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Les AOD ont-ils tenu leurs

promesses ?

Laroche Jean Pierre : Médecine Vasculaire,

Hôpital Saint Éloi, CHU Montpellier/Médipôle AvignonFrance

Remarques

préliminaires

L’anticoagulant idéal

Mono prise oral

Efficace immédiatement

Ne fait pas saigner

Non ou peu éliminé par le rein

Elimination rapide

Pas d’effets secondaires

Réversible en urgence

Pas de suivi biologique systématique mais possible

Pas d’interactions médicamenteuses ni alimentaires

Coût efficace

Anticoagulant universel

L’anticoagulant idéal

Mono prise oral

Efficace immédiatement

Ne fait pas saigner

Non ou peu éliminé par le rein

Elimination rapide

Pas d’effets secondaires

Réversible en urgence

Pas de suivi biologique systématique mais possible

Pas d’interactions médicamenteuses ni alimentaires

Coût efficace

Anticoagulant universel

Un traitement AVK bien conduit , c’est :

• Privilégier la COUMADINE

• Respecter les AMM, donc aussi les contre indications et les précautions d’emploi.

• Tenir compte du degré de compréhension du patient et de son entourage (MMS croisé).

• Tenir compte des interactions médicamenteuses

• Tenir compte de l’environnement du patient.

• Tenir compte de la fonction rénale ++++

• Pratiquer un excellent relais

Enquête perception AOD

Annales Card/Angéio 2015Enquête Alsace AOD

150MG/34MV/39 Cardios

Annales Card/Angéio 2015Enquête Alsace AOD

150MG/34MV/39 Cardios

AVK

AVK / AOD : l’évolution en

France

40 à 50% des nouveaux

anti coagulés le sont avec

un AOD (FANV/MTEV)

TRAITEMENT

Phase aigue

HBPM

Fondaparinux

AVK

AOD

COMPRESSION

Femmes : 40% Hommes : 60%

TVP PROXIMALE 55%

TVP DISTALE 45% (66%jambières et 34%

musculaires)

HBPM/Relais AVK 20%

HBPM seule 29%

Fondaparinux/Relais AVK 3%

Fondaparinux seule 3%

AOD 45%

La révolution ?

Les essais thérapeutiques

Essais thérapeutiques et la « Vraie vie »

Patient en « bonne santé » Patient « malades », âgé, poly médicamenté+ co morbidité

Résultats comparables entre les différentes molécules

Etude de non inférioritéRisque de récidive MTEV idem ou presque

Risque hémorragique (diminution hémorragie cérébrale ++)Pub Med : 8000 articles

En cours l’essai APEX : BETRIXABANPrévention MTEV en Médecine

Les données des essais

Echec des essais en Prévention en Médecine pour le Xarelto® et le Pradaxa®

Ces effets collatéraux ne sont

pas le reflet d’un SUR ou SOUS

DOSAGE

Ne pas en tenir compte !

Les AMM actuelles des en

France

Rivaroxaban (Xarelto®)- Prévention MTEV : PTH et PTG- Curatif : TVP, EP, FA, Coronaire

Dabigatran (Pradaxa®)- Prévention MTEV : PTH et PTG- Curatif : FA - A venir : MTEV ?

Apixaban (Eliquis®)

- Prévention MTEV : PTG et PTG- Curatif : FA

- A venir : MTEV

Edoxaban (Lyxiana®)- A venir : MTEV et FA

Betrixaban

Darexaban

Anti XI

A terme 35 posologies différentes

= AC sur mesure, on quitte la confection!

En développement

Le nouveau score de risque

hémorragique commun à tous les AC

• La Clairance de la Créatinine

selon COCKROFT

AGE, POIDS

Surveillance Cl C : la règle du 10Prendre la Clairance et la diviser par 10Ex : 40 ml / mn = dosage tous les 4 mois

HBPM

Fondaparinux

AVK

Anti II et anti X

Pourquoi COCKCROFT ?

• Utilisé dans toutes les études AOD

• N’a pas vocation dans ce cadre à juger de la fonction rénale en vue de la mise en place d’un traitement dans le cadre de l’IRCT : hémodialyse / greffe rénale

• Possède les paramètres qui nous intéressèrent- Age - Poids- Sexe

les AVK et IRC

même combat

AVK

et

fonction

rénale

PLOS ONE | www.plosone.org 1 May 2014 | Volume 9 | Issue 5 | e94420

Attention aux associations

médicamenteuses dangereuses

avec les AOD

(Millepertuis)

AOD

Controverses

6 janvier 2015 Communiqué de PresseLes « AOD », anticoagulants d’action directe, n’ont pas tous démontré la même efficacitéLa Commission de la Transparence de la HAS a réévalué les trois anticoagulants oraux d’action directe (AOD), en particulier dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et embolies systémiques chez les malades ayant une fibrillation atriale non valvulaire. Sur la base des données disponibles, elle a hiérarchisé ces médicaments. La nécessité ou pas de suivre l’anticoagulation ainsi que l’absence d’antidote sur le marché l’ont poussé à positionner ces médicaments en 2ème intention après les antivitamines K, qui restent le traitement de référence.

PRADAXA® : remboursé à 30 % !

Concrètement, les AOD sont à réserver aux situations suivantes (FANV) :

- les patients sous AVK pour lesquels le maintien de l’INR (International NormalizedRatio) désiré dans la zone cible n’est pas assuré malgré une observance correcte;

- les patients pour lesquels les AVK sont contre-indiqués ou mal tolérés ou qui acceptent mal les contraintes liées à la surveillance de l’INR.

Le service médical rendu par les NACO diffère d’une molécule à l’autre:Si lors de l’évaluation initiale de ces médicaments la Commission de la Transparence avait considéré qu’ils rendaient tous un service médical important, les nombreuses données (niveau de preuve des essais pivots, études observationnelles, méta-analyses) désormais disponibles sur chacun d’entre eux ont conduit à leur différentiation :- le service médical rendu reste important pour Eliquis® et Xarelto®,- il est modéré pour Pradaxa®,- l’amélioration du service médical rendu d’Eliquis® est mineure par rapport aux AVK, mais il n’y a pas d’amélioration du service médical rendu par rapport aux AVK pour Pradaxa® et Xarelto®.

Et pendant ce Temps là !

Concrètement, les AOD sont à réserver aux situations suivantes (FANV) :

- les patients sous AVK pour lesquels le maintien de l’INR (International NormalizedRatio) désiré dans la zone cible n’est pas assuré malgré une observance correcte;

- les patients pour lesquels les AVK sont contre-indiqués ou mal tolérés ou qui acceptent mal les contraintes liées à la surveillance de l’INR.

En pratique

JO J3 J5/J8HBPM (HNF) Stop HBPM

(HNF)

Fondaparinux Stop Fondaparinux

AVK

Compression Classe 3

Plaquettes* (HBPM) Plaquettes* (HBPM)

Cl Créatinine

(HBPM/Fondaparinux)

INR 2< INR<3

Phase 1 Traitement Phase 2 chevauchement Phase 3 suivi

Respecter le schéma de mise

en place du rivaroxaban

TVP

EP

1. Rivaroxaban : 15 mg X 2 21 j

2. A partir de J 22 : 15 mg ou 20 mg / jour

Prescription J0

ATHIR

1. NFS : Anémie

2. Plaquettes : Thrombopénie

3. TP / TCA : Hémostase

4. Clairance Créatinine (COCKCROFT) +

règle des 10

Risque

hémorragique

1. SCORE

2. NOT SCORE

J 21

JONOAC

INFO

Compression Classe 3

Cl Créatinine

NFS, Plaquettes, TCA

(SGOT/SGPT)

HAS BLED

Phase 1 Traitement Phase 2 suivi

SimplificationAugmentation

complianceInformation

++++

AMM

ANTI

DOTE

Les médicaments dans notre pratique

quotidienne et les antidotes

Héparine non fractionnée : neutralisation complété par le sulfate de protamineHBPM : neutralisation incomplètes par le sulfate de protamineFondaparinux : pas d’antidoteAVK : antidote mais 5000 morts / an ?Aspirine : pas d’antidoteClopidogrel, Ticagrelor et Prasugrel : pas d’antidoteBéta Bloquant : neutralisation par Glucagon, Isoprénaline , Dobutamine et Adrénaline.Anti-arythmiques : neutralisation par Lactate/Bicarbonatye de sodium molaireDigitaliques : neutralisation par Fragments Fab (Digidot®)Paracétamol : neutralisation par N-acétylcystéine (Fluimucil®)

Anti II et Anti X : pas d’antidote

Aujourd’hui l’ANSM le dit : on ne fait

pas plus mal avec les AOD qu’avec les

AVK en cas d’hémorragie grave

Alors il faut relativiser !

AOD : ANTIDOTE UNIVERSEL ++++, d’utilisation simple

MAIS sera-t-il utilisé correctement demain ?

Autre

CHOSE !

Attention !

Tout patient bien équilibré par un AVK et qui a

compris ce traitement, PAS DE RELAIS NOAC

en cas de MTEV !

Propositions du GIHP et du GEHT

Arrêt XARELTO avant chirurgie

J+3

J+2

J-5

J-3

J-4

J-1

J-2

J0

J+1

Dernière prise Xarelto

Dernière prise Xarelto

Chirurgie

Reprise Xarelto

Chirurgie

Prévention MTEV si indiquée

HBPM (HNF)À dose curative puis reprise

Xarelto suivant le risque hémorragique

H+12hHBPM

À dose curative en cas de risque thrombotique élevé

H+12h

JAMAIS de CHEVAUCHEMENT

Risque récidive MTEV faible Risque récidive MTEV élevé

Grouped’Intérêt

en HémostasePéri Opératoire

GIHP

Grouped’Etudes

sur l’ HémostaseEt la Thrombose

Annales Françaises d’Anésthésie

et Réanimation 2011

JMV 2015 , à paraître

Thrombophilie et AOD

• Recherche d’un anticoagulant de type lupique est faussé (risque FP)

• Dosage de l’activité de l’antithrombine, des protéines S et C peuvent être faussement augmenté risque de sous diagnostique

• Facteurs coagulants dérivés de système TCA ou TQ:– Interférence avec les dosages, pas d’interférence GENETIQUE

– Recommandations de diluer fortement avant de doser les facteurs

– Utilisation de techniques chromogènes

Idéalement fenêtre thérapeutique

avec ARIXTRA de 1 semaine

AOD : COMPLICATIONS

et EFFETS ADVERSES

Hémorragies intracérébrales: Probable diminution

Infarctus myocardeAugmentation avec dabigatran

Saignements globalementMoins de saignements

Troubles digestifs et hémorragies

digestivesAugmentation avec dabigatran et rivaroxaban

Pas de surveillance

biologique

Action immédiate

Voie orale

Elimination rapide

Moins d’AVC hémorragique

Plus simples que les AVK

Pas d’interactions

alimentaires

Doses fixes

Réduction possible de

mortalité

Les AOD sont-ils un

progrès?

Comment dépister un

surdosage?

Interférences métaboliques

Non observance dangereuse

Plus d’infarctus, de pb digestifs

Trop simples ?

Schémas différents, complexes

A quel prix?

FA NV : AOD versus AVK

AOD préférable à warfarine Pas de supériorité

European Society of American HeartCardiology Association

American College of American Stroke

Chest Physicians Association

MESSAGES

Les AOD sont des

ANTICOAGULANTS

Le nouveau score de risque

hémorragique commun à tous les AC

• La Clairance de la Créatinine

selon COCKROFT

AGE, POIDS

Surveillance Cl C : la règle du 10Prendre la Clairance et la diviser par 10Ex : 40 ml / mn = dosage tous les 4 mois

HBPM

Fondaparinux

AVK

Anti II et anti X

Les AOD font désormais partis

de notre arsenal thérapeutique

mais COUT à prendre en

considération

INFORMATION

EDUCATION

THERAPEUTIQUE

Respect des AMM

Attention au MESUSAGE

AOD et Cancer

AOD : tout reste à faire dans le cancer– Efficacité/sécurité à évaluer spécifiquement dans

thrombose et cancer

– Comparaison AOD/HBPM

On doit prescrire une HBPM en 2015 à un patient ayant une

thrombose et un cancer

Perte de chance pour le patient

Importance d’impliquer le patient dans le plan de traitement.

Relais AOD au cas par cas après HBPMINTERFERENCES

Sur dix patients sous anticoagulants oraux directs (AOD) pris en charge

pour une hémorragie majeure, six reçoivent également des médicaments

qui interagissent avec ces anticoagulants, selon des données intermédiaires

de l'observatoire GIHP-NACO, présentées par le Pr Pierre Albaladejo (CHU de Grenoble) lors

des Journées européennes de la Société française de cardiologie (JESFC), à Paris (01/2015 ).

Parmi ces médicaments, on retrouve les anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS), l'aspirine, mais aussi les AVK et l'héparine.

MESUSAGE (60%)

Observatoire GIHP-NACOFévrier 2015

785 patients, hémorragies digestives et intra crâniennes, 219 patients avec un saignement majeur , moyenne d’âge 76 ans

« Pour la majorité des patients, les saignements sont survenus dans l'année, qui a suivi le début du traitement par AOD.

Comme pour ce qui a pu être observé avec les AVK », souligne le Pr Albaladejo.Pour cette cohorte, la mortalité est de 14,6%, 30 jours après l'hospitalisation, « un taux similaire à ce qui a pu être rapporté dans les autres études ». En considérant uniquement les hémorragies liées au

traumatisme crânien, la mortalité est de 12,5%.

AVK – AOD : Que choisir ?

Plutôt AOD

- Patient mal équilibré sous AVK ou difficile à équilibrer malgré le respect des bonnes pratiques

- Patient ne souhaitant pas avoir de contrôle biologique

- Sujet jeune et moins jeune sans facteur de risque associé en première intention (TVP, EP, FA NV)

Plutôt AVK

- Patient déjà sous AVK bien équilibré

- Sujet âgé, insuffisant rénal modéré, petit poids

- Sujet thrombopénique ou à risque hémorragique majoré

Oui les AOD ont trouvé

leur place !

NON ils ne remplacent

pas encore les AVK !

Les AOD ont un coût !

(Politique de Santé)

Messages essentiels AOD

Les anticoagulants sont des traitements efficaces mais comportant un risque hémorragique quelque soit la molécule.

L’arsenal thérapeutique s’est élargi avec l’arrivée des AOD qui représentent une réelle avancée.

Le choix du traitement doit être fait en concertation entre le médecin prescripteur et la patient.

L’éducation thérapeutique et l’observance sont essentielles pour optimiser le rapport bénéfice/risque.

Le mésusage, le non respects des indications et des contre indications exposent les malades sous anticoagulants à des risques particulièrement importants

ANTICOAGULANTS : la nouveauté est-elle utile, meilleure ou souhaitable ? Isabelle Mahé , La vérités sur vos médicaments,

Ed Odile Jacob, Mars 2015

« La difficulté n’est pas de comprendre les idées nouvelles,

mais d’échapper aux idées anciennes. »John Maynard Keynes

« Je comprends ici ce qu’on appelle gloire : le droit d’aimer sans mesure. Albert Camus