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L’immunothérapie en oncologie:- Situation actuelle - Enjeux futurs
G. BerthodService d’oncologie
Hôpital du Valais31.08.2018
octobre 15
||
Le principe de l’immunité anti-tumorale
Les «checkpoints inhibiteurs»
Dans quels cancers l’immunothérapie a amené un changement de pratique
Comment augmenter les chances de réponse : les biomarqueurs
Quelles toxicités faut-il redouter?
Perspectives futures: TIL, CARS
octobre 15
Agenda
|| 3octobre 15
Le cancer et son micro-environnement
Le rôle du micro-environnementLes caractéristiques du cancer« the hallmark of cancer »
|
L’infiltration lymphocytaire prédit le devenir des patients
Forte infiltration lymphocytairePas d’infiltration lymphocytaire
Bon pronostiqueMauvais pronostique
Survie dans le cancer de l’ovaire(Zhang & Coukos, NEJM, 2003)
||
CD3 TIL : survie meilleure (HR:0,58) CD8 TIL: survie meilleure (HR: 0,71) FOX P3 reg TIL: survie moins bonne
(HR 1,19) CD8/FOXP3: survie meilleure (HR:
0.58)
5octobre 15
Système immunitaire et cancer
MJ Gooden, BJC 2011;105:93-103
||
Principe de la réponse immune anti-tumorale
1. Relargage desantigènes
2. Présentation des antigènes
3. Activation des lymphocytes
4. Transfert des lymphocytes vers
la tumeur
5. Reconnaissance et destruction des cellules
tumorales
CD8+TCR
MHC‐IMHC‐I
|| 7octobre 15
Immunothérapie actuelle : Les checkpoints inhibiteurs
L’activation des ly T est régulée par une balance de signaux postitifs et négatifs transmis par des co-recepteurs
Ces recepteurs-ligands sont appelés les «checkpoints»
Immunothérapie actuelle = checkpoint inhibiteur, sont des anticorps qui cibles ces récepteurs (interaction entre lymphocytes et cellules dentritiques /tumorale)
Amplifie la réponse immunitaire
Mellman, Naure 2011; 480: 480-489
||
Lieux d’action des checkpoints inhibiteurs
1. Anti-CTLA4 (ipilimumab)
2. Anti-PD1/PDL1(Pembrolizumab, Nivolumab,
Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab…)
|| 9octobre 15
1er checkpoint inhibiteur: les anti-CTLA-4Mécanisme d’action de l’ipilimumab
a : activation des lymphocyte T(CD8)
b : up-régulation du CTLA-4 atténuation de la réponse immunitaire
c : Anti-CTLA4, amplifie la stimulation les lymphocytes T
||
1ère étude d’immunothérapie montrant un bénéfice de survie dans les tumeurs solides
Analyse de phase II-III montre 20% réponse à long terme : «Plateau» Nouveau concept : «curabilité» des cancers métastatiques
2010: Ipilimumab (Yevoy): Mélanome métastatique
Ipilimumab vs gp100 phase III, 2ème ligne : FS Hodi, NEJM 2010. 2yOS 24 vs 13% Ipilimumab +DTIC vs DTIC phase III 1ere ligne : M Maio JCO 2015 5yOS 19 vs 8 % Pooled analysis of long term survival phase II-III ipilimumab, JCO 2015
|| 11octobre 15
Plateau = contrôle à long terme (guérison?)
||
2ème checkpoint inhibiteurs étudiés: les anti-PD1
1. Anti-CTLA4 (ipilimumab)
2. Anti-PD1/PDL1(Pembrolizumab, Nivolumab,
Atezolizumab, Avelumab, durvalumab…)
||
PDL1 joue un rôle important dans l’échappement à la réponse immunitaire
13octobre 15
2ème checkpoint inhibiteurs étudiés: les anti-PD1
Ag tumoraux reconnu par les TILs
Up régulation PDL1
Interaction PD1/ PDL1
Dysfontion des cellules T
L.Chen, J Clin Inv 2015; 3384-91
||
PDL1 joue un rôle important dans l’échappement à la réponse immunitaire
14octobre 15
2ème checkpoint inhibiteurs étudiés: les anti-PD1
Ag tumoraux reconnu par les TILs
Up régulation PDL1
Interaction PD1/ PDL1
Dysfontion des cellules T
L.Chen, J Clin Inv 2015; 3384-91
Y
|| 15octobre 15
Pembrolizumab vs Ipilimumab dans les mélanomes métastatiques (étude Keynote 006)
Phase III, 837 patients RR: 37% groupe pembrolizumab SD: 11 % groupe pembrolizumab
|| 16octobre 15
Cas clinique: patiente 65 ans
Douleur abdominale, hémorragie digestive haute OGD: volumineuse atteinte gastrique d’une mélanome CT : masse gastrique et carcinose péritonéale Transfusion-dépendante Progression après Ipilimumab Instauration d’un traitement de pembrolizumab
Octobre 2015 Octobre 2016 Septembre 2017
|| 17octobre 15
Immunothérapie : pseudo-progression : 7-10%
|| 18octobre 15
Etudes « pivots » anti-PD1/PD-L1 Pembrolizumab: Mélanome M+ 1ère
ligne: NEJM 2015,372: 2521-32- Taux de réponse: 35% (vs 12%
ipilimumab) Nivolumab: SCC NSCLC M+ 2ème ligne
: NEJM 2015;373:123-135- Taux de réponse: 20% (vs 9% chimio
de TXT) Nivolumab : Adéno NSCLC M+ 2ème
ligne: NEJM 2015, 373: 1627-39- Taux de érponse: 19 vs 12%
Nivolumab: Cancer rénale à cellule claire M+: NEJM 2015, 373 1803-13- Taux de réponse
Nivolumab: Cancer ORL M+ 2ème ligne: NEJM 2016, 375: 1856-67- Taux de réponse
Atezolizumab: Cancer Urothelial M+ 1ère et 2ème ligne
Lancet 2017; 389:67-76 et Lancet 2016; 387:1909-20- Taux de réponse: 23% (26%-18%)
Pembrolizumab: Cancer Urothelial M+ 2ème ligne. NEJM 2017;376: 1015-1026- Taux de réponse 21% (vs 11% chimio)
|| 19octobre 15
Les premières études avec les anti-PD1
Nivolumab: SCC NSCLC M+ 2ème ligne (NEJM 2015;373:123-135) RR 20% vs 9%
Nivolumab: Ca ORL M+ 2ème ligne: RR 15% vs 6%; survie à 1 ans 36 vs 16% Pembrolizumab Ca urothélial 2ème ligne : RR: 21%vs 11%; survie à 1 an 44
vs30%
|| 20octobre 15
Comment mieux sélectionner les patients, nécessité de biomarqueurs
Biomarqueur
PDL1
Clinique
Tumeur mutational
burden
MSI high
- Méta SNC (mélanome)- LDH (mélanome)- Score (ccRCC)
|| 21octobre 15
«PDL1» comme biomarqueur
PDL1 postif plus de chance de réponse
mais hétérogénéité intratumorale / primaire vs métastases
Plusieurs méthodes d’analyses Cut off du PDL1
M.Reck, NEJM 2016, oct 9 Pembrolizumab vs chimiothérapie
métastatique NSCLC 1ère ligne et PDL1 > 50%
MPFS : 10,3 vs 6 mois RR: 45 vs 28% Tox >G3: 26% vs 53%
approbation Pembrolizumab en 1ère ligne dans cette situation
|| 22octobre 15
Anti-PD1 et instabilité microsatellite «MSI haut»
MSH2, MSH6, MLH1, PMS2: gène réparateur ADN instabilité microsatellite
Syndrome de lynch MMR def 10-100 x plus de mutation plus de
néo-antigènes infiltrat lymphocyctaire Impact des anti-PD1
JC Dudley, CCR 2016; 22: 813-820
|| 23octobre 15
Anti-PD1 et MMR déficience
3 Cohortes cancers digestifs M+ ; > 2 lignes de chimio MMR def CRC (N=11) MMR def non CRC M=(9) MMR proef CRC (N=21)
NEJM 2015; 372: 2509-2520
Demande de recherche d’instabilité microsatellite à toutes les tumeur digestives
|| 24octobre 15
Cas clinique:
Traitement de Keytruda(pembrolizumab dès 22 .03.2016
Sortie des soins palliatifs le 01.05.2016
CRC métastatique hépatique, ADP rétropéritonéale, carcinose péritonéale
perte d'expression immunohistochimiquede MSH2
Progression après FOLFOXIRI Hospitalisée soins palliatif en fév. 2016
27.07.201811.03.2016 27.09.2016
|| 25octobre 15
Tumeur mutational burden (TMB) = charge mutationnelle
NSCLC Stade IV, 1ère ligne de traitement
High Tumeur mutational Burden = > 10 mutations/megabase Biomarquer indépendant du PD-1
|| 26octobre 15
Les différentes combinaisons ….
Anti-PD1
Chimio
TKI
Radioth.
Anti-CTLA4
|| 27octobre 15
Ipilimumab et Nivolumab
Carcinome rénale à cellules claires métastatique
Ipi Nivo vs Sutent (1ère ligne)
Taux de réponse: 42 vs 27% Bénéfice ++ groupe à risque
intermédiaire à haut (selon mPFS 11,6 vs 8,4 mois NEJM 2018; 378: 1277-1289
Mélanome métastatique Ipi-nivo vs Nivo vs Ipi
Taux de réponse (57%) Bénéfice ++ PDL1 <1% Toxicité augmentée (50% >G3)
- NEJM 2015; 373: 23-34 Taux de réponse intra-cérébrale 50%
- G.Long, ABC trial
||
Mélanome au niveau du dos Breslow 2.8 mm, Clark III, pT3b,pN0 (sn) cM0 octobre 2016
Juin 2017 : Progression multi-métastatique au niveau sous-cutané, pulmonaire et cérébral (4 lésions); LDH; 254 U/l
Mutation BRAF V600 ; PD-L1: 10%
28septembre 18
Femme 53 ans, active, pas de co-morbidité
|| 29septembre 18
Bilan post 4 Ipi-Nivo
|| 30octobre 15
Pembrolizumab et Chimiothérapie
AdénoCa pulmonaire métastatique 1ère ligne de traitement Chimio platine et alimta Randomisation +/- Pembrolizumab
(vs Placebo) mPFS 8,8 vs 4,9 mois OS à 12 mois: 69% vs 49% Bénéfice selon PDL1
- >50%- 1-49%- <1%
Pas plus de toxicité
Ghandi, NEJM 2018
|| 31octobre 15
Toxicité : Effet secondaires immuno-médiés : « IRAE »
Un toxicité différente que les autres traitements oncologiques (chimiothérapie / thérapies ciblées)
Cinétique d’apparition différente Prise en charge différente: basée sur les stéroïdes si toxicité importante (G3-4) Importance de grader les toxicités
||
CTCAE v4: Commun Terminology Criteria for Adverse Events version 4
Les grades font référence à la sévérité de l’EI.- Grade 1 : Léger ; asymptomatique ou symptômes légers ; nécessitant pas de
traitement- Grade 2 : Modéré ; nécessitant un traitement minimal, local ou non-invasif ;
interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne- Grade 3 : Sévère ou médicalement significatif mais sans mise en jeu
immédiate du pronostic vital ; indication d’hospitalisation ; invalidant ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne
- Grade 4 : Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une prise en charge en urgence
- Grade 5 : Décès lié à l’EI
32octobre 15
Gradation de la sévérité de la toxicité
|| 33octobre 15
Cinétique des effets secondaires des anti-CTLA4
Moura, Rev Med Suisse 2015, 11: 1108-14
|| 34octobre 15
Toxicité cutanée
Très fréquent
Plus rarement, mais plus grave: maladie bulleuse; éruption lupique
|| 35octobre 15
Diarrhée sous immunothérapie anti-CTLA4
> 4-6 selles/jour Culture selle (bactério
standard, clostridium) CT abdo: Image de
colite? Colonoscopie /Recto-
sigmoidoscopie(biopsie)
Traitement = Stéroide Si cortico-résistant :
anti-TNF (infliximab)
||
Endocine IRAEs
Hypophysite: 2-5% Thyroidite Insuff
surrénalienne primaire
Endocrine Side Effects Induced by Immune Checkpoint Inhibitors, SM Corsello, J Clin Endocrinol Metab 98: 1361–1375, 2013)
Mélanome métastatique Post 4ème traitement Ipilimumab (3 mois) 07.04.2015 : légère céphale, pas de
fatigue, pas de diplopie, pas d’EF Schellong N 14.04.2015: augmentation céphalée, pas
de diplopie, fatigue intense. Pas d’EF TA couché: 123/83 mmHg TA debout 1 min: 90/70 mmHg TA debout 3 min: 90/64 mmHg
07.04.2015 14.04.2015
Cortisol (138-690 nmol/l)
98 (16h00) 24(9h00)
ACTH (2,2-10,6 pmol/l) 2,9 2,0
TSH (0,27 – 4,2 mUI/l) 0.17 0.07
T3l (2,8 – 6,6 pmol/l) 4 4,4
T4l (10-24 pmol/l) 11,8 11,5
PRL (4 -15,2 μg/l) 2,8 1,1
FSH (1,5 -12 U/l) 10 6,4
LH (1,7 – 8,6 U/l) 4 1,6
Testostérone (9,9 –27,8 nmol/l)
0,6 0,1
||
Diagnostic: Hypophysite avec :
- Insuffisance corticotrope- Insuffisance thyréotrope- Insuffisance gonadotrope
Prise en charge: Stéroide 1mg/kg Avis endocrinologique Sustitution thyroidienne et
surrénale Rare récupération des axes
hormonaux
|| 38octobre 15
Anti PD-1: Tous les organes peuvent touchés
System Effet sec immuno-médiéGastro-intestinal Colite (diarrhée, perforation)
Hépatique Augmentation des transaminase
Pulmonaire Pneumonite (dyspnée, toux)
Rénale Néphrite interstitielle (augm créatinine)
Dermatologique Dermatite spongiotique, Rash, Maladie bulleuse
Endocrine Hypophysite, thyroidite, insuffisance surrénalienne
Neurologique Méningite asceptique, Guillain-Barré, Myasthénie grave
Articulaire Douleur, décompensation arthritique
Toujours y penser !!!
|| 39octobre 15
Incidence des effets secondaires immuno-médiés
|| 40octobre 15
Cinétique des effets secondaires immuns sous anti-PD1
J.S.Weber, JCO 2017; 35: 785-792
||
Histologie biopsie transbrochique: Inflammation granulomateuseépithélioide non nécrosante, sarcoidosique.
Patient vient pour 3ème Keytruda (pembrolizumab) Dyspnée d’effort et légère toux sèche depuis une semaine, SaO2 89%
Pneumonite
|| 42octobre 15
Pneumonite
Difficile à diagnostiquer car DD large (lymphangite Ca, Infection, EP…)
Clin : Toux, dyspnée, hypoxie Avoir un seuil de suspicion élevé Rx, rapidement scanner. Infiltrat réticulé en verre dépoli,
plage de consolidation, svtbilatéral svt ou « COP »
Bilan: - Avis spécialisé- Fonction pulmonaire- Bronchoscopie +LBA +/-biospie
Tabchi, Curr Opin Oncol 2016, 28:269–277
|| 43septembre 18
Thyroidite sous Anti-CTLA4 + Anti-PD1
C1J14: Toux, dyspnée, douleur cervicale antérieur, EC: tachycardie, tuméfaction diffuse et douleuse loge thyroidienne.
Labo: Hyperthyroïdie Anti TPO 116 kUI/l, anti TG : N; anti-recepteur TSH :N CT thoracique: pas de pneumopathie, diminution des métastases pulmonaires
Prise en charge: Prednisone 20 mg/j, b-bloquants
14.06: C1J1
|| 44octobre 15
Trouble throïdien et anti-PD1
J.C.Osorio, Annal Oncol 2017;28: 583-589
N: 51 NSCLC st IV 20% dysthyroidie (++G1-2) 6/10 hyperthyroidie transitoire Mediane de survenue hyperth.:
32 jours Mediane de survenue hypoth.: 98
jours Mecanisme: thyroidite
destructrice Pauci-symptomatique pas
d’arrêt de traitement Hyperthyroidie symptomatique:
b-bloquant, petite dose de stéroide
Substitution si TSH > 10
|| 45octobre 15
Méta analyse : incidence trouble thyroidien
J.C.Osorio, Annal Oncol 2017;28: 583-589
|| 46octobre 15
Conduite à tenir chez un patient candidat à une immunothérapie
Champiat, Annals of Oncology 27: 559–574, 2016
Maladie AI?TSH, T4l, T3lHBV,HCV,HIVQuantiferon
Anamnèse,Suivi tests hépatiques, TSH
|| 47octobre 15
Prise en charge en fonction de la sévérité de la toxicité
|| 48octobre 15
Futur…
Virus oncolytiques Autres checkpoints inhibiteurs- Anti-OX40 - Anti-Lag3
|
Principe du transfert adoptif avec lymphocytes tumoraux
Biopsie
Expansion
L’approche par transfert adoptif de TILs représente une sorte de court circuit dans le cycle de l’immunité tumorale
Les lymphocytes sont isolés directement de la tumeur
Ils ont donc déjà passé les autres étapes du cycle de l’immunité
Le but est de les potentialiser- Nombre, état
d’activation, …
|| 50octobre 15
Chimeric Antigen Receptor (CAR Tcell)
Récepteur synthétique qui dirige la spécificité des cellules T.
Contre un Ag spécifique (p.exCD19 présent sur tous les lymphocytes B mais peu sur d’autres cellules)
CAVE: nécessite la reproductibilité de la fabrication (manufacturing)- Gène transfère- Culture de celllule
Effet sec:- B-cell aplasia- Cytokine release syndrome- Neurotoxicité (œdème cérébral)
C.H. June, NEJM 2018; 379:64-73
||
Le cycle de l’immunité anti-tumorale
Les «checkpoints inhibiteurs» - Les anti-CTLA4 - Les anti-PD1
Dans quels cancers l’immunothérapie a amené un changement de pratique- Mélanome- NSCLC, ccRCC, Cancer ORL, cancer vessie, cancer digestif (MSI high), lymphome de Hodgkin
Comment augmenter les chances de réponses : les biomarqueurs- PDL1 élevé augmente les chances de réponse, mais…- Instabilité microsatellite- TMB : pour quand en routine
Quelles toxicités faut-il redouter?- IRAE Tout organe peut être atteint seuil de suspicion élevé
Perspectives futures: TIL, CARS
octobre 15
Conclusions
|| 52octobre 15
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