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La dynamique de l’évolution de la résistance bactérienne

Antoine AndremontGroupe Hospitalier Bichat

Claude BernardParis, France

Pour la pratique médicalequotidienne

• Comprendre pourquoi il estINDISPENSABLE de réduire la consommation en utilisant mieux les antibiotiques

• Comment est-il possible de le faire ?

Un phénomène écologique

1. Rôles essentiel des flores commensales

2. Le tarissement de la découverte de nouveaux antibiotiques

Evolution de la résistance chez S. aureus. En gris infections nosocomiales; En noir, infections communautaires

L. Clifford McDonald et.al, CID 2006, 42, S65

Prevalence de la résistance au Bactrim chez les bactéries pathogènes (San Francisco General

Hospital)

(from Martin J.M. et al., JID, 1999, 180 : 1809-18)Euroconf. Janvier 01 « Selection diapo 2)

Correlation entre la resistance aux B-lactamines chez S. pneumoniae et l’utilisation des B-lactamines en

Europe. (S. Bronzwater et al. EID 2002, 8)

FRANCE

La pression de sélection par les antibiotiques

• Phénomène récent : pénicilline 1945• Phénomène enthousiasmant : les antibiotique

sont d’abord des médicaments miracles…• Phénomène très diversifié :

• Antibiotiques naturels (ex : pénicilline, érythromycine)

• Antibiotiques synthétiques ( ex : acide nalidixique)

• Antibiotiques semi-synthétiques ( ex : CIIIG)

Surtout :

• Phénomène massif :– Homme, animal, agriculture

• Phénomène évolutif :– La consommation s’accroît

régulièrement– Et entraîne un accroissement de la

résistance

Une situation de crise

• Une évolution générale inquiétante

• Des bactéries presque « totorésistantes »

Les espèces contre lesquelles nos possibilités thérapeutiques sont

maintenant très réduites, voire nulles

Gram négatif :Pseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumannii

Gram positif :Staphylococcus aureus (MétiR-VancoR)Streptococcus pneumoniae

Evolution de la prescription d’antibiotiques par pays

(Source IMS)

France

Estimation du volume d’antibiotiques utilisés en médecine humaine en

France

• Consommation : 1 traitement / habitant / an

• Si 10 g / traitement x 50 106 habitants≈ 500 tonnes

Formation Juin 2002

Utilisation des antibiotiques dans l’UE en 1997

Tons of activeingredient (%)

Human use 5 400 (52 %)Animal use :♦ Therapeutic♦ Feed additive

3 4941 599

(33 %)(15 %)

Total 10 493 (100 %)

Source : FDESA et FEFANA, 1998

Global use of antibiotics

Animals

Agriculture

Community

Hospitals

Market for systemic antibacterials.

Shlaes ASM news, 2004

Antibiotic use in the EU in 1997

Cars O. et al., The Lancet, 2001, 357 : 1851

Nouveaux antibiotiques mis sur le marchéaux US par périodes de 5ans antre 1983 et

2002.

Shlaes ASM news, 2004

Les deux mécanismes de fabrication de bactéries résistantes pathogènes

Direct

Sélection de bactéries

résistantes au sein du foyer

infectieux

Les deux mécanismes de fabrication de bactéries résistantes pathogènes

Direct Indirect

Sélection de bactéries

résistantes au sein du foyer

infectieux

Sélection de bactéries

résistantes au sein des flores

commensales, puis transfert aux

bactéries pathogènes

Emergence de la résistance au niveau du site infectieux et de la flore commensale

Flore commensaleSite infectieux

1. Une seule espèce2. Faible nombre de

bactéries (108-1010)3. Un seul mécanisme

de résistance(mutations)

4. Seulement chez les patients réellement infectés.

1. Plusieurs centaines d’espèces

2. Grand nombre de bactéries (1014)

3. Mécanismes multiples de résistance

4. Tous les sujets traités

Les antibiotiques diffusent au niveau de tous les écosystèmes : la ciprofloxacine

Fecal levels 750 mg once

Nasal and saliva levels 750 mg bid X 3d

2 5 80.0

0.5

1.0

1.5

Nasal

Saliva

mg/

L

0 2 4 6 8 10

mg/

L

1

2

1

2

3

4

0

Hours after last doseDays after single dosePecquet et al JAC 1990 26 : 125 Darouiche et al JID 1990 162 : 1124

L’impact écologique est fonction de la rencontre entre

• Des micro-organismes au sein des écosystèmes

• Des quantitésd’antibiotiques

Formation Juin 2002

« L’universalité » de l’impact

• « Bien entendu, l’indication de la

prescription n’a rien àvoir dans l’affaire… »

Formation Juin 2002

Les trois écosystèmes bactériens principaux

de l’homme

Flore colique1014 CFUNombreuse espèces (X100)Anaérobies dominantes (1012-

1014)Enterobacteria et enterococci

en faible nombre (108-1010)Très stableRésistante à la colonisation.

Les trois écosystèmes bactériens principaux

de l’homme

La flore intestinale humaine

Bactéries anaérobies très nombreuses mais peu

pathogènes

Bactéries aérotolérantespeu nombreuses mais

potentiellement pathogènes

Résistance à la colonisation par S.liquefaciens multirésistant ( ) in vivo dans le tube digestif de souris gnotaxéniques associées à une

flore humaine [E. coli ( )].

Inoculation de S. liquefaciens

Days

Log

CFU

/g o

f fe

ces

From Duval-Yflah Y. et al. IAI 1980; 28 :981

Tranfert plasmidique in vivo entre une souche de S.liquefaciensmultirésistante ( ) à E. coli commensal ( ) dans le tube digestif de

souris gnotoxéniques à flore humaine. Transconjugants ( ).

Days

Log

CFU

/g o

f fe

ces

Ampicilline dans l’eau de boissonInoculation de S. liquefaciens

From Duval-Yflah Y. et al. IAI 1980; 28 :981

Week of study

Traitement

CFU

/g o

f fe

ces

TMPTMP-SMXPlacebo

TMPTMP-SMXPlacebo

Total E. coli

TMP-R E. coli

Emergence de la résistance au TMP chez les E. coli fécaux après administration orale de TMP ou de TMP-SMX ou de

Placebo.

Murray BE et al., NEJM 1982, 306 : 130

Augmentation de la résistance des E. coliintestinaux de voyageurs américains se rendant au

Mexique et ne prenant pas d’antibiotiques.

P for trends <10-4

0 1 2 3 6 70

10

20

30

40

Week

Resi

stan

ce s

core

s

From Murray BE et al. AAC 1990,34:515

Normale Sterile

Influence de l’alimentation stérile ( ) ou normale ( )sur la concentration des entérobactéries résistantes

dans la flore intestinale de volontaires.

Corpet D. et al. Vet. Microbiol. 1993, 35:199

Dissémination des entérobactéries résistantes dans la famille d’enfants colonisés par des

entérobactéries résistantes (SXT)

Augmentation du risque de

colonisation95% CI P

13.3 1.3-172.6 <.01

Formasini M et al. J I D 1992 166:326

Comparaison de la résistance chez les entérobactéries fécales de porchers et de non porchers n’ayant pas pris d’antibiotiques depuis

un mois .

vs

Sujets appariés pour le sexe, l’age, le canton de résidence (n=112/groupe).

Aubry-Damon et al., ICAAC 2002

Rapport de prévalence du portage d’entérobactéries résistantes porchers/non

porchers

Antibiotique Rapport de prévalence

95% CI P

A. nalidixique 7.45 2.31-24.03 <0.01

Gentamicine 4.86 1.09-21.62 0.02Chloramph. 2.08 1.17-3.69 <0.01

Streptomycine 1.42 1.11-1.81 <0.01

Ampicilline 1.25 0.99-1.59 0.06

Kanamycine 1.15 0.70-189 0.59

Aubry-Damon et al., ICAAC 2002

The three main ecosystems of humans

Pharyngeal floraCounts ? Number of species ?Anaerobes dominantViridans group

streptococci (VGS)Carriage of S. pneumoniae.Intense gene exchange

between VGS and S. pneumoniae.

Oropharyngeal counts of ampicillin and telithromycin-resistant streptococci before, during and after a 7-day

treatment with amoxi/clav ( ) or telithromycin ( ).

Teli R streptococciAmpi R streptococci

Amoxi/clav Amoxi/clavTelithromycin Telithromycin

log

cfu/

ml

Days Crémieux et al., ICAAC 2001

Comment contrôler l’émergence de la résistance et sa dissémination ?

1. Choisir l’antibiothérapie.2.Diminuer la

consommation des antibiotiques.

3. Instituer des mesures d’hygiène.

Antibiothérapie empirique et colonisation intestinale chez des nouveaux-nés de réanimation

NICU A

NICU BAmpicilline-Céfotaxime

Penicilline-tobamycine Ampicilline-Céfotaxime

Penicilline-tobamycine

Bacili resistant to regimen of unit,Bacili sensitive to regimen of unit but resistant to regimen of the other unit

(from De Man P. et al., Lancet 2000, 355 : 973)Sympo BMS Mai 2000

Les antibiotiques, c'est pas automatique

Evolution de la résistance (I+R) aux BL45,7

28,8

4546,7

26,4

52,3

40,5

23,6

45,3

14,1 12,3 12,5

01020304050607080

Péni AMX CTX Ery

%

2001 (n=1052)2002 (n=900)2003 (n=856)

62

37,7

6062,7

37

68

53,9

31,3

62,2

23,1 20,818

01020304050607080

Péni AMX CTX Ery

%

2001 (n=766)2002 (n=592)2003 (n=830)

Adultes

Enfants

Les écosystèmes microbiens interagissent :

Pool des bactérieset des gènesde résistance

Centresde soins Ville

ElevageAgricultureKitzes, 27/5/99

L’inter-relation des systèmes

Prescriptions :- prophylactiques- thérapeutiques

Sélection de

résistants

Augmentation de la résistance

- Disséminations- Echanges

Pathogènes Commensaux

Kitzes, 27/5/99

L’inter-relation des systèmes

Prescriptions :- prophylactiques- thérapeutiques

Sélection de

résistants

Augmentation de la résistance

- Disséminations- Echanges

Pathogènes Commensaux

Hygiène

Bon usagedes antibiotiques

Kitzes, 27/5/99

Deux périodes en rupture

< 1980• Une évolution assez

lente de la résistance• Des molécules

nouvelles lancées régulièrement.

> 1980• Une explosion des

résistances• L’assèchement des

filières classiques de découverte de nouveaux antibiotiques

Gérer une fenêtre de vulnérabilitéSympo BMS Mai 2000

Un problème « janusien » à deux faces….

Un problème « janusien » à deux faces….

Contrôler la résistance.

Traiter chaque patient avec le meilleur

antibiotique.

Paraphrasant AndréMalraux :

« …en terme d’antibiothérapie, le XXIème siècle sera

écologique ou ne sera pas…. »

Augmentation de la production 1943-

1945