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1 |Atelier sur l'élaboration de plans stratégiques nationaux pour la lutte
contre la tuberculeuse. Rabat, Maroc, March 12th 2014
La planification de la mise en œuvre de nouveaux diagnostics
Diego ZalloccoProgramme Mondial de Lutte à la TB, Genève
Unité Laboratoire, Diagnostic & Pharmaco-résistance(GTB-LDR)
GLOBAL TB
PROGRAMME
Sommaire
• Conditions requise de l`OMS pour l'évaluation des nouveaux diagnostics pour la TB
• Pipeline des diagnostics • Les niveaux de services de laboratoire• Les outils de diagnostic - ce qui est
nécessaire• Prévision et quantification basée sur
l'épidémiologie du pays• Entretien• Assistance technique
Phase 1
Recherche et développement
Phase 2 Évaluation et
démonstration
Phase 3
Évaluation de preuves
GRADE
Phase 4
Implémentation progressive et
collecte de preuves pour le
déploiement
Phase 5
Déploiement et amélioration de la politique
Preuve requise par l'OMS pour la révision des diagnostics
PROGRÈS EN BREF – Global Report 2013
Détection moléculaire de MTB et de la résistance aux médicaments
Alere Q, Alere, USA B-SMART, LabCorp, USAGendrive MTB/RIF ID, Epistem, UKLATE-PCR, Brandeis University, USAGeneXpert XDR cartridge, Cepheid, USATruArray MDR-TB, Akkoni, USAINFINITIMTB Assay, AutoGenomics, USA
Technologies non moléculaireTB Rapid Screen, Global BioDiagnostics, USATBDx, Signature Mapping Medical Sciences, USA
Technologies basées sur la cultureBNP Middlebrook, NanoLogix, USA
MDR-XDR TB Color Test, FIND, Switzerland / Imperial College, UK
TREK Sensititre MYCOTB MIC plate, Trek Diagnostic Systems/ Thermo Fisher Scientific, USA
Détection moléculaire de MTB et de la résistance aux médicaments
iCubate System, iCubate, USA TB drug resistance array, Capital Bio, ChinaNATeasy TB Diagnostic kit, Ustar
Biotechnologies, ChinaTruelab/Truenat MTB, Molbio/bigtec
Diagnostics, India
Détection moléculaire de MTB +/- la résistance aux médicaments
TB LAMP, Eiken, JapanGenotype MTBDRsl, Hain Lifescience,
Germany
Composés organiques volatilsBreathLink, Menssana Research, USA
Prototype breath-analyzer, Next Dimensions Technology, USA
Technologies non moléculaire Alere Determine TB-LAM, Alere,
USA
Détection moléculaire de MTB et de la résistance aux médicaments
Xpert MTB/RIF (échantillons pulmonaires, extra pulmonaires et pédiatriques)
Line probe assays (LPA) pour la détection de MTB et des mutations conférant la résistance à la rifampicine dans frottis positif, ou cultures de MTB
MicroscopieMicroscopie optique et LEDDiagnostic le même jour
Technologies basées sur la cultureSystèmes commerciaux de culture liquide et
spéciation rapideSystèmes non-commerciaux de culture et
antibiogramme (MODS, NRA, CRI)
Sérodiagnostics commerciaux (tous les fabricants)
Interferon-gamma release assays (IGRA) pour la détection de la tuberculose active
Technologies approuvées par l'OMS
MTB et résistance aux médicamentsXpert MTB/RIF (échantillons pulmonaires, extra pulmonaires et pédiatriques)Line probe assays (LiPA) pour la détection de MTB et des mutations conférant la résistance à la rifampicine dans frottis positif, ou cultures de MTB
MicroscopieMicroscopie optique et LEDDiagnostic le même jour
Technologies basées sur la cultureSystèmes commerciaux de culture liquide et spéciation rapideSystèmes non-commerciaux de culture et antibiogramme(MODS, NRA, CRI)
Diagnostic recommandé par l'OMS à utiliser aux différents niveaux de laboratoire
http://www.who.int/tb/dots/laboratory/policy/en
Surveillance Méthodes de référence Supervision du réseau
DépistageTraitement
Mêmes que le niveau intermédiaire, plus:
Mêmes que le niveau périphérique, plus:
Niveau périphérique (communauté)
Niveau intermédiaire (district, sub-district)
Niveaucentral
(référence)
Détection de casTraitement
Niveaux de sécurité biologique pour les laboratoires TB
Laboratoire à haut risque•Culture, Ab, LiPA (cultures)
Laboratoire à risque modéré• Liquéfaction (préparation) des échantillons
Laboratoire à faible risque•Microscopie, Xpert
Laboratoire à haut risque(Laboratoire de confinement)
• Sas double • Entrée d'air séparée• Évacuation de l’air du PSM (via hotte)• Confinement de l‘aérosol • Control de la pression négative • Flux d'air unidirectionnel • Équipements de protection individuelle• Autoclave pour l'élimination des déchets
Nécessaire pour effectuer culture et antibiogramme
Pourquoi effectuer la culture?Pourquoi effectuer la culture?
• Cultures liquides - jusqu'à six semaines - Méthode de référence
• Culture solide - jusqu'à huit semaines• Compte tenu du délai important pour
obtenir un résultat - la culture n'est pas considéré un outil diagnostic optimal
• Indispensable pour effectuer le test d’antibiogramme de deuxième ligne
• Nécessaire pour surveiller la réponse du patient au traitement
11
1. Liquéfaction 2. Échantillon décanté 3. Décontamination NaOH 4. Vortex 5. Tampon phosphate
Complexité de l'exécution des cultures d'expectorations et du LiPA
6. Centrifugation 7. Décantation 8. Re-suspension 9. Inoculation
Pourquoi effectuer le test LiPA?Pourquoi effectuer le test LiPA?
• Le test LiPA peut être utilisée pour détecter des mutations conférant résistance à la rifampicine et l'isoniazide dans: - échantillons à frottis BAAR positifs- cultures positives à la tuberculose
• Résultats disponibles dans les 24 heures
• LiPA pour 2ème ligne N’EST PAS recommandé
• Demande un laboratoire complex
• Demande mécanismes de transport/référence des échantillons fiables
• Convenable pour laboratoires à charge de travail importante, au niveau central ou régional
Infrastructure supplémentaire pour le test LiPA
1. Infrastructure de laboratoire pour garantir la biosécurité et le contrôle de la contamination
1. Laboratoire de confinement pour l'extraction de l'ADN
2. Au moins 2 pièces supplémentaires nécessaires pour la les procédures de pré-amplification de l'ADN et de post-amplification
2. Plusieurs pièces d'équipement sophistiqué
3. Personnel correctement formé et supervisé par des techniciens avec expérience en biologie moléculaire
4. Rigoureux protocoles de laboratoire :
- Procedures standardisées (SOPs), CQ interne/externe
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5
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Pourquoi utiliser le Xpert MTB / RIF
1. Infrastructure de laboratoire similaire à celle pour la microscopie
2. Peut être dé-centralisé au niveau inférieur du réseau de laboratoires
3. Adapté pour le diagnostic de la TB et de la résistance à la RIF chez les patients à frottis BAAR négatifs et positifs
4. Nouvelles recommandations et politiques de l’OMS pour l’utilisation chez les adultes, les enfants, et les cas de de TB extra-pulmonaire
Cas à tester avec Xpert MTB/RIF
� Xpert MTB/RIF devrait être utilisé plutôt que la microscopie conventionnelle, la culture et
l’antibiogramme comme test de diagnostic initial chez les ADULTES présumés de TB-MR
ou de TB associée au VIH (forte recommandation; preuve de haute qualité).
� Xpert MTB/RIF devrait être utilisé plutôt que la microscopie conventionnelle, la culture et
l’antibiogramme comme test de diagnostic initial chez les ENFANTS présumés de TB-MR
ou de TB associée au VIH (forte recommandation; preuve de très faible qualité).
� Xpert MTB/RIF peut être utilisée plutôt que la microscopie et la culture conventionnelle
comme test de diagnostic initial chez tous les ADULTES présumés de TB
(recommandation conditionnelle reconnaissant répercussions sur les ressources;
preuve de haute qualité).
� Xpert MTB/RIF peut être utilisée plutôt que la microscopie et la culture conventionnelle
comme test de diagnostic initial chez tous les ENFANTS présumés de TB
(recommandation conditionnelle reconnaissant répercussions sur les ressources;
preuve de qualité très faible).
� Xpert MTB/RIF peut être utilisé comme test supplémentaire à la microscopie pour les cas
de TB présomptif chez les ADULTES non à risque de TB-MR ou TB associée au VIH,
surtout pour les échantillons à frottis négatif (recommandation conditionnelle
reconnaissant implications sur les ressources; preuve de haute qualité).
Test Test Test Test
XpertXpertXpertXpert
MTB/RIFMTB/RIFMTB/RIFMTB/RIF
TB TB TB TB non non non non
détectéedétectéedétectéedétectée
TB TB TB TB
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TB TB TB TB
détectée; détectée; détectée; détectée;
RIF RIF RIF RIF
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TB TB TB TB
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TB TB TB TB
détectée; détectée; détectée; détectée;
RIF RIF RIF RIF
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�� Régime pour la TBRégime pour la TBRégime pour la TBRégime pour la TB----MR MR MR MR
recommandé par l'OMS, recommandé par l'OMS, recommandé par l'OMS, recommandé par l'OMS,
avec avec avec avec INHINHINHINH; ; ; ;
� Enregistrement comme Enregistrement comme Enregistrement comme Enregistrement comme
TBTBTBTB----RRRRRRRR
•• Traitement de Traitement de Traitement de Traitement de
première première première première ligne ligne ligne ligne
recommandé recommandé recommandé recommandé par par par par
l'OMS;l'OMS;l'OMS;l'OMS;
• Enregistrer Enregistrer Enregistrer Enregistrer comme comme comme comme
TB confirmée TB confirmée TB confirmée TB confirmée
bactériologiquementbactériologiquementbactériologiquementbactériologiquement
Si Si Si Si la la la la TB TB TB TB reste reste reste reste
présuméeprésuméeprésuméeprésumée
Enquête plus Enquête plus Enquête plus Enquête plus approfondie approfondie approfondie approfondie
(CXR, répéter (CXR, répéter (CXR, répéter (CXR, répéter XpertXpertXpertXpert MTB / MTB / MTB / MTB /
RIF, culture, etcRIF, culture, etcRIF, culture, etcRIF, culture, etc.).).).)
Ab au moins Ab au moins Ab au moins Ab au moins pour pour pour pour RIF; INH; RIF; INH; RIF; INH; RIF; INH;
Quinolones; Quinolones; Quinolones; Quinolones; DL DL DL DL injectableinjectableinjectableinjectable
TB TB TB TB
résistant résistant résistant résistant
TB TB TB TB
détectée; détectée; détectée; détectée;
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résistant résistant résistant résistant
Répéter Répéter Répéter Répéter
XpertXpertXpertXpert
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à à à à Dans Dans Dans Dans groupes groupes groupes groupes à à à à
faible risque de faible risque de faible risque de faible risque de
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TB TB TB TB
détectée; détectée; détectée; détectée;
RIF RIF RIF RIF
résistant résistant résistant résistant
� Modifier Modifier Modifier Modifier le traitement en le traitement en le traitement en le traitement en
fonction des résultats fonction des résultats fonction des résultats fonction des résultats de de de de l’Abl’Abl’Abl’Ab; ; ; ;
� Mettre à jour l’enregistrementMettre à jour l’enregistrementMettre à jour l’enregistrementMettre à jour l’enregistrement
� Régime pour Régime pour Régime pour Régime pour la la la la TBTBTBTB----MR MR MR MR
recommandé recommandé recommandé recommandé par l'OMS, par l'OMS, par l'OMS, par l'OMS,
avec INH;avec INH;avec INH;avec INH;
� EEEEnregistrement comme TBnregistrement comme TBnregistrement comme TBnregistrement comme TB----
RRRRRRRR
Ab au moins Ab au moins Ab au moins Ab au moins pour INHpour INHpour INHpour INH, , , ,
quinolones, DL injectablequinolones, DL injectablequinolones, DL injectablequinolones, DL injectable
Dans les groupes Dans les groupes Dans les groupes Dans les groupes
à haut risque de à haut risque de à haut risque de à haut risque de
TBTBTBTB----MRMRMRMR
� Modifier le traitement Modifier le traitement Modifier le traitement Modifier le traitement
en fonction des en fonction des en fonction des en fonction des
résultats résultats résultats résultats de de de de l’Abl’Abl’Abl’Ab; ; ; ;
� Mettre Mettre Mettre Mettre à jour à jour à jour à jour
l’enregistrementl’enregistrementl’enregistrementl’enregistrement
En En En En cas de discordance cas de discordance cas de discordance cas de discordance
sur le résultat sur le résultat sur le résultat sur le résultat RIF RIF RIF RIF
référer lréférer lréférer lréférer l’’’’échantillon échantillon échantillon échantillon
pour le pour le pour le pour le séquençageséquençageséquençageséquençage
Interprétation Interprétation Interprétation Interprétation des résultats du des résultats du des résultats du des résultats du testtesttesttest
Stratégie nationale et objectifsStratégie nationale et objectifs
Planifier l'amélioration des infrastructures
Planifier les achats (durée de vie)
Quantification et prévision des besoins
Développer un système d'approvisionnement (chaine froide)
pour les laboratoires de TB
Quel diagnostics seront utilisés?
A quel niveau -périphérique,
district, régional, central?
Quel algorithme diagnostic sera mis
en œuvre?
Quelle infrastructure doit être établie ou renouvèle?
Combien de laboratoires?
À quel niveau?
Est-ce que le système de transport et de
référence des échantillons est
adapté à ce nouveau plan?
La planification des achats est directement lié au Plan
National pour la TB
Outil de planification et budgétisation pour la TB
Fournit un cadre pour laplanification/budgétisation de chaque composant du programme pour la lutte contre la TB
Système basé sur des menus
Résumé et chiffres produit automatiquement
Choix du pays via un menus qui permet la sélection d’unensemble de donnés épidémiologique/démographique/ financier/historiques, valeurs de défaut et projections
Orientation disponible dans l'outil
Options de l'application pour accroître la facilité d'utilisation
Quels examens sont nécessaires pour les patients déjà traités?
• Besoin d'estimer le Nr. de personnes déjà traités sur la base des notifications de cas.
• Besoin d'estimer la proportion de résistance à la rifampicine
ex. Pakistan• 14.000 personnes déjà
traités • 30% de résistance à la RIF
parmi les patients déjà traités
• 3% de résistance à la RIF parmi les nouveaux cas
- 14,000 personnes ont besoin d'un Ab rapide - Xpert MTB/RIF, ou LPA - 4,200 personnes (30% de 14,000) (patients TB-MR), ont besoin de culture et Ab pour les médicaments de deuxième ligne- Chaque personne aura besoin de cultures supplémentaires pour le suivi du traitement - jusqu'à 12 cultures par personne, ou 50,400 cultures - Beaucoup plus de tests Xpert sont nécessaires pour détecter le 3% de résistance à la RIF parmi les nouveaux cas – objectif: 20% d'ici au 2015
Quels examens sont nécessaires pour les patients déjà traités?
• 14,000 personnes ont besoin d'un Ab rapide - Xpert MTB/RIF, ou LiPA
• La structure du réseau de laboratoires et le mécanisme de transport /référence permettra de déterminer les tests à utiliser, et à quel niveau du réseau.
• Si le réseau est bien structuré, le test peut être dé-centralisé et les patients déjà traités peuvent être testés avec Xpert MTB/RIF
• Si seulement le niveau central est robuste, une proportion majeure des tests pourrait être renvoyée au niveau central pour le test LiPA(là où la capacité existe déjà)
• On pourrait utiliser une combinaison entre référer l'échantillon pour LiPA, et/ou le test Xpert MTB/RIF de-centralisée
Quels examens sont nécessaires pour les patients avec VIH?
ex. Afrique du Sud
2,500,000 PVVIH en contact avec les centres de soins (Pre-ARV + ARV)
100% % de dépistage envisagée2 No. moyen de visites/PVVIH/an
5,000,000 No. totale des cas qui ont besoin d'un test de dépistage d’après le questionnaire de l'OMS
15% % de PVVIH avec TB présumée (au moins 1 symptôme) 100% % de couverture avec Xpert MTB/RIF (à modifier en fonction de la couverture réelle)
750,000 No. de test Xpert MTB/RIF = No. de PVVIH qui ont besoin d'un test de diagnostic rapide pour TB, i.e. XpertMTB/RIF (en fonction de la couverture avec Xpert MTB/RIF)
20% % de cas de TB attendu (= taux de positivité au Xpert MTB/RIF)150,000 No. de cas de TB attendu parmi les PVVIH avec TB présumée (estimation basée sur XXX% de dépistage,
YYY% de couverture avec Xpert MTB/RIF, et taux de positivité au Xpert MTB/RIF)
90% % de nouveaux cas de TB3% Taux de TB-MR parmi les nouveaux cas
4,050 No. de cas de TB-MR attendu parmi les nouveaux cas
10% % des cas de retraitement30% Taux de TB-MR parmi les cas de retraitement
4,500 No. de cas de TB-MR attendu parmi les cas de retraitement
10 jusqu'à 10 cultures par cas85,500 No. totale de cultures pour TOUS les cas de TB-MR (nouveaux + retraitement)
Planifier l'entretien des installations
• Certification annuelle des Poste de Sécurité Microbiologique (PSM)– Coûts variables selon le pays
• Entretien des centrifugeuses• Entretien de l’autoclave • Calibration des modules du GeneXpert• Vérification du système d’extraction d’air• Entretien des bâtiments
– Pour l'entretien annuel il faut considérer env. le 10% du coût de l'installation/achat
Assistance Technique
• Accords de collaboration• Assurance de la Qualité• Biosécurité appropriée• Algorithmes diagnostiques• Réseaux fonctionnels• Planification rationnelle avec des experts de
laboratoire
Global Laboratory Initiative (GLI) – site web(Initiative Mondiale pour les Laboratoires)
• «What’s new»: publications et informations récentes
• Réseau de Laboratoires Supranationaux de Reference pour la TB• “Expand-TB” et “Déploiement du Xpert MTB/RIF”• Accréditation des laboratoires TB• Ressources
• RECOMMANDATIONS et DOCUMENTS TECHNIQUES de l’OMS• OUTILS de FORMATION («TRAINING PACKAGES»)• MANUELS, LIGNE GUIDE et OUTILS TECHNIQUES
http://www.stoptb.org/wg/gli/default.asp
zalloccod@who.int
Remerciements
Unité de Laboratoire, Diagnostic & Pharmaco-résistance du Programme Mondial de Lutte à la Tuberculose, Genève:
Karin Weyer, Chris Gilpin, Fuad Mirzayev, Wayne van Gemert, Jean Iragena, Fraser Wares, Ernesto Jaramillo, Dennis Falzon, Vineet Bhatia, Henriikka Huttunen, Lynne Harrop
Unité Suivi et Evaluation: Philip Glaziou
Partenariat Stop-TB: Thomas Vergès
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