Keith J Barrington CHU Ste Justine. It is a capital mistake to theorize before one has data Sherlock...

Keith J BarringtonCHU Ste Justine

“It is a capital mistake to theorize before one has data”

Sherlock Holmes- Scandal in bohemia

Si on traitait les adultes comme on traite les prématurés…Imaginez que vous allez voir votre

médecin de famille pour une visite de routine. Il prend votre tension artérielle et..

il revient pour vous demanderC’est quoi votre pointure?Vous êtes un peu confus, Vous lui dites que vous chaussez du 8.5Il vous dit que votre tension est moins de

10 fois votre pointure

Si on traitait les adultes comme on traite les prématurés…Il vous admet au soins intensifs, met une

ligne centrale, vous donne un litre de liquide, puis vous donne de la dopamine….

Vous avez une arythmie due aux amines, et la ligne centrale, et vous avez besoin d’une cardioversion

La tension ne monte pas, donc il débute les stéroïdes et vous devenez cushingoide.

Si on traitait les adultes comme on traite les prématurés…Vous lui demandez ce qu’il fait Il répond qu’une étude a démontré que les

adultes avec une tension artérielle moins que 10 fois leur pointure avaient une mortalité plus élevée

Mais vous êtes très bien informé, après 2 heures de surfing sur internet,

« Mais ça inclue les adultes avec choc septique, choc hypovolémique, choc cardiogénique! Moi je suis venu pour mon examen de routine!  »

« C’est possible que vous ayez raison… mais je vais vous traiter pour être certain »

Hypotension chez les prématurésUne pratique fréquente aux USIN, de

traiter les prématurés quand la tension artérielle moyenne en mmHg est moins que leur âge gestationnel en semaines, malgré une manque de signes cliniques.

La plupart reçoivent un bolus liquidien (ou 2 ou 3 ou 4) et ensuite la dopamine.

Si la tension reste « basse » la dobutamine est ajouté, et/ou les stéroïdes (généralement l’hydrocortisone).

Pratique canadienne actuelleDempsey et Barrington 2006QuestionnaireNéonatologistes canadiens (taux de réponse =

79%)77% pratiquent dans unités avec > 50 VLBWs pa/

43% avec > 100 VLBWs pa.

Critères pour diagnostiquer l’hypotension:74% utilisent la TA < AG et d’autres signes

cliniques26% utilisent seulement la TA (généralement, qd

TA < AG)

Pratique canadienne actuelle: option thérapeutiques

Volume en 1er-- 97%Dopamine comme 1er médicament--92%

Trois patterns de traitementvolume, dopamine, steroïdes (37%) volume, dopamine, dobutamine(28%) volume, dopamine, epinephrine (16%)

14% ont des protocoles en place

Pratique canadienne actuelle: InotropesDopamine: dose initiale entre 2.5-10

g/kg/min dose maximale: 10-30

La dose maximale de certains correspondait à la dose initiale d’autres!!

Dobutamine: dose initiale = 2-10 g/kg/min Dose maximale: 10-20

Epinephrine: dose initiale 0.01-0.1 g/kg/minMaximale: 0.3-4.0

Pratique canadienne actuelle: usage des stéroides pour la TAhydrocortisone généralement utilisée (98%).

Dose initiale: de 0.1–5 mg/kg/dose

Dose totale quotidienne entre 0.4-15 mg/kg/day!

Étude ELGAN 2007Étude de cohorte multicentrique prospective1387 bébés survécu >7 jours 22 à 27 semaines âge gestationnelUne variation énorme dans les proportions

qui ont reçu de traitement pour hypotension.

Variability in « any » Rx

A 29 28 1 1c

B 46 27 2 (1–4) 3 (1–6)

C 61 20 4 (2–7) 5 (2–10)

D 69 24 5 (3–9) 9 (5–18)

E 80 25 9 (5–20) 33 (14–80)

F 85 24 13 (6–27) 25 (11–56)

G 91 23 24 (11–50) 44 (19–102)

H 92 23 26 (13–52) 54 (25–118)

I 93 23 32 (7–145) 84 (17–404)

J 93 25 34 (15–78) 80 (32–203)

K 94 22 37 (16–82) 58 (24–140)

L 94 23 39 (14–106) 92 (31–275)

M 96 26 65 (19–225) 105 (29–385)

N 98 23 116 (27–504) 299 (65–1383)

Center % Treated Lowest MAP d1 OR (95% CI) Adjusted OR (95% CI)

Variability in inotrope Rx

A 6 19 1 1c

N 12 20 2 (1–6) 3 (1–9)

F 15 21 3 (1–7) 3 (1–10)

M 18 25 3 (1–9) 4 (2–12)

D 20 22 4 (1–10) 5 (2–14)

B 27 37 6 (2–15) 8 (3–22)

H 32 21 7 (3–17) 12 (5–30)

K 38 21 9 (4–22) 11 (4–27)

C 44 19 12 (4–30) 19 (7–52)

J 46 23 13 (5–31) 25 (10–65)

I 48 25 14 (5–42) 34 (11–107)

E 52 24 16 (6–42) 48 (17–132)

G 60 23 22 (9–54) 35 (14–91)

L 64 24 26 (10–67) 61 (23–165)

Center % Treated Lowest MAP d1 OR (95% CI) Adjusted OR (95% CI)

Est-ce que c’est important?La variation est probablement due à la

manque de données probantes?Peut-être ce n’est pas un problème?Dans chaque centre, ils croient probalement

qu’ils font « la bonne chose »

On ne sait pas vraiment ce que l’on fait… mais on est pas mal bon pour faire semblant

que l’on sait…

Fréquence de Hémorrhagie Intraventriculaire (HIV) chez les nouveau-nés de très petit poids, Synnes et al 2001

Facteurs connues d’être associés aux Hémorrhagies IVPrematuritéSupport respiratoireHypocarbieSeverité de maladie (SNAP-PE)OutbornPas de stéroïdes anténataux.

MULTIPLE LOGISTIC REGRESSION # 2: seulement l’utilisation de bicarb et dopamine expliquait la différence entre les centres

Données de CNN (canadian neonatal network)Objectif: Comparer fréquence de

diagnostique d’hypotension et la relation entre hypotension et HIV.

Méthodes: La TA le plus haute et plus basse sont enregistrées dans cette banque de données, n= 16,007

1735 des enfants < 28 sem avaient une échographie transfontanelle

Résultats: 14.7% < 28 sem avaient une HIV sévère (Gd 3 or 4). TA plus élevée pas de relation avec HIV

TA < Âge GestationnelSelon ce critère souvent utilisé: TA (mmHg) <

AG (sem), 48% des <28 sem étaient hypotendus durant la première journée de vie.

15.9% des hypotendus ont eu une HIV sévère13.3% des normotendus ont eu une HIV sévère

Analyse multivariée, corrigeant pour l’usage d’inotropes et score SNAP-PE → aucune relation entre “hypotension” et HIV: OR 1.19, p=NS.

Mean BP of preterm infants. Watkins et al 1989.

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38

40

3 12 24 36 48 60 72 84 96

Age (hrs)

10 %

ile o

f m

ean

BP

500g

600g

700g800g

900g

1000g

1100g

1200g

1300g1400g

1500g

Watkins chartsSelon les critères de Watkins (10%les) 42,5% des

enfants <28 sem étaient hypotendusPourquoi pas 10%? Données cross-sectional et pas

longitudinal, ‘une variable qui est très variable’Utilisant ce critère, hypotension était plus

fortement associé avec HIV sévère (16.5% vs 11.4%)

Après correction pour utilisation d’inotropes, plus d’association..

Enfants normotendus qui ont reçu des inotropes, (n=150) avaient plus de HIV sévère (17.9%) qu’enfants hypotendus qui les n’ont pas reçus (5.9%).

Méfaits de l’hypotension?Les effets négatifs d’hypotension sont ils

en réalité des effets négatifs du traitement de l’hypotension?

Explications alternatives:SNAP n’est pas adéquat pour la sévérité de

maladieD’autres facteurs associés avec HIV et

inotropes?L’association entre utilisation d’inotropes

et HIV semble robuste.

Est-ce que l’hypotension est associé avec la survie ou les devenirs à longue terme?

Revue systématique de la littérature, nous avons examiné de centaines de publications nous avons trouvé 16 études qui ont examiné cette association

La réponse…Peut-être!La plupart d’études ont démontré une

corrélation entre une tension basse et issus pires MAIS

Biais systématiques dans la plupart

La résistance systémique vasculaire est très variable, chez les bébés avec ou sans canal artériel

La plupart des bébés hypotendus ont un débit sanguin normal

Si le débit sanguin est normal est-ce qu’il est nécessaire d’augmenter la tension?

Surtout avec les interventions qui peuvent RÉDUIRE le débit sanguin?

Pourquoi traite-on l’hypotension?Il existe une perception que l’hypotension est

un signe de sous perfusionEst-ce que c’est vrai?Est-ce que les enfants hypotendus ont une

perfusion réduite?

Comment mesurer la perfusion?

Débit Gauche & Débit Droit

Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.

Osborn, D A et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2004;89:F168-F173

Figure 3 Scatter plot of mean blood pressure (BP) against superior vena cava (SVC) flow for all observations. Reference lines represent SVC flow of 41 ml/kg/min and mean BP of 30 mm Hg.

Hypotension et perfusion systémiqueIl existe 3 études où la perfusion systémique et la

tension artérielle ont été comparéIl n’y a pas de corrélation entre les deux.

Débit systémique bas associé avec HIV tardive

La perfusion cérébrale est très difficile à mesurer

NIRS (Dempsey and Barrington 2006)Perfusion cérébrale et hypotension, pas

d’association claire, beaucoup de nos bébés hypotendus avaient une oxygénation cérébrale adéquate, et vice-versa.

Hypotension et perfusion systémiqueEst-ce qu’il existe un seuil de tension

artérielle où la perfusion cérébrale serait réduite?

Si la résistance est basse, la perfusion pourrait être suffisante, même si la tension est basse.

Qu’est ce qu’une tension artérielle adéquate?Peut-être que ce n’est pas la bonne question

La question la plus important est plutôt:Est-ce que le transport d’oxygène aux tissus est

adéquat pour les besoins métaboliques?TSO ≥ 3x VO2 TSO = Q x CaO2Q x RVS = TA

Si on mesure le débit sanguin systémique on est plus proche de la variable la plus importante, mais il reste quand même des inconnus

Quand on traite, quels sont les effets physiologiques des traitements usuels?

Bolus liquidiensDopamineAutres aminesD’autres médicaments

Système cardiovasculaire néonatalLe NN n’est pas un petit enfant

ImmatureFonctionne déjà à haute performance

Peu de réserve contractileCourbe de Starling beaucoup plus plate NN sont normalement dans la portion

plate de la courbeIntolérant à la post charge (les 2

ventricules, D› G)

Dose Basse stimule les récepteurs dopaminergique et augment la perfusion rénale, intestinale, cérébrale<2.5 g/kg.min

Dose modérée stimule les récepteurs , effet inotropique et vasodilatation2.5 to 10 g/kg.min

Dose élevée stimule les récepteurs et cause la vasoconstriction>7.5 g/kg.min

La mythologie de dopamine

La mythologieles adultes ChiensEn santé!

Récepteurs des catécholaminesDans la vraie vie:

La dopamine n’a pas d’effet sur le récepteur receptor et très peu sur le 1

Variation énorme des concentrations sériques lorsque la même dose est administrée à des NN différents (jusqu’à 100 fois!)

Innervation sympatique Les récepteurs 1 sont présents dans

la circulation périphériques des NN et répondent à la stimulation des agents 1 , par exemple la dopamine

Les récepteurs n’apparaissent que plus tard

Les récepteurs DA deviennent actifs seulement dans la période posnatale, à des moments différents chez chaque NN.

Les sujets immatures répondent tous de manière différente (entre espèce et chez la même espèce)

?Bienfaits des bolus liquidiensSeul effet démontré, augmentation de

débit ventriculaire gauche, sans augmentation de débit ventriculaire droit

C’est-à-dire, augmentation de shunt de canal artériel

Importance de mesurer les deux

?Méfaits des bolus liquidiensPotentiel decomplications pulmonaires,

cardiovasculaires et neurologiques.

ERCs (3): survie amélioré et moins de DBP chez les prématurés randomisés à un apport de liquides plus bas

Augmentation des VIH chez les prématurés qui ont reçu un bolus de liquide.

?Pourquoi donne-t-on les bolus liquidiensDevenirs neurologiques pires chez les prématurés

qui on reçu des bolus de colloïde (Greenough A et al)

Bolus liquidiens multiples associé avec une mortalité élevée chez les prématurés (Birmingham).

Le montant de sodium dans un bolus liquidien est dans la range démontrée dans les ERC d’augmenter DBP

Les bébés hypotendus n’ont pas une volume circulatoire sanguin inférieur aux autres

Il n’existe pas une seule étude avec contrôles qui démontre même que la tension artérielle est augmenté après un bolus!

?Bienfaits d’Inotropes: dopamineRevue systématique Dempsey and Barrington

2007.

Aucune évidence que la dopamine améliore la survie, ni le devenir à long terme chez les prématurés hypotendus.

Pas d’effets démontrés sur la fonction rénale (débit urinaire, clearance de créatinine ou issus cliniques)

Revus systématiques similaires chez les enfants et les adultes.

Les méfaits des inotropes: la dopamine

Vasoconstricteur efficace: DIMINUE le débit cardiaque et la perfusion systémique, MAIS augmente le chiffre de TATraitement cosmétique des chiffres de TAMédecin heureuxBébé?

Interfère aussi avec la fonction des cellules T

Réduit le drive respiratoire

Augmente la lipolyse et la consommation énergétique.

Dosage rénal de la dopamine?

Pearson RJ, Barrington KJ, Jirsch DW, Cheung PY. Dopaminergic receptor-mediated effects in the mesenteric vasculature and renal vasculature of the chronically instrumented newborn piglet. Crit Care Med 1996 Oct;24(10):1706-12.

Dopamine dosage (g/kg.min)

2 4 8 16 32% c

hang

e in

ren

al v

ascu

lar

resi

stan

ce

-40-20

020406080

100%

cha

nge

in b

lood

pre

ssur

e

-20

-10

0

10

20

30

40

% c

hang

e in

ren

al a

rter

y flo

w

-50-40-30-20-10

01020

L’hypophyse et l’hypothalamus antérieur sont en dehors de la barrière

Dopamine est un neuro-transmetteur important avec effets endocriniens

Filippi L, Cecchi A, Tronchin M, Dani C, Pezzati M, Seminara S, et al. Dopamine infusion and

hypothyroxinaemia in very low birth weight preterm infants. Eur J Pediatr 2004 Jan;163(1):7-13.

= dose hypophysaire de dopamine

Hmmmm

Les traitements de l’hypotension fonctionnent-ils?3 types de thérapies.

Les inotropes surtout la dopamine, aussi la dobutamine et

l’adrénaline.Les bolus liquidiens,

cristalloïdes ou colloïdes. Les stéroïdes

Hydrocortisone ou dexamethasone.

Les circulations régionalesTrès difficile de mesurer les débits

régionaux chez l’humain prématuré. Une série d’expériences concernant les

effets des inotropes chez les nouveau-nés mammifères.

La plupart de mes propres expériences ont utilisé les cochonnets.

J’ai investigué les effets circulatoires de la dopamine, l’adrénaline, et la dobutamine.

Je vous présente un sommaire de quelques résultats.

La circulation rénaleLe récepteur d1 est postsynaptique, d2 est

pré- et postsynaptique.La dopamine est souvent donnée à cause

de son effet sur les récepteurs d1 spécifiques (au niveau des vaisseaux rénaux); «Une dose rénale».

Dans toutes les espèces les récepteurs d1

n’ont pas d’effets durant la période néonatale.

La dopamine et la perfusion rénale:modèle porcelet, chronique

Pearson RJ, Barrington KJ, Jirsch DW, Cheung PY. Dopaminergic receptor-mediated effects in the mesenteric vasculature and renal vasculature of the chronically instrumented newborn piglet. Crit Care Med 1996 Oct;24(10):1706-12.

Effets d1 agoniste sélectif

Fenoldopam est un agoniste sélectif au récepteur d1.

Chez le nouveau-né il n’y a pas de dilatation rénale. La résistance vasculaire rénale n’est pas affectée peu importe la dose.

La circulation intestinale

Dopamine et perfusion intestinalePorcelets avec instrumentation chronique,

obtenus jour 1 et étudiés jour 3, pour vérifier les effets de la dopamine sur la perfusion intestinale.

Dopamine administrée aux porcelets (séquence randomisée) sans sédation. La dose = 2 à 32 g/kg.min.

Aucun effet vasodilatateur évident à petites doses.

À des doses plus élevées, la résistance vasculaire mésentérique tombe.

Dopamine dose (mg/kg/min)

2 4 8 16 32

Perc

enta

ge c

hange in

SM

A flo

w

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

H

H=p<0.05

H

La dopamine et la perfusion intestinale: modèle porcelet, chronique

Dopamine dose (g/kg/min)

2 4 8 16 32

Pe

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han

ge

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ascula

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-40

-20

0

20

40

H=p<0.05

H

La dopamine et la résistance vasculaire intestinale: modèle porcelet, chronique

Effets de d1 agoniste sélectifLe fenoldopam a

provoqué une dilatation de la circulation mésentérique à des concentrations élevées seulement.

Donc, le récepteur d1 semble être actif dans la circulation intestinale du porcelet nouveau-né, mais son activité est réduite.

% c

hang

e in

blo

od p

ress

ure

-30

-20

-10

0

10

H

% c

hang

e in

SM

A flo

w

-40

-20

0

20

40

60

80

Fenoldopam dosage (g/kg.min)

1 5 10 25 50 100%

cha

nge

in S

MA

resis

tanc

e-80

-60

-40

-20

0

20

40

H H

HH H H

H H H H H

Dobutamine réponseLa TA a augmenté

seulement à 50 g/kg.min chez les porcelets (Cheung and Barrington 1998)

Le débit cardiaque a monté même à 5 g/kg.min.

Vasodilatation à 5 g/kg.min et plus.

© 1999 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Figure 3The hemodynamic effects of dobutamine infusion in the chronically instrumented newborn piglet.Cheung, Po-Yin; MBBS, MRCP; Barrington, Keith; MBChB, FRCP; Bigam, David; MD, FRCS

Critical Care Medicine. 27(3):558-564, March 1999.

Figure 3 . Effects of dobutamine infusion at 10 [micro sign]g/kg.min on heart rate (top panel), cardiac index (middle panel), and stroke volume (bottom panel) over 120 mins. Means and SD are shown. *, p < .05 compared with 0 min;

DOSE (g/kg.min) Baseline 5 10 20 50SMA Flow index(mL/min)

41 (16) 43 (16) 38 (13) 37 (13) 36 (12)

SMA resistance(mmHg/mL/kg.min)

2.39 (1.16) 2.14 (0.91) 2.66 (1.31) 2.63 (1.31) 2.48 (0.93)

Renal artery flowindex (mL/kg.min)

8.2 (5.4) 8.0 (4.4) 6.3 (4.4) 8.8 (5.6) 6.7 (5.5)

Renal resistance(mmHg/mL/kg.min)

18.3 (10.5) 16.0 (9.5) 19.5 (12.2) 19.1 (13.3) 21.4 (13.1)

= p<0.05 compared with baseline

(Cheung and Barrington, Cardiovasc Res 1996;31:2)

Time from start(min)

Baseline 30 60 120

SMA flow(mL/kg.min)

40.7 (14.7) 44.4 (19.0) 47.3 (18.3) 57.0 (18.9) ,

SMA resistance(mmHg/mL/kg.min)

2.5 (1.2) 2.4 (1.3) 2.2 (1.4) 1.7 (0.94) ,

Renal artery flow(mL/kg.min)

10.5 (5.4) 11.2 (6.1) 11.6 (5.5) 13.1 (6.2) ,

Renal resistance(mmHg/mL/kg.min)

13.7 (11.6) 13.7 (11.7) 10.9 (7.7) 9.7 (7.6) ,

= p<0.05 compared with baseline, = p<0.05 compared with 30 minutes

La circulation du myocardeTrès peu d’informations, seulement une étude

chez un animal nouveau-né(Barrington KJ, Finer NN, Chan WK. Crit Care Med 1995:740-8.)

La demande du myocarde en oxygène est le facteur clé.

L’adrénaline semble augmenter le débit coronaire plus que les besoins du myocarde, dû à la stimulation des récepteurs .

La dopamine n’a pas cet effet, le débit coronaire augment en parallèle avec les besoins du myocarde.

La circulation cérébraleTrès peu d’informations sur la circulation

cérébrale.Une étude chez les fœtus d’agneaux a démontré

que la dopamine réduit le débit cérébral.Une autre, chez les lapins nouveau-nés, a

démontré que l’oxygénation cérébrale est réduite avec la dopamine.

La circulation cérébrale a des récepteurs de type

Vasoconstriction est possible chez l’humain Une étude avec NIRS: pas d’effet (Pellicer A)

Les effets des thérapies sur la tension artérielleUne revue systématique de toutes les

méthodes pour traiter l’hypotension chez les prématurés

5 essais ont comparé la dopamine et la dobutamine sur la TA des nouveau-nés.

Une revue Cochrane des résultatsLa dopamine est plus efficace pour

augmenter la TA. Pas d’effets d’importance clinique connus.

Les effets des thérapies sur la tension artérielle

4 études randomisées contrôlées de la dopamine dans lesquelles le débit cardiaque ont été mesuré.

Toutes les 3 ont démontré que, lorsque la dopamine est donnée à dosage suffisant pour élever la TA, le débit cardiaque tombe.

En revanche la dobutamine augmente le débit à un dosage de 10 g/kg.min, mais la TA ne monte pas dans tous les cas, et pour le plan de l’étude, la dopamine a été ajouté.

Dans une seule étude de l’adrénaline, une comparaison randomisée avec la dopamine, un dosage de 0.25 g/kg.min augmentait la TA et le débit cardiaque.

Change in left ventricular output (A), mean blood pressure (B), and systemic vascular resistance (C) after dopamine treatment in groups 1 and 2 neonates.

Zhang J et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F99-F104

Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & Royal College of Paediatrics and Child Health. All rights reserved.

Changes in anterior cerebral artery mean blood velocity (A) and blood velocity–time integral (B), and cerebral vascular resistance index (C) after dopamine treatment in both groups.

Zhang J et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F99-F104

Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & Royal College of Paediatrics and Child Health. All rights reserved.

Change in mesenteric artery mean blood velocity (A) and blood velocity–time integral (B) and mesenteric resistance index (C) after dopamine treatment in both groups: *p <0.05; ** p <

0.01, group 1 vs group 2.

Zhang J et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F99-F104

Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & Royal College of Paediatrics and Child Health. All rights reserved.

La conclusionLa dopamine augmente la TA, la dobutamine

n’est pas efficace.La dopamine réduit le débit cardiaque, la

dobutamine l’augmente.L’adrénaline augmente les deux (seulement

une étude, Phillipos EZ, Barrington KJ et coll, Pediatr Res Abs 1996.)

A recent review in « Current Surgery »Because of altered pharmacokinetics, in the critically ill, it

is not clear that patients actually receive “renal-dose” dopamine.

• The renal medulla is nearly hypoxic at baseline and has a limited ability to increase blood flow. Therefore, the kidney is dependent on the tubloglomerular feedback system as a defense against ischemic injury. Dopamine inhibits this defense mechanism and may in fact worsen renal tubular injury.

• The actual effect of dopamine on renal blood flow remains controversial. Even if it was accepted that dopamine did

increase pre-glomerular blood flow, the benefit to the medulla is limited by the intrarenal vascular anatomy. In addition, dopamine does not improve oxygen kinetics within the medullary region and may in fact worsen them.

Current Surgery• Although it is a well-recognized fact that dopamine

does increase urine output, it does so by decreasing Na reabsorbtion caused by inhibition of the Na/K ATPase, rather than by altering hemodynamic performance. An increased urine output should not be confused with an improvement in renal function.

• Dopamine has not been shown to prevent nor alter the course or outcome of acute renal failure.

• Dopamine has not improved renal function in patients with congestive heart failure, liver or kidney transplants, sepsis, aortic surgery, or after cardiac surgery.

• Dopamine has also been shown to have significant adverse effects on the heart, lungs, gastrointestinal tract, endocrine, and immunologic function.

Hemodynamic response to dopamineIn isolated arterial preparations and in intact

subjects (animal and human) Dopamine causes vasoconstriction in

coronary, mesenteric vessels.

Les méfaits des inotropes: dobutamine

Peu d’effets toxiques décritsLes poupons peuvent devenir

excessivement tachycardes (de qui indique la nécessité de réduire la dose)

Effets métaboliquesAgneaux: les bénéfices de l’augmentation

d’oxygénation aux tissus sont totalement perdus à cause de l’augmentation du métabolisme (toutes l’oxygénation créée est perdue)

Aucune étude sur le métabolisme chez le NN

Méfaits des inotropes: épinephrineInterfère avec la production de lactate

↑ production and ↓ métabolisme = ↑ lactate sérique

Hautes doses = perfusion gastro-intestinale affectée Études chez les adultes septiquesAussi chez les cochons normoxiques et

hypoxiques. Probablement médié = n’arrive

possiblement pas des doses basses.

Épinephrine et perfusion rénale

MilrinoneInhibiteurs de Phosphodiesterase III inhibitors

augmentent cAMP intracellulaire: inotropie et vasodilatation.

Chez les modèles de nouveau-nés animaux inhibiteurs de PDE III ont des effets minimaux, ou pas du tout, voire d’effets inotropique négatifs. débalancement dévelopmental entre Phosphodiesterase de

classe III et classe IV du réticulum sarcoplasmique néonatal. Effets inotropique négatifs deviennent positifs chez

les chiots en quelques jours après la naissance. Effets au niveau myocardial chez le nouveau-né

humain sont inconnus

Milrinone clinical trial

Age (h)Milrinone (n =

42)Placebo (n =

48)P value

SVC (mL/kg/min)

3‡ 78 (51, 107) 86 (67, 107) .2

7 70 (48, 92) 75 (51, 94) .810 67 (53, 87) 81 (50, 100) .524 88 (73, 101) 93 (72, 121) .4

RVO (mL/kg/min)

3‡ 182 (140, 240) 189 (133, 271) .9

7 177 (147, 258) 187 (140, 240) .910 189 (146, 258) 187 (133, 243) .424 242 (194, 301) 250 (207, 306) .7

BP (mm Hg) 3‡ 31 ± 6 30 ± 3 .47 28 ± 5 32 ± 6 .00110 29 ± 4 32 ± 5 .00424 34 ± 5 36 ± 6 .2

HR (beats/min) 3‡ 149 ± 16 151 ± 17 .67 158 ± 15 145 ± 10 .00110 157 ± 13 141 ± 12 .00124 153 ± 13 144 ± 14 .003

PDA diameter

3‡ 2 ± 0.9 1.9 ± 0.6 .5

(mm) 7 1.9 ± 0.7 1.5 ± 0.6 .00110 1.9 ± 0.6 1.4 ± 0.6 .00124 1.7 ± 0.8 0.9 ± 0.7 .001

Bienfaits des stéroïdes?Augmentent la tension artérielle:

ERCs démontrent que la tension artérielle augment un peu plus vite après traitement avec stéroïdes que chez les contrôles

Aucun bienfait au niveau de devenirs cliniquesÀ part si on évite un décès?

Les effets hémodynamiques inconnus (?augmentation de débit cardiaque ? Augmentation de résistance?)

Méfaits de stéroïdesTrop de diapos!Court terme

Hyperglycémie Perforation intestinale Hémorragie intestinale

Moyen terme Croissance diminuée Croissance cérébrale diminuée Hypertrophie cardiaque Augmentation de sepsis, bactérien et fongique

Long terme Développement moins bon, surtout fonction motrice

Revue ‘critique’ et systématiqueDempsey and Barrington 2007

Pas d’évidence qu’un traitement d’hypotension est meilleur que rien

Pas d’évidence qu’un traitement d’hypotension est meilleur qu’un autre

Au niveau d’issus cliniquement importantes (mortalité, dommages cérébrales, Nec, VIH)

Où sommes nous?

Hypotension ou choc?

DO2/VO2

Blo

od P

ress

ure

Résultat d’une étude de cohorte rétrospectiveDempsey E, Al-Hazzani F, Barrington K 2009118 patients admis 2000-2003. Données

de TA disponible pour 107, 53% des patients avaient TA < AG, J1.

17/118 ELBW ont reçu de traitement pour hypotension: 11 ont reçu seulement une infusion d’adrenaline 4 ont reçu seulement un bolus de salin (10 ml/kg), 2 ont reçu un bolus suivi par une infusion d’adrenaline

4 autres bébés hypotendus ont reçu une transfusion de sang, sur 2 hr, comme thérapie.

NormotensivePermissive hypotension

Treated Hypotension

Number 52 34 18

Birth weight grams, mean (SD) 828 (144)^ 742 (131) 728 (149)

Gestation weeks, mean (SD) 26.6 (1.6) 26.1 (1.6) 25.2 (1.6)*

Crib II score, median (range) 11 (7-18) 11 (8-16) 15 (9-16)*

BP @ 6hr mmHg mean (range) 32 (25-49)^ 26(16-62) 22 (14-34)*

BP @ 12hr mmHg (range) 34 (27-72)^ 27(17-35) 22 (12-32)*

BP @18hr mmHg (range) 33 (26-65)^ 30 (20-37) 24 (13-33)*

BP @ 24hr mmHg (range) 35 (25-54)^ 31(22-41) 28 (16-36)*

Antenatal steroid (%) 71 82 65

NormotensivePermissive

hypotensionTreated

Hypotension

Number 52 34 18Necrotizing

enterocolitis, n (%)

4 (8%) 3 (9%) 2 (11%)

Surgical NEC, n 1 1 1Isolated GI

perforation, n 2 0 1

IVH 3 or 4, n 2 4 5

Cystic PVL, n 1 0 0

Mortality, n 10 4 13*Survival without

severe IVH, cystic PVL, surgical NEC, or GI perforation, n (%)

40 (77%) 26 (76%) 4* (22%)

ResultatsSurvie à moins de 1000g = 73%

6% ont reçu un bolus liquidien

9% ont reçu des inotropes

ResultatsL’étude ELGAN:

Jusqu’à 98% des NN <28 semaines reçoivent des bolus liquidiens, souvent plusieurs fois

Jusqu’à 64% reçoivent des inotropes, souvent de la dopamine

Plusieurs enfants reçoivent des stéroïdes pour augmenter leur tension artérielle.

Nos données suggèrent que la plupart de ces bébés auraient de bons résultats sans traitement.

Pourquoi traite-on l’hypotension?S’il n’existe pas de données probantes que ce soit

nécessaire, ni efficace, ni sécuritaire?

Une question de cultureCe n’est pas rare même dans la médecine moderne

Beaucoup d’exemples dans tous les domaines

Il existe beaucoup de lacunes dans la médecine basées sur les preuves

Pression de « faire quelque chose » même quand ce n’est pas clair que « quelque chose » est meilleur que rien!

On enseigne des recettes aux résidents, et ils nous croient!!

Ensuite, ils l’enseignent ailleurs!

Quoi faire?Études prospectivesPourquoi traiter?Quand comment, avec quoi, à quelle dose???Très difficile de construire des études

Une étude peut comparer deux approches1. Traitement « conventionnel » selon TA2. Traitement « restrictif » selon signes

cliniques

Mais traitement avec quoi?

Comment est-ce que nous allons trouver les réponses? Moniteurs masqués?

Comparaison de deux protocoles, qui seront, tous les deux complètement arbitraire?

Hypotension sans chocBébés qui ont des tensions artérielles plus

basses que la moyenne, mais qui sont bien perfusés cliniquement ont vraisemblablement un flux d’oxygène aux tissus qui est adéquat

Ils ont de bonnes issues cliniques. Ils n’ont probablement pas besoin de

traitement du tout.Différent pour les NN en choc

ConclusionIl existe très peu de données fiables pour

construire les lignes directrice fondés sur les preuves.

Bébés qui sont hypotendus mais bien perfusé pourrait être laissés sans intervention spécifique. Ils sont traités si souvent dans beaucoup d’unités qu’il

nous faut les études de bon qualitéBébés qui sont mal perfusé vont mal. Si on

individualise les traitements, en utilisant les marqueurs physiologiques relevants (comme débit sanguine, lactate etc.) peut-être on va être capable d’améliorer leurs survies.

"The most common of all follies is to

believe passionately in the palpably not true. It is the chief

occupation of mankind."

H.L. Menken

MilrinoneParadisis et al 2009

Age (h)Milrinone(n = 42)

Placebo (n = 48) P value

SVC (mL/kg/min)†

3‡ 78 (51, 107) 86 (67, 107) .2

7 70 (48, 92) 75 (51, 94) .8

10 67 (53, 87) 81 (50, 100) .5

24 88 (73, 101) 93 (72, 121) .4

RVO (mL/kg/min)†

3‡ 182 (140, 240) 189 (133, 271) .9

7 177 (147, 258) 187 (140, 240) .9

10 189 (146, 258) 187 (133, 243) .4

24 242 (194, 301) 250 (207, 306) .7

ChocBébés avec une perfusion mauvaise n’ont pas de bon

résultats.Peut-être il existe de bienfaits d’intervention, mais on a

très peu de données de guider nos traitementsSi la tension artérielle est adéquat, un vasodilateur qui

aide la fonction cardiaque pourrait être le meilleur choixDobutamine, ou epinephrine à faible dosage

Si le bébé est hypotendu, peut-être support cardiaque et augmentation de tension artérielle seraient intéressantDosage modéré d’epinephrine, ?combinaisons

Les bolus liquidiens et les stéroïdes en dosage de stress pourraient avoir une rôle en choc septique, mais les données sont presque toute des études adultes. Chez les nouveau-nés la bactériologie, les hémodynamiques, les

complications sont complètement différents