LE PHARMACIEN ET LA GESTION DES INTERACTIONS … · 2020. 6. 15. · Caractéristiques des...

Les interactions médicamenteuses:

des mécanismes théoriques à la gestion dans la pratique

PD Dr Pascal BONNABRY

Symposium de formation continue Novartis

Lausanne, 7 octobre 2004

, 7 oc

4Interactions médicamenteuses

! Source majeure de problèmes cliniques

! Parfois difficile à anticiper

! Investigation durant le développement clinique pas toujours faite avec exhaustivité

! Risque iatrogène évitable

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4Retrait du marché

BronchospasmeAnesthésieRapacuronium2001 1999IA, rhabdomyolyseHypolipémiantCérivastatine2001 1997Hépatite fulminanteDiabèteTroglitazone2000 1997IA, torsades de pointesPyrosisCisapride2000 1993Colite ischémiqueColon spastiqueAlosetron2000 2000Torsades de pointesAntibiotiqueGrepafloxacine1999 1997IA, torsades de pointesAntihistaminiqueAstémizole1999 1988IA, torsades de pointesAntihistaminiqueTerfénadine1998 1985Hépatite fulminanteAINSBromfenac1998 1997IA, torsades de pointesHTA, angorMibefradil1998 1997

RisqueIndicationMédicamentAnnéeRetiré Approuvé

USA, 1998-2003

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4Définition

Modification de l’effet d’un médicament consécutif à l’administration concomitante d’un autre médicament

PAS EFFICACE

TOXIQUE

FENETRETHERAPEUTIQUE

concentrationsplasmatiques

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Mécanismes théoriques

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4Mécanismes d’interaction

! Physico-chimiqueNeutralisation du médicament avant l’administration (incompatibilités) ou avant la phase d’absorption

! PharmacocinétiqueModification des concentrations plasmatiquesd’un médicament par l’autre

! PharmacodynamiqueInteraction directe au niveau des effets pharmacologiques (désiré ou indésirable)

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4Pharmacodynamique

! Anticipation– possible sur la base de la connaissance des

effets pharmacologiques! Effet

– synergie, antagonisme– effet désiré, effets indésirables

! Gestion– peut être utilisé volontairement

(antihypertenseurs)– éviter l’association si l’effet est néfaste

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4Pharmacodynamique

! Exemples de SYNERGIE– Anticoagulants oraux et anti-inflammatoires

non-stéroïdiens (AINS)" réduction de la synthèse des facteurs de coagulation" inhibition de l’agrégation plaquettaire

– Syndrome sérotoninergique" antidépresseur ISRS, IMAO, tramadol" symptômes: fièvre, diarrhées, agitation, confusion,

coma, rigidité, convulsion" risque: décès

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4Pharmacodynamique

! Exemples d’ANTAGONISME– Insuline et glucagon

" hypoglycémiant / hyperglycémiant" utilisation comme antidote

– Levodopa et neuroleptiques" réduction de l’efficacité" effet opposé sur le système dopaminergique

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4Pharmacocinétique

! Anticipation– difficile pour le médecin, compte tenu des

mécanismes impliqués ! Effet

– modification des concentrations plasmatiques (⇑ ou ⇓)

! Gestion– adaptation des doses– changer de molécule dans la même famille

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4Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

AbsorptionDistributionMétabolismeElimination

Cytochromes P450

P-glycoprotéine

Inhibition Induction

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4Absorbtion

! Mécanismes et exemples– formation de complexes insolubles

" quinolones et calcium (et autres ions bivalents)" tétracyclines et antacides (Ca, Mg, Al) ou fer

– séquestration des médicaments" résines (colestyramine, Quantalan)

– modification de la vitesse de vidange gastrique" cisapride (Prepulsid)

! Solution: espacer les prises

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4Absorption

Piscitelli SC, NEJM 2001;344:994

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4Distribution

! Mécanisme– déplacement de la

liaison aux protéines plasmatiques! Conséquences

– augmentation transitoire des concentrations plasmatiques

– rarement de conséquences cliniquement significative

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4Liaison aux protéines

Déplacement de la liaison aux protéines

Augmentation temporaire de la concentration libre

Augmentation de la clairance

Etablissement d’un nouvel équilibre

Concentration totale abaissée, concentration libre efficace inchangée

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4Métabolisme

! Mécanismes– inhibition (ralentissement) du métabolisme– induction (accélération) du métabolisme

! Conséquences– modifications majeures des concentrations

plasmatiques des médicaments associés! Prédiction

– sur la base d’une bonne connaissance des relations médicaments-enzyme du métabolisme

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4Les cytochromes P450

! Famille d’enzymes constituée de plus de 500 gènes

! Seuls une douzaine de P450 métabolisent les médicaments chez l’homme

! 6 isoenzymes sont responsable de la quasi-totalité des voies métaboliques P450-dépendantes

! L’abondance dans le foie de chaqueisoenzyme est très différente

CYP3A4

CYP2D6

CYP2C9

CYP2C19

CYP1A2

CYP2E1

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4Importance fonctionnelle

Smith DA, Xenobiotica 1998;28:1095

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4Interactions avec les enzymes

Substrat Inhibiteur InducteurA 0 00 A ou AA A ou AA B ou BA A et B ou A et BA A et A

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4Les tableaux de cases

! Substrats

www.pharmacoclin.ch

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! Inhibiteurs

www.pharmacoclin.ch

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! Inducteurs

www.pharmacoclin.ch

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4Variabilité du contenu en P450

! Environnementale– quantité d’enzyme– impact inhibiteur ou

inducteur des" médicaments" nutriments" polluants

! Génétique– types d’allèles présents

(mutations?) " CYP2D6" CYP2C19" CYP2C9

– efficacité métabolique– homo ou hétérozygote– nombre d’allèles

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4La cigarette

– Induction du CYP1A2

– Impact sur les concentrations plasmatiques des substrats

Grygiel J, Clin Pharmacol Ther 1981;30:491

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! Jus de pamplemousse– inhibition du CYP3A4– autres agrumes (citron,

orange,…) sans effet– augmentation des

concentrations plasmatiques:" antagonistes du calcium" ciclosporine, tacrolimus" cisapride

Les aliments

Bailey DG, Br J Clin Pharmacol 1998;46:101

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4Les plantes

! Millepertuis (herbe de St-Jean)– induction du CYP3A4– abaissement des

concentrationsplasmatiques:" ciclosporine" indinavir" contraceptifs oraux

– automédication !Ruschitzka F, The Lancet 2000;355:548

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4Polymorphisme génétique

! CYP2D6– Plus de 80 allèles décrits, certaines mutations

silencieuses– Métaboliseurs lents (PM): 90% détectés avec

mutations *3, *4, *5 et *6, 7-10% des caucasiens

Gène wtGène mut

Lent Intermédiaire Rapide Ultra-rapide

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4Polymorphisme génétique

! CYP2D6Production de morphine à partir de codéine: impact du statut de métaboliseur et de la quinidine

Desmeules J, Doul & Analg 1991;4:79

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Vitesse d’apparition et de disparition

Apparition Disparition

Inhibitionréversible rapide dépend de t1/2

(graduelle si t1/2 élevé)

irréversible rapide lente

Induction lente, graduelle lente

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4Vitesse de disparition: exemples

Demi-vie Disparition(4 x t1/2)

! fluvastatine 2 h 8 h! amiodarone 42 j 168 j

(20 - 100 j)! fluoxétine 48 h (180 h !!) 720 h = 30 j! érythromycine 2.5 h inhibition

irréversible!

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4Elimination de l’amiodarone

Holt DW, Am Heart J 1983;106:840

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4Dose de l’inhibiteur

! Impact d’une inhibition compétitive directement dépendant de la dose d’inhibiteur

Temps (h)

’inhi

50 mg/j100 mg/j

200 mg/j

400 mg/j

0 12 24

FluconazoleCYP3A4Modèle le plus simple! Exemple:

fluconazoleet CYP3A4

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4Elimination

! Mécanismes et exemples– réduction de la filtration glomérulaire

" AINS et lithium (Lithiofor)

– réduction de la sécrétion tubulaire" probénécide (Benemid) et méthotrexate" probénécide et cidofovir (Vistide)

– réduction de la réabsorption tubulaire" bicarbonate et phénobarbital

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4Elimination

! Transporteurs rénaux– Spécificité de substrat

" Anions organiques (OAT, OATP)" Dépendant de l’ATP (MDR (=PGP), MRP)" Cations organiques (OCT)

– Polymorphismes génétiques– Inhibitions possibles

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4Elimination! Transporteurs rénaux

Buclin T, Med Hyg 2004;62:682-92

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4La p-glycoprotéine (PGP)

! Protéine de transport des médicaments: pompe d’efflux

" Cellulaire– expulsion des médicaments

(ex. résistance multiple aux cytostatiques)

" Absorption intestinale– réduction de l’absorption

" Sécrétion tubulaire rénale– augmentation de l’élimination

" Barrière hémato-encéphalique– réduction du passage dans le cerveau

" Barrière hémato-placentaire– réduction du passage vers le foetus

PGPPGP

Blood-brainbarrier

Liver bileducts

Smallintestine

Testes

PGPPGP

PGPPGPPGPPGP

PGPPGP

Blood-brainbarrier

Liver bileducts

Smallintestine

Testes

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! P-glycoprotéine et CYP3A4– Forte similitude de substrats entre PGP et CYP3A4

(exception: digoxine)

– Possible co-régulation de ces 2 protéines, dont les gènes sont situés sur le même chromosome (7, position q22)

– Difficulté de distinguer les effets des deux systèmes sur la cinétique# interdépendance PGP - CYP3A

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! Substratsinhibiteursinducteurs

Clement Jerdi M, Med Hyg 2004;62:704-9

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! Variabilité interindividuelle– Grande variabilité # impact sur la cinétique

(absorption, distribution, élimination)– Polymorphismes génétiques: env. 30 mutations

connues, mais la plupart sont silencieuses– Données contradictoires sur les conséquences

d’une mutation sur la cinétique et l’efficacité" Augmentation de l’absorption intestinale" Réduction de l’excrétion rénale" Augmentation de la concentration intra-cellulaire

(ex. immunosuppresseurs, anti-HIV)

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! Polymorphisme SNP 3435 C > T

C=wild typeT=muté (↓ expression) Schaeffeler et al., Lancet 2001

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! Risque d’interactions médicamenteuses– inhibition enzymatique

(principaux inhibiteurs du CYP3A4 !!!)– augmentation des concentrations plasmatiques

des substrats associés (surtout ceux ayant une excrétion rénale importante)

– exemples: " quinidine (Kinidin-Duriles) et digoxine" vérapamil (Isoptin) et digoxine

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Gestion dans la pratique

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Gestion des interactions médicamenteuses! Anticiper! Se concentrer sur les pathologies et les

médicaments essentiels! Choisir des alternatives thérapeutiques! Adapter les doses individuellement! Différer la prise des médicaments

(parfois utile)! Suivre l’effet clinique ou les concentrations

plasmatiques! Détecter les effets indésirables

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4Facteurs de risque

! Nombre de médicaments! Caractéristiques des médicaments

– marge thérapeutique– interaction avec les P450 / PGP– doses – monitoring (plasmatique, clinique)– ampleur d’utilisation– informations disponibles

! Caractéristiques du patient– âge– fonctions rénales et hépatiques– morbidités

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4Nombre de médicaments

! Le risque théorique augmente de manière exponentielle avec le nombre de médicaments

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Nombre de médicaments

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Polymédication et risque d’interactions médicamenteuses! Données théoriques: 40 à 60% des patients

seraient exposés à une ou plusieurs interactions potentielles (Doucet, J Am Geriatr Soc 1996;44:944, Manchon N, Rev Med Int 1989;10:521)

! Réalité clinique: utilisation sans grands problèmes de nombreuses associations théoriquement à risque

! Hospitalisation: 1 à 2% sont dues à des interactions médicamenteuses (! morbidité, dépenses, parfois mortalité) (Jankel C, Drug Saf 1993;9:51)

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Médicaments à marge thérapeutique étroite

! Anticoagulants oraux! Cytostatiques! Digoxine! Phénytoïne! Immunosuppresseurs! Antidiabétiques! Lithium! Aminoglycosides! ...

! … et tous les médicaments (moins connus) pouvant entraîner un effet indésirable sévère:– torsades de pointes– rhabdomyolyse– ...

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4Age et fonction rénale

Bases de la thérapeutique médicamenteuse, ed Documed, 1996

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4Pondération du risque

«... il est important d’évaluer surtout les facteurs qui réduisent ou augmentent le risque chez un patient donné, plutôt que l’interaction elle-même, telle que décrite

dans la littérature...»

Hansten’s & Horns, 1997

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4Digoxine-quinidine

! Littérature (Hansten)– La quinidine augmente les concentrations

plasmatiques de la digoxine; risque d’intoxication chez certains patients

– Mécanisme: réduction de la clairance rénale et non rénale par inhibition de la P-glycoprotéine

– Signification clinique: le risque peut être minimisé par un suivi des concentrations plasmatiques

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4Digoxine-quinidine

! Traitement chronique de quinidine

! Traitement dedigoxine débuté

! Titration de la dose! Attention en cas

d’arrêt de la quinidine

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4Digoxine-quinidine

! La plupart des interactions sont doses-dépendantes

! Cet élément doit faire partie de l’évaluation

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4Digoxine-quinidine

! Traitement dephénytoïne et de phénobarbital

! Induction de l’élimination de la quinidine

! Faibles concentrations plasmatiques dequinidine

! Attention à l’arrêt de l’inducteur

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4Digoxine-quinidine

! Concentrationssubthérapeutiquesavant l’introduction de la quinidine

! L’interaction a des effets bénéfiques pour ces patients

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4Digoxine-quinidine

! Concentrations «toxiques» atteintes

! Pas d’effets indésirables chez ces patients

! Variabilité interindividuelle

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4Digoxine-quinidine

! Apparition d’arythmies cardiaques en raison de l’interaction

! Prévention possible par un suivi des concentrations plasmatiques

! Adaptationposologique

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4Digoxine-quinidine

! Conclusions– Une unique interaction décrite dans la littérature

peut se traduire en clinique par de nombreuses situations différentes

– Des associations porteuses d’interactions doivent souvent être utilisées; il est indispensable d’apporter des solutions autres que le renoncement

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4Détection par des pharmaciens

! Méthode– 25 pharmaciens, 16 médicaments – Analyse de

" 8 groupes de 2 médicaments (4 avec interactions)" 4 de 4 (3 sur 6 paires avec interactions)" 2 de 8 (14 sur 28 paires avec interactions)" 1 de 16 (35 sur 120 paires avec interactions)

– Aucune référence à disposition

Weideman R, AJHP 1999;56:1524

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4Détection par des pharmaciens

! Résultats

Nb. médicaments 2 4 8 16

Vrais positifs 66% 34% 20% 17%Faux positifs 26% 6% 4% 3%

Weideman R, AJHP 1999;56:1524

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4Détection électronique

! PDA– 40 interactions cliniquement significatives– 40 interactions non significatives

Barrons R, Am J Health-Syst Pharm 2004;61:380-5

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4Détection électronique

! Risques– Détection d’interactions peu significatives

(faux positifs, seuil de détection)– Echec de détection d’interactions importantes

(faux négatifs)– Pas de prise en compte du contexte clinique– Pas de prise en compte des adaptations faites

par le médecin– Défaut d’actualisation des données

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4Validation d’une ordonnance

! Médicaments à marge thérapeutique étroite?

! Inhibiteurs ou inducteurs?! Doses?! Monitoring thérapeutique ou clinique?! Traitement équilibré ou modifications?! Facteurs de risques du patient ?! Prescriptions par d’autres médecins?! Auto-médication?

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Cette conférence peut-être téléchargée:

www.hcuge.ch/Pharmacie/ens/conferences.htm

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