Les Diabètes DéfinitionClassification Cours Pôle 5 - Dr Pierre Yves Benhamou

Les DiabètesLes DiabètesDéfinitionDéfinition

ClassificationClassification

Cours Pôle 5 - Dr Pierre Yves Benhamou

Le diabète en France et Le diabète en France et dans le Mondedans le Monde

0

50

100

150

200

250

300

1995 2025

MondeEn développementPays développés

Millions de diabétiques

Une pandémie annoncéeUne pandémie annoncée

Mortalité due au diabète aux USA

Diabetes Research Working Groupwww.jdfcure.org

Définition du DiabèteDéfinition du DiabèteStatutStatut NormalNormal DiabèteDiabète Anomalies Anomalies

de la glyco-de la glyco-régulationrégulation

Glycémie à JeûnGlycémie à Jeûn

< 110 mg/dl< 110 mg/dl

≥ ≥ 126 mg/dl126 mg/dl

≥ ≥ 110 et < 126110 et < 126

(hyperglycémie (hyperglycémie à jeûn)à jeûn)

Glycémie 2hGlycémie 2h

< 140 mg/dl< 140 mg/dl

≥ ≥ 200 mg/dl200 mg/dl

≥ ≥ 140 et < 200140 et < 200

(intolérance (intolérance au glucose)au glucose)

• Le diabète est affirmé si :Le diabète est affirmé si :- symptômes cliniques + Gp « au hasard » - symptômes cliniques + Gp « au hasard » ≥ 200 mg≥ 200 mg/dl (11.1 mM)/dl (11.1 mM)- ou si Gp à jeûn - ou si Gp à jeûn ≥ 126 mg≥ 126 mg/dl (7 mM)/dl (7 mM)- ou si Gp 2h sous OGTT ≥ 200 mg/dl- ou si Gp 2h sous OGTT ≥ 200 mg/dl• Les tests doivent être répétés lors de journées distinctesLes tests doivent être répétés lors de journées distinctes• Le Gp à jeûn est préférableLe Gp à jeûn est préférable

Dépistage du Diabète Le rapport coût-bénéfice dépend de la prévalence et

de l ’épidémiologie locale

Aux USA, l’ADA recommande une glycémie à jeûn depuis 8h ou une glycémie sous 75 g de glucose chez tout adulte ≥ 45 ans tous les 3 ans

En France, tenir compte des facteurs de risque :- surpoids- terrain familial de diabète- macrosomie fœtale- autres FRCV : HTA, dyslipidémie, UAE, tabac

Classification des diabètesClassification des diabètes Diabète de type 1Diabète de type 1 : destruction des cellules ß : destruction des cellules ß

- type 1a : origine autoimmune- type 1a : origine autoimmune

(rapide / enfant - lent / adulte / LADA)(rapide / enfant - lent / adulte / LADA)

- type 1b : idiopathique- type 1b : idiopathique

Diabète de type 2Diabète de type 2 : association variable : association variable

- d’une insulinorésistance- d’une insulinorésistance

- et d’un défaut de l’insulinosécrétion- et d’un défaut de l’insulinosécrétion

Autres types spécifiquesAutres types spécifiques

Diabète gestationnelDiabète gestationnel

Autres types spécifiquesAutres types spécifiques Défauts génétiques de l ’insulinosécrétion :Défauts génétiques de l ’insulinosécrétion :

- diabètes MODY- diabètes MODY

- diabète mitochondrial- diabète mitochondrial

savoir y pensersavoir y penser

Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :

- Sd d ’insulinorésistance de type A - Sd d ’insulinorésistance de type A

(mutation IRéc, obésité, acanthosis)(mutation IRéc, obésité, acanthosis)

- Lepréchaunisme, Sd Rabson Mendenhall- Lepréchaunisme, Sd Rabson Mendenhall

- diabète lipoatrophique congénital, sporadique- diabète lipoatrophique congénital, sporadique

exceptionnelexceptionnel

Autres types spécifiquesAutres types spécifiques Diabète secondaire à pancréatopathie exocrine :Diabète secondaire à pancréatopathie exocrine :

- pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non- pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non

- pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition- pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition

- cancer du pancréas exocrine- cancer du pancréas exocrine

- mucoviscidose- mucoviscidose

Diabète secondaire à endocrinopathie :Diabète secondaire à endocrinopathie :

- hypercorticisme (Cushing)- hypercorticisme (Cushing)

- acromégalie- acromégalie

- hémochromatose- hémochromatose

- autres (rares): phéo, glucagonome, ...- autres (rares): phéo, glucagonome, ...

Autres types spécifiquesAutres types spécifiques Diabète induit par toxique ou médicament :Diabète induit par toxique ou médicament :

- glucocorticoides (+ stress)- glucocorticoides (+ stress)

- asparaginase, interféron alpha, pentamidine- asparaginase, interféron alpha, pentamidine

- analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases - analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases

(HIV)(HIV)

- hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide- hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide

- thiazidiques, beta et alpha-bloquants- thiazidiques, beta et alpha-bloquants

Diabète secondaire à infection :Diabète secondaire à infection :

- rubéole congénitale- rubéole congénitale

- coxsackie B, CMV- coxsackie B, CMV

- adénovirus, oreillons- adénovirus, oreillons

Autres types spécifiquesAutres types spécifiques Formes autoimmunes rares :Formes autoimmunes rares :

- Sd de Hirata (hypoglycémie autoimm. > diabète)- Sd de Hirata (hypoglycémie autoimm. > diabète)

- Sd insulinorésistance de type B (Ac anti Réc Ins)- Sd insulinorésistance de type B (Ac anti Réc Ins)

- Stiff-man Sd- Stiff-man Sd

Autres syndromes génétiques :Autres syndromes génétiques :

- Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner- Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner

- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington

- Dystrophie myotonique- Dystrophie myotonique

- Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi- Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi

- Porphyrie- Porphyrie

Le diabète de type 1 Le diabète de type 1 en Franceen France

• Augmentation d’incidence

> 7 nouveaux cas / an / 100 000 hb chez les moins de 20 ans> 4000 nouveaux cas / an en France

• 200 000 patients vs 2 millions DT2

• Traitement palliatif = Compromis

- contrôle glycémique optimal - risque de complications- risque hypoglycémique- contraintes / qualité de vie- retentissement socioéconomique

Anticorps anti-îlots (ICA) par immunofluorescence indirecteAnticorps anti-îlots (ICA) par immunofluorescence indirecte

Le Corps du DélitLe Corps du Délit

Diabète de type 1Diabète de type 1Histoire naturelleHistoire naturelle

Évènement(s) déclenchant(s)

(virus ? Alimentation ? Stress ?)

Masse cellules ß (%) 100

20

Pré-diabetes

Autoimmunité

Signes cliniquesInsulite

Susceptibilité génétique

Ilot sain

Diabetes

Gènes de prédisposition Gènes de prédisposition au Diabète de type 1 chez l'hommeau Diabète de type 1 chez l'homme

Région Gène le plus procheIDDM 1 6p21 (HLA) DQß, TNFIDDM 1 6p21 (HLA) DQß, TNFIDDM 2 11p15.5 InsulineIDDM 2 11p15.5 InsulineIDDM 3 15q26 IGF1RIDDM 3 15q26 IGF1RIDDM 4 11q13 FGF3IDDM 4 11q13 FGF3IDDM 5 6q25 ESRIDDM 5 6q25 ESRIDDM 7 2q31-q33 IL1R1IDDM 7 2q31-q33 IL1R1IDDM 8 6q27 IDDM 8 6q27 IDDM 11 14q24.3-14q31 IDDM 11 14q24.3-14q31 IDDM 12 2q33 CTLA4/CD28IDDM 12 2q33 CTLA4/CD28IDDM 13 2q33-35 IGFBP2IDDM 13 2q33-35 IGFBP2IDDM 15 6q21IDDM 15 6q21

Haplotypes HLA et Diabète de type 1Haplotypes HLA et Diabète de type 1

RISQUE ELEVEDR3: DRB1*0301 DQA1*0501 DQB1*0201DR4: DRB1*0401 DQA1*0301 DQB1*0302DR4: DRB1*0402 DQA1*0301 DQB1*0302

RISQUE MODEREDR8: DRB1*0801 DQA1*0401 DQB1*0402DR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0502

RISQUE FAIBLE ou PROTECTIONDR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0602

Le Diabète de type 1a : Le Diabète de type 1a : EpidémiologieEpidémiologie

Forme Forme juvénilejuvénile : : max 5 - 30 ansmax 5 - 30 ansen fait : seulement 25 à 50 % après 20 ansen fait : seulement 25 à 50 % après 20 ansla majorité survient avant la majorité survient avant 12 ans12 ansâge moyen de survenue : âge moyen de survenue : 10-11 ans10-11 ans

Forme rarement familiale (5%), Forme rarement familiale (5%), le plus souvent le plus souvent sporadiquesporadique

Incidence très variable d’un pays à l’autre ( x 4)Incidence très variable d’un pays à l’autre ( x 4)notion de gradient nord-sud et d ’isolatsnotion de gradient nord-sud et d ’isolats

En France : En France : ~ 10%~ 10% des diabètes des diabètes

Révélation du diabète Symptômes d’hyperglycémie ou d’insulinopénie

- Sd polyuro-polydipsique (énurésie enfant++)- amaigrissement sans altération de l ’appétit

Complications métaboliques aigues- cétose- acido cétose (! Sd douloureux abdominal)

Examen systématique Complications dégénératives

mono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie, artériopathie, pied

Infections à répétition

Type 1 Type 2

Conseil génétique Dépistage Type 1

Population générale Population générale

porteur de DQB1 201/302 Apparenté du 1er degré d ’un diabétique de type

1 Apparenté du 1er degré HLA Ident Apparenté du 1er degré HLA Ident

porteur de DR3/DR4 Apparenté du 1er degré HLA Haplo-id Apparenté du 1er degré HLA Différent Jumeau monozygote

0.2

1.7

6 père, 2 mère5 frère sœur

12.0

16.0

6.0

≤ 1.0

35.0

% risque

Les Diabètes MODYLes Diabètes MODYGlucokinase

Facteurs de transcription

Gène GCK HNF-1a

HNF-4a

IPF-1PDX-1

HNF-1ß

NeuroD1

Maladie MODY2

MODY3

MODY1

MODY4

MODY5

MODY6

Fréquence 14 % 69 % 3 % 1famille

3 % 2familles

Physiopathologie

DéfautGlucosesensing

Défaut production ATP mitochondrialPerte progressive des cellules ß

Maturity Onset Diabetes of the YoungMaturity Onset Diabetes of the Young

S. Fajans, NEJM 2001 ; 345: 971

Mécanismes cellulaires de l ’insulinosécrétion

Canal à Ca 2+ Canal à K+

dépolarisationdépolarisation

+

Ca 2+

insuline granule de sécrétion

+

DAG, PKC

acidesgras acides gras Acyl-CoA

glut2glut2 glucokinaseglucokinase

glucose glucose glucose6 phosphate

pyruvate

Cyclede

Krebs

mitochondrie

malonyl-CoA

X

Adapté de Jean Girard, par Marina Roques

ATP / ADP

-

Les Diabètes MODYLes Diabètes MODYGlucokinase

Facteurs de transcription

Gène GCK HNF-1a

HNF-4a

IPF-1PDX-1

HNF-1ß

NeuroD1

Maladie MODY2

MODY3

MODY1

MODY4

MODY5

MODY6

Début DgFortuit

Symptômes osmotiquespolyurie – polydipsie

Age Nouveau-Né

Adolescent – Adulte jeune

Nature del’hyper-glycémie

ModéréeStable

Marquée voire sévèreDétérioration avec l’âge

Début précoce (< 25 ans), hérédité autosomique dominante,Début précoce (< 25 ans), hérédité autosomique dominante,insulino-dépendance non immédiateinsulino-dépendance non immédiate

MODY et AgeMODY et Age

Les Diabètes MODYLes Diabètes MODYGlucokinase

Facteurs de transcription

Gène GCK HNF-1a

HNF-4a

IPF-1PDX-1

HNF-1ß

NeuroD1

Maladie MODY2

MODY3

MODY1

MODY4

MODY5

MODY6

Complication rares fréquentes

Signes extra-pancréatiques

RéductionGlycogènehépatique

HDL augglycosurie

rénalesensible

insuline etSH

TGdim

0?

NéphropathieKystique

Anomaliesgénitales

0?

Traitement Aucunsauf

femmeenceinte

?

Régime puis ADO voire insulineLe MODY 3 répond bien aux SH à faible

dose

Les Diabètes MODYLes Diabètes MODY Maladie autosomique dominante :

- 3 générations atteintes au moins- 50 % des membres de la famille atteints

2.5 % (à 10 %) des diabètes de type 2( soit 4000 région Rhône Alpes)

Éléments d ’orientation- âge < 25 ans- adénome hépatique (mody 3)- kystes rénaux ou insuff rénale évolutive (mody 5)- glycosurie par Tm bas (mody 3)- sensibilité aux sulfamides ++ (mody 3)- pas d ’insulinorésistance

15 à 30 % restent des MODY x

Recommandations pour le dépistageRecommandations pour le dépistage

Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont une valeur d’orientation :

• L’absence d’obésité (IMC30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% )

• La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité non calculée)

• La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%)• Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité

71.4%)

PJ.GUILLAUSSEAU et al Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A multicenter Study. Ann Intern Med 2001;134: 721-72

Les Diabètes Mitochondriaux MIDDLes Diabètes Mitochondriaux MIDD

Mutation habituelle : ARNt Leu3243Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episods)

Les Diabètes Mitochondriaux MIDD

Dystrophie débutanteDystrophie débutante

Lésions débutantes avec dépôts périmaculaires isolés

Source: PJ.GUILLAUSSEAU et al

Le diagnostic différentiel peut être difficile

Type 1Type 1Type 2Type 2

ObésitéObésitéD.SecondairesD.Secondaires

D.MonogéniquesD.Monogéniques

Les éléments clés du diagnostic

Type 1 Type 2 MODY Mitoch.

Parentdiabétique

0-1 1-2 1 1(mère)

Obésité ± +++ ± ±Ethnie ± +++ ± ±

acanthosis - ++ - -Vitiligo

ThyroideAuto-Ac

++ - - -

AnomaliesSN

- - - ++(surdité)

Rétinite - - - ++

1. Chez l ’enfant1. Chez l ’enfant

Les éléments clés du diagnostic

2. Chez l ’adulte2. Chez l ’adulte

• Âge au diagnosticÂge au diagnostic• Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement)Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement)• Antécédents obstétricaux (macrosomie)Antécédents obstétricaux (macrosomie)• Complications vasculaires/neuropathiques d’embléeComplications vasculaires/neuropathiques d’emblée• Délai entre diagnostic et mise définitive à l’insulineDélai entre diagnostic et mise définitive à l’insuline• Antécédents familiauxAntécédents familiaux• Terrain personnel ou familial autoimmunTerrain personnel ou familial autoimmun• Immunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAcImmunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAc• Modalités de découverte : forme aigue / dépistageModalités de découverte : forme aigue / dépistage

Type 1 Type 2

< 30< 25NonNon< 2Non OuiOuiaigu

> 30> 25OuiOui> 2Oui NonNondépis

Pourquoi typer le diabète ?

On traite mieux si on connaît le mécanismeOn traite mieux si on connaît le mécanisme

Traitement spécifique possible devant certains Traitement spécifique possible devant certains

diabètes secondairesdiabètes secondaires

Prédire l ’évolution vers l ’insulinodépendancePrédire l ’évolution vers l ’insulinodépendance

Conseil génétiqueConseil génétique

Ne pas se tromper de diabète :

quelques pièges Diabète mitochondrialDiabète mitochondrial Diabète obèse cétosique (Sd de Winter)Diabète obèse cétosique (Sd de Winter) Diabète de type 1 lent, GADA+, ou LADADiabète de type 1 lent, GADA+, ou LADA Pancréatite sénile vs Kc pancréatique : TDM ++Pancréatite sénile vs Kc pancréatique : TDM ++ Diabète iatrogène, diabète post-transplantationDiabète iatrogène, diabète post-transplantation HémochromatoseHémochromatose

Diabète gestationnel C ’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois

pendant la grossesse. Il expose à un risque accru chez l ’enfant :

mort néonatale,macrosomie, trauma obstétrical, détresse respiratoire, hypoglycémie…

Il expose à un risque accru chez la mère :diabète permanent, obésité

Il doit être dépisté :- dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes atteintes n ’ont pas de facteurs de risque

Diabète gestationnel

Si pas de facteurs de risque: visite prénatale du 6e mois (24-28 SA)

Si facteurs de risque: dès la 1ère visite et si négatif, à 24-28 puis 30-32 SA

Facteurs de risque: obésité (IMC > 27) - glycosurie - atcds de DG - atcds obstétricaux - atcds familiaux

Quand dépister :Quand dépister :

Diabète gestationnel

Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeûn ou au hasard n ’est pas sensible. Test simplifié de O’Sullivan: G 1h après 50 g glucose per os,

quelle que soit l ’heure du dernier repas ou de la journée:- si G ≥ 2 g/l (11 mM) : DG certain- si G ≥ 1.30 g/l (7.2 mM): DG probable (sensibilité ~ 100%)

faire HGPO pour confirmer HGPO : 100 g glucose per os, sur 3h, sans modifier l ’alimentation spontanée les jours précédents :

- DG si au moins 2 valeurs ≥ : 0.95 g (5.3 mM) à jeûn1.80 g (10.1 mM) à 1h1.55 g (8.7 mM) à 2h1.40 g (7.8 mM) à 3h

- les tests sont inutiles si glycémie à jeûn ≥ 1.40 g (7.8 mM)

Comment dépister :Comment dépister :

Diabète gestationnel

Pendant 1 semaine : - régime (≥ 1500 cal)- autosurveillance glycémique (pré et post-prandiale : 6/j)

Insuline si objectifs non remplis :- glycémie à jeûn < 0.95 g/l (5.3 mM) ou bien- glycémie PP 2h < 1.20 g/l (6.8 mM)

Traitement :Traitement :