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La réactivation virale B
Valérie CANVA, CHRU Lille XXèmes JRPI - 01/10/2013
Les 3 phases de l’infection chronique à VHB
Gerlich, Virol J 2013
L’infection par le VHB est dynamique
Tolérance immunitaire
Clairance immunitaire
Portage inactif
Récupération ?
ADN
du V
HB L
og U
I/ml
Charge virale élevée
Charge virale faible
Charge virale intermédiaire
Charge virale indétectable
Clairance virale
spontanée
Clairance virale
spontanée
Maturation de l’im
munité
Yim, Hepatol 2006 > 1 Log ADN VHB ou réapparition AgHBs/ADN VHB
4
7
1
9
Perte de tolérance
Réactivation
Réactivation virale B
Iatrogène
- Chimiothérapie - Greffe d’organes - Corticoïdes - Ac monoclonaux
Spontanée Immunosupression
Pathologique
- VIH - Déficit immunitaire primitif - Déficit immunitaire acquis…
Défaut de compliance
Hoofnagle, Hepatol 2009
Réactivation Virale B et Immunosuppression
Roche, Liver Int 2011
Phase initiale - Augmentation de la réplication virale - Infection généralisée des hépatocytes
Délai variable entre immunosuppression
et induction réplication virale
Phase secondaire - Restauration de la réponse immunitaire - Destruction immuno-médiée des hépatocytes infectés
Risques de la réactivation virale
Liés à la reprise de la multiplication virale
Hépatite aiguë sévère
Hépatite fulminante
Fibrose hépatique
cholestatique
Hépatite chronique
Manifestations extra-hépatiques du VHB (GNEM…)
Risque de décès
Facteurs de risque de réactivation au cours des chimiothérapies Hôte
- Lymphomes/Hémopathies - Greffe moelle osseuse - ALT>N/Hépatopathie - Age jeune - Sexe masculin - IMC élevé
Maladie virale
- Charge virale élevée - Ag HBe + - Ac HBc+
Types de traitement
- Anthracyclines - Chimiothérapie 2° ligne - Ac monoclonaux - Corticoïdes - Chimio-embolisation
Toute modification du statut immunitaire justifie un traitement préemptif Torres, Nature Rev 2012
Risque de réactivation
Ag HBs + ADN +
Ag HBs + ADN -
Ag HBs - Ac HBs - Ac HBc +
Ag HBs - Ac HBs + Ac HBc +
Risque de réactivation
Réactivations 46% Hépatites 33% Décompensations 13% Décès 5%
Réactivations 5%
Loomba, 2008 Lok, 1991 Hui,2006
Fréquence des réactivations au-delà de l’AgHBs+
Patients AgHBs + (n = 27)
AcHBc + (n = 18)
AcHBs + (n = 33)
Hépatite (%) 67 % 21 % 11 %
Réactivation (%) 72 % 9 %* 5 %*
Lok, Gastroenterol 1991
100 patients traités pour un lymphome non hodgkinien
* : Séro-réversion
Réactivation virale B chez patients AgHBs-/AcHBc+ traités pour lymphome par chimiothérapie + rituximab
p = 0,014 Facteurs prédictifs - Sexe masculin - Absence AcHBs - Rituximab
Yeo , J Clin Oncol 2009
Risque de réactivation chez les malades AgHBs-, AcHBc+ +/- AcHBs+
• Immunosuppresseurs : 127 • Chimiothérapie : 155 • ADN-VHB/mois jusque 1 an
après arrêt du traitement • Entécavir si ADN ≥ 2,1 log
Le risque de réactivation chez ces malades peut survenir même avec une monothérapie (MTX ou corticoïdes) ou une chimiothérapie pour tumeur solide.
Le traitement précoce par ETV a prévenu la survenue d'hépatites. Nakao M, Japon, AASLD 2012, Abs. 467 actualisé
• Prévalence réactivation ‒ 4,3 % (n = 12 )
• Evolution favorable ‒ Pas d’hépatite
Hématologie
Néphrologie
Rhumatologie
Oncologie
AcHBs+ AcHBc+
AcHBs+
AcHBc+
Inconnu
206 73 %
53 19 %
19 7 %
116 41 %
120 43 %
35 12 %
11 4 %
4 1 %
Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur
Vaccination (A1)
AgHBs- AcHBs- AcHBc-
Rituximab
Traitement pré-emptif
Pas de risque de réactivation
EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012
Traitement pré-emptif
Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur
AgHBs+
ADN VHB+
Traitement par NUCs pendant et 12 mois après (A1)
ADN < 2000 UI/ml Courte durée de traitement
Lamivudine (B1)
ADN > 2000 UI/ml Longue durée/cycles de traitement
Entécavir ou Ténofovir (C1)
Rituximab
EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012
Traitement pré-emptif
Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur
Traitement par NUCs pendant et 12 mois après (A1)
AgHBs-, AcHBc+
ADN VHB+ ADN VHB-
Surveillance Lamivudine (C2)
Rituximab
ADN < 2000 UI/ml Courte durée de traitement
Lamivudine (B1)
ADN > 2000 UI/ml Longue durée/cycles de traitement
Entécavir ou Ténofovir (C1)
Ac HBs- Ac HBs+
EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012
Spontanée Immunosupression Défaut de compliance
Traitement de la réactivation virale B
Traitement préventif Dépistage avant IS et vaccination
Surveillance
Traitement selon ALT et lésions histologiques
Traitement curatif par analogues
Traitement pré-emptif par analogues
EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012
Prévention de la réactivation VHB par Lamivudine
Lau GK, Hepatol Int 2008
13 études (2002-2006) 3.3% vs 35% - p< 0.0001
Risque de réactivation virale après arrêt précoce de la lamivudine
Dai 2004, Lalazar Br J Haematol 2007
Traitement réactivation spontanée par Ténofovir (Acute on Chronic Liver Failure)
Garg, Hepatol 2011
Entécavir et prévention réactivation sous chimiothérapie
Clinical outcomes, n (%) LAM, n=89 ETV, n=34
Incidence of hepatitis 24 (27.0) 2 (5.9)
HBV reactivation 18 (20.2) 0
HBV-related hepatitis 11 (12.4) 0
Delayed hepatitis B 8 (9.0) 0
Chemotherapy disruption 18 (20.2) 2 (5.9)
Premature termination 5 (5.6) 2 (5.9)
Delay >8 days 17 (19.1) 2 (5.9)
Mortality 1 (1.1) 0
Li ,J Viral Hep 2011
Supériorité de l’ETV sur la LAM en termes de réactivation et d’hépatites à distance
Risque de réactivation
AgHBs + ADN VHB –
AgHBs + ADN VHB +
AgHBs – AcHBc + AcHBs ± ADN VHB –
Traitement pré-emptif par ANs pendant IS
et 12 mois après
Surveillance ALT et ADN
Si besoin, initiation traitement de recours
AgHBs – AcHBc + ADN VHB +
Take Home Messages AgHBs – AcHBc – AcHBs – ADN VHB –
Vaccination
Lamivudine ADN < 2000 UI/ml Traitement IS court
Entécavir ou Ténofovir ADN > 2000 UI/ml
Traitement IS long ou cycles
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