéterminée 15-30%

La neutropénie fébrile: définitions

-  Fièvre = un épisode de température orale > 38,5 °C ou une période de plus d’une heure supérieure à 38°C

-  Neutropénie = taux de neutrophiles < 500/mm3 ou < 1000/mm3 avec un nadir attendu à 500/mm3

Corticoides et neutropénie

La neutropénie fébrile: définitions

-  Neutropénie « courte » = tumeurs solides

-  Neutropénie « longue » = tumeurs hématologiques

Cas clinique

Un patient de 23 ans est traité pour une néoplasie testiculaire avec métastases pulmonaires. Il a reçu sa dernière cure de chimiothérapie il y 8 jours. Il se présente en salle d’urgence pour de la fièvre. L’état général est excellent. L’examen clinique est normal. La température est à 38,9°C.

La neutropénie fébrile Mise au point

-  Que faites vous en salle d’urgence ?

Cas clinique

Votre choix thérapeutique

Augmentin

Augmentin/ciproxine

Glazidim

Glazidim + amukin

Glazidim + vancomycine

Vancomycine

La neutropénie fébrile Les pathogènes

-  Gram- Pseudomonas, E Coli, Klebsiella species

Infections tissulaires (pneumonie, urinaire,…) ou septicémie

-  Gram+ Plus fréquemment depuis l’introduction

- des β-lactams à large spectre, - cathéter implantable, - prophylaxie aux quinolones, - inhibiteurs de la pompe à proton

Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Les germes résistants

-  Conséquence de l’utilisation des AB larges spectres et des β-lactams à large spectre: carbapenems

-  Gram- Pseudomonas, E Coli, Citrobacter species, Acinetobacter species Stenotrophomonas maltophila

-  Gram + Methicilline-resistant Staphilococcus aureus ou epidermidis Streptococus viridans Corynebacterium jeikueum, Bacillus, Lactobacillus, Rhodococcus

Utilisation vancomycine avec enterocoque résistant

Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Les pathogènes

-  Anaérobes < 5%

Y penser si:

colite neutropénique, infections intraabdominales abcès périrectaux abcès peridontaux …..

La neutropénie fébrile Les infections fongiques: quand y penser ?

-  Neutropénie sévère et prolongée

-  Utilisation d’antibiotique à large spectre

-  Utilisation de corticoïdes

-  Age avancé

-  Lourdeur de la chimiothérapie

-  Cathéter central

-  Sévérité de la pathologie sous-jacente

Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Les infections fongiques

-  Candida: - locale, - candidémie (disséminée, aigüe ou chronique), - infection cathéter

- Primaire ou secondaire

- albicans, glabrata, krusei, tropicalis parapsilosis - résistance aux azolés apparaissent

-  Aspergillose: - invasive

- sinus et poumon puis disséminé A craindre chez les patients hématologiques avec longue neutropénie

La neutropénie fébrile Traitement

-  Rapidement avant le résultat des cultures -  AB large spectre: - Piperacilline/tazobactam (Tazocin®)

- Ceftazidine (Glazidim®) ou céfépime

- Carbapenems

- Quinolone en monothérapie: controversé

- Aminoglycoside monothérapie: NON - Monothérapie - Plus ciblé quand germe identifié (1/3 des cas)

Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Traitement

-  AB + Vancomycine d’emblée: NON sauf ….

- uniquement dans les institutions où taux élevés de MRSA ou streptocoque viridans - suspicion clinique

- AB + Aminoglycoside d’emblée: NON sauf ….

La neutropénie fébrile Low-risk

-  Antibiotique oral : augmentin/ciproxine

Qui le fait ?

La neutropénie fébrile risque

-  Extend of illness Score - No symptoms 5 - Mild symptoms 5 - Moderate symptoms 3

-  No hypotension 5 -  No chronic obstructive pulmonary disease 4 -  Solid tumor or non-fungal infection 4 -  No dehydratation 3 -  Outpatient at onset of fever 3 -  Age < 60 2

score > 21 = low risque = < 5% risques de complications sérieuses Klastersky JCO 2000

Oral antibiotics with early hospital discharge compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile neutropenia

Intravenous AB In patient

(60)

Oral AB Out patient

(66)

Death 1 0

Serious complications 0 1

Intolerance to AB 0 3

Persistance of fever 5 6

Mean cost per episode (£) 840 470

Mean nursing hours per episode 21 11

Innes et al., Brit. J. Cancer, 2003

La neutropénie fébrile Traitement: low risk

-  Hospitalisation peut avoir des effets secondaires: acquisition de germes résistants

- Stabilisation à l’hôpital et puis traitement domicile

- Traitement au domicile: amoxicilline/clavulanate (augmentin®) + ciprofloxacine (ciproxine ®)

-  Les patients doivent venir à l’hôpital au diagnostic, habiter prêt de l’hôpital, tolérer les médications orales, compliance pour retour si fièvre …

F Cornelis, Cliniques Saint-Luc, UCL

Cas clinique

Question

Le patient est traité par Glazidim en monothérapie. Trois jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 150/mm3. L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,7°C

Cas clinique

Question Votre choix thérapeutique

Carbapenem

Glazidim

Glazidim + amukin

Glazidim + vancomycine

Vancomycine

Cas clinique

Question

Le patient est traité par Glazidim en monothérapie. Cinq jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 175/mm3. L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,8°C

Cas clinique

Question Votre choix thérapeutique

Carbapenem

Glazidim

Glazidim + amukin

Glazidim + vancomycine

Vancomycine

La neutropénie fébrile Réponse au traitement

-  2 jours quand low risk

- 5-7 jours

-  On ne change pas l’antibiotique même si le patient continue à chauffer: - si le patient reste en bon état général

- neutropénie courte - absence d’autres symptômes

-  On change antibiotique: - si germe résistant apparaît,

- le patient se dégrade, - infection spécifique apparaît

Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Réponse au traitement

-  Persistance de la fièvre

-  Causes: - Abcès, endocardite,… -  Infection fongique -  Germes résistants (toxo, virus, … - Causes non-infectieuses - A discuter:

- Ajout anti-mycotique: oui si fièvre après > 5 jours et neutropénie ne va pas se résoudre rapidement - Ajout vancomycine: non si pas de suspicion clinique ou de germe isolé

Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile Réponse au traitement

- Patient - Afébrile depuis 2 jours, - Neutrophiles remontés, - Bactériologie négative - Clinique négative

STOP AB

- Si infection et/ou germe documenté: traitement en fonction - Si reste neutropénique pour une longue période et fièvre résolue: controversé

Sipsas et al. Cancer 2005

La neutropénie fébrile La bactériémie

-  30 % des malades

-  Mortalité plus élevée: - importance de les prédire -  peu de données pour les tumeurs solides

-  BUT : prédiction des complications des neutropénies fébriles en fonction de la présence ou pas d’une bactériémie Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007

La neutropénie fébrile La bactériémie

MORTALITE

PAS de bactériémie Bactériémie -  Solides 3% 9%

-  Hématologiques 4% 13%

COMPLICATIONS NON LETHALES

14% 31% Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007

La neutropénie fébrile La bactériémie

MORTALITE

-  Polymicrobienne 13%

-  Gram + 5%

-  Gram - 18%

-  E. Coli 18%

-  Klebsiella 10%

-  Pseudomonas 31%

Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007

l  Neutropénie fébrile :

Chaque heure de délai avant l'administration d'AB augmente l'hospitalisation de 8 heures.

•  Recommanda)ons  actuelles  :    •  La  NF  est  une  urgence  médicale.  •  1ère  dose  d'an)bio)que  administrée  dans  l'heure  du  tri.  

•  Les  problèmes  inhérents  aux  salles  d'urgences  :  •  accroissement  du  nombre  de  pa)ents  •  difficulté  du  triage  •  mul)ples  intervenants  •  prise  en  charge  pas  toujours  standardisée  

Les détails qui font la différence

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l  "Febrile neutropenia Pathway"

–  Carte  d'alerte  portée  par  le  pa)ent  à  présenter  à  l'accueil.    –  Dispense  de  la  salle  d'aFente  dès  l'enregistrement  à  l'accueil.  –  Tri  de  la  NF  au  même  niveau  que  l'AVC  et  l'infarctus  du  myocarde.  –  Commande  des  an)bio)ques  dès  le  tri.  –  Standardisa)on  informa)que  :  

•  Catégorie  de  plainte  principale  à  part  en)ère.  •  Kit  de  prise  en  charge  diagnos)que.  

–  An)bio)ques  standards  disponibles  immédiatement,  sans  délais  de  transport.  

–  Administra)on  d'an)bio)ques  avant  la  formule  sanguine.  

l  Etude  prospec)ve  d'un  an.  Comparaison  à  une  cohorte  historique.  

l  Objec)f  principal  :  raccourcir  le  délai  d'administra)on  de  traitement.  

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Méthodes

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Résultats

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•  Réduc)on  significa)ve  du  délai  avant  :  -  Prise  en  charge  médicale  :  40  %  -  Prise  de  sang  :  40  %  -  Commande  d'AB  :  75  %  -  Administra)on  d'AB  :  66  %    

•  Rôle  spécifique  à  certaines  mesures  :  -  Tri  immédiat  :  gain  de  30  min  -  Commande  automa)que  d'AB  :  gain  de  105  min  -  Standardisa)on  informa)que  :  gain  de  28  min  

•  Mais  risque  d'administrer  les  AB  avant  le  compte  de  neutrophiles  ??  67  %  non  neutropéniques  aux  urgences.  

       73  %  néanmoins  hospitalisés.          et  24  %  infec)on  documentée,  et  32  %  neutropéniques.  

Résultats

Cas clinique

Question

Un patient de 64 ans est traité pour un cancer boronchique. Il a reçu sa chimiothérapie il y a 6 jours et se présente en salle d’urgence pour alétération de l’état général. Il a vomit 3 fois au cours de ces 12 dernières heures. Il a un pli cutané paresseux. ECG:

Cas clinique

Question

Un patient de 64 ans est traité pour un cancer boronchique. Il a reçu sa chimiothérapie il y a 6 jours et se présente en salle d’urgence pour alétération de l’état général. Il a vomit 3 fois au cours de ces 12 dernières heures. Il a un pli cutané paresseux. ECG: BIOLOGIE : HYPOKALEMIE (1,9) , HYPOMAGNESEMIE, CRÉATININE 2.4 MG/DL

TOXICITÉS VISCÉRALES Reins = Cisplatine Méthotrexate Vessie = Cyclophosphamide Ifosfamide

Poumons = Bléomycine, Bulsulfan

TOXICITÉS VISCÉRALES

Syndrome main/pied = Doxorubicine liposomiale (Caelyx) Capecitabine (Xeloda) Diarrhée = Irinotecan (CPT-11)

Perméabilité vasculaire = Taxanes (docetaxel ,paclitaxel)

TOXICITÉS VISCÉRALES Cœur = Anthracyclines Doxorubicine 500 mg/m2 Epirubicine 1000 mg/m2 Polynévrite = Taxanes: docetaxel, paclitaxel Vinca alcaloides: vincristine,… Cisplatine, Oxaliplatine (froid) Perte d’audition = Cisplatine

MERCI !