Les interactions médicamenteuses les plus fréquentes

Les interactions médicamenteuses les plus fréquentes

Aucun à déclarer

Revoir les principaux mécanismes impliquant une interaction médicamenteuse et définir leur importance clinique;

Identifier les principales classes de médicaments

susceptibles d’interférer avec la warfarine et les nouveaux anticoagulants;

Discuter des facteurs médicamenteux et des éléments liés au patient qui sont impliqués dans un allongement potentiel de l’intervalle QT.

Pour quelle(s) interaction(s) les

pharmaciens vous contactent-ils le plus?

Absorption Distribution

Métabolisme et élimination

Interaction au récepteur

Devenir du médicament

FACTEURS GÉNÉRAUX

Patient âgé (?) Atteintes d’organes

cibles Co-morbidité Plus d’un prescripteur Plus d’une pharmacie

FACTEURS IATROGÉNIQUES

Polypharmacie Médicament à index

thérapeutique étroit Courbe dose-réponse abrupte

Certains médicaments d’usage courant À connaître

CONSÉQUENCES

Perte de l’effet

Toxicité

Augmentation de l’effet

thérapeutique ++ Effet bénéfique Effet néfaste

EXEMPLES AU QUOTIDIEN

GÉNÉRALITÉS

Plusieurs familles de protéines

Réactions d’oxydation au foie Autres organes

Rendre le toxique soluble dans l’eau En vue de l’éliminer

PRINCIPALES FAMILLE

CYP1A2

CYP2C9 CYP2C19

CYP2D6

CYP3A4

INHIBITION ENZYMATIQUE

Inhibiteurs Modérés Forts

Beaucoup de données in

vitro

Plus d’impact potentiel dans la vraie vie qu’en théorie

INDUCTION ENZYMATIQUE

Réaction progressive Maximum 2 à 3 semaines

Disparition progressive de l’effet

Tous les CYP ne sont pas inductibles 2D6 = non

Compétition substrat-substrat possible et plus fréquente qu’on le croit

PRINCIPAUX SUBSTRATS

BCC Benzodiazépines Carbamazépine Cyclosporine

▪ Anti-rejets Digoxine Inhibiteurs de la protéase Méthadone Oxycodone Statines

PRINCIPAUX INHIBITEURS

Amiodarone Kétoconazole Itraconazole Fluconazole

Cimétidine Clarithromycine

(Érythromycine) Jus de pamplemousse

Interactions à ne pas négliger

Espacer n’est pas suffisant Quelle quantité?

Même considération oranges de Séville i.e. oranges amères

Carbamazépine Autres antiépileptiques

Rifampine Rifabutine Ritonavir Millepertuis

SUBSTRATS PRINCIPAUX

Codéine DM β-bloqueurs Tamoxifène Tricycliques Tramadol

INHIBITEURS CÉLÈBRES

Fluoxétine Halopéridol Paroxétine Quinidine Terbinafine

Polymorphisme génétique

Absent 7-9% Caucasiens 1–2% non-Caucasiens

Surexpression chez 30% des Sud-Africains 1-10% chez nous (métabolisateurs rapides)

Polymorphisme génétique

Absence chez 1%

Caucasiens

Absence chez 1% Africain-Américains

Substrats principaux

AINS / célécoxib S-warfarin Phénytoine Clopidogrel

Inhibition par les azoles

Inducteurs communs

Polymorphisme génétique

Absent chez 20–30% des

Asiatiques

Absent chez 3–5% des Caucasiens

Substrat principal Diazépam Phénytoine Oméprazole Clopidogrel

Inhibition par Oméprazole Isoniazide Kétoconazole

Substrats principaux Théophylline Clozapine Caféine

Induction Par la fumée de tabac

Inhibition par: Ciprofloxacine Fluvoxamine

Contrôler le RNI après 4 à 5 jours Si ajout, modification ou retrait d’un médicament

qui interagit avec la warfarine

Plusieurs antibiotiques ont un potentiel d’interagir avec la warfarine

Clarithromycine Érythromycine Fluconazole (excluant le traitement unidose) Métronidazole Rifampicine Sulfaméthoxazole Même si tx de 3 jours

Certains antibiotiques sont-ils à moindre

risque d’interaction?

Amiodarone

Acétaminophène

CONDUITE

Contrôler le RNI aux 4 à 5 jours jusqu’à stabilisation initiation, modification AD 4 semaines après l’arrêt

SOUS-ESTIMÉ Interaction POSSIBLE doses de plus de 2275 mg/sem.

Interactions 3a4 Dabigatran « rivaroxaban

= apixaban

Interactions P-gp rivaroxaban = apixaban

«Dabigatran

Inhibiteurs 100-150% Inhibiteurs de la

protéases Azoles Macrolides: 15-50%

Inducteurs 50-66%

Interaction cardiaque et modification de l’intervalle QT?

http://www.frontiersin.org/files/Articles/137646/fcvm-02-00026-HTML/image_m/fcvm-02-00026-g001.jpg

Na+ IKr

Ca++

IKs

Entrée inadéquate de Na+ ou sortie inadéquate de K+ = prolongation QT

Synergie et amplification potentielle des phénomènes électriques

QTc (msec) Homme Femme Normal 360-470 msec 360-480 msec Prolongé (FDA) >440 msec >460 msec Plus de 450 msec: risque plus élevé de TdP

Plus de 500 msec (2 à 3x plus TdP)

- QT long congénital - Plus 500 msec pour 1/10000

- Femmes

- 2/3 des cas - surtout entre la ménarche et la ménopause

- Âge avancé

- Antécédent de torsades de pointes

30

Facteurs Explication Indices de potentialité

au dossier Bradycardie

• Moins 50 bpm

Désordres électrolytiques

• Hypo K+

• Hypo Mg++

• Hypo Ca++

Maladie cardiovasculaire

• Arythmie traitée • IM récent • IC systolique avec

diminution de la fraction d’éjection (x2-3)

Facteurs Explication Indices de potentialité

au dossier Insuffisance rénale

• Élimination des métabolites

Causes iatrogéniques

• Blocage des canaux Ikr et/ou Iks (≥ 2)

Autres facteurs

• Diabète • Hypothyroïdie • Malnutrition • Administration IV

Plusieurs Rx allongent le QT Souvent dose-dépendant

Certains patients-CLÉS Certains médicaments-CLÉS Certaines combinaisons CLÉS Interactions

Antiarythmiques classe 1A Antiarythmiques classe III Citalopram doses ≥ 40 mg par jour ≥ 20 mg IH, gériatrie ou interaction

Macrolides Fluoroquinolones Surtout avec moxi, ciprofloxaxine moins pire

Chloroquine Hydroxyzine

Antipsychotiques de première génération surtout halopéridol, pimozide chlorpromazine à haute dose

Anti-émétiques (ondansétron) Méthadone Dompéridone : dose ≥ 30 mg par jour si FR Azoles en prise continue Antidépresseurs tricycliques

35

Génital Solifénacine + Toltérodine ++ Vardénafil ++ Alfuzosine ++

Autre Tamoxifène Mirabegron

SNC Clozapine/rispéridone ++ Quiétiapine/olanzapine + Lithium ++ Trazodone + Fluoxétine + Citalopram + Paroxétine + Sertraline + Venlafaxine ++

Principaux agents Indapamide Propofol Quinidine Triamtérène Losartan Anesthésiques: thiopental et isoflurane

L’effet ne semble pas additif dans les études Additivité partielle: compétition au site Exception: blocage Ikr + Iks

Autre question qui demeure Meilleur moment pour ECG de contrôle ???

Si ajout de Rx allongeant potentiellement le QT

Évaluer les risques et les bénéfices du tx

Compiler les facteurs de risque biologiques ▪ Modifier les modifiables ▪ Si beaucoup de facteurs ▪ autre option de traitement sans effet QT devrait être choisie

39

Déterminer les facteurs de risque en lien avec les médicaments

▪ Lien du médicament vs torsades

▪ Lien du médicament vs allongement de QT seul ▪ Considérer la dose ▪ Considérer la durée de tx ▪ Principe du «Start slow, go slow!»

RÉFLEXION DE MISE SI:

Combinaisons de facteurs qui risquent d’allonger le QT

Interactions ou conditions augmentant les concentrations sériques d’un médicament plus à risque.

SI ON DOIT MAINTENIR UN COCKTAIL À RISQUE

Voir si un ECG de base

présent au dossier(!)

Dose minimale efficace Ajuster la dose selon la

fonction rénale

Limiter les combinaisons de bloqueurs Ikr et Iks

41

Informer le patient des sx de trouble du rythme

▪ Palpitations ▪ Souffle court ▪ Vertiges, étourdissements nouveaux ▪ Évanouissements

Évolution du « statut-patient» dans le temps

▪ Réévaluation nécessaire

▪ Consignes individualisées / vulgarisées*

42

Une discussion avec le pharmacien est souhaitable

Rien de blanc ou de noir Gain en efficacité / sécurité Bénéfices pour le patient

Documentation

Jeune âge

Absence de maladie cardiaque

Aucune anomalie électrolytique

Peu / pas de médicaments au profil

Femme de plus de 65 ans

Maladie cardiaque connue

Hypokaliémies fréquentes

Polypharmacie

Facteur de risque Pointage

≥ 68 ans 1

Femme 1

Diurétique de l’anse 1

K+ ≤ 3,5 mmol/L 2

QTc ≥ 450 msec 2

Infarctus du myocarde aigu 2

Insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection diminuée

3

1 médicament qui allonge le QTc 3

≥2 médicaments qui allongent le QTc 3

Septicémie 3

Pointage total 21

Risque faible: 0-6 Risque moyen: 7-10 Risque élevé: 11-21

Tisdale JEet al. Development and Validation of a Risk Score to Predict QT Interval Prolongation in Hospitalized Patients. Circulation Cardiovascular quality and outcomes. 2013;6(4):479-487.

These web sites are not endorsed by the FDA

https://crediblemeds.org Une application est disponible (IOS, Android) Données mises à jour régulièrement

Risque qualifié vs données probantes Risque de TdP (possible) Risque de TdP (conditionnel) À éviter si QT long-congénital

Faire la collecte d’informations Pr, OTC, PSN

Encourager le consultation d’une seule pharmacie

Prescrire quand il le faut tout ajout de médicament

constitue un risque potentiel

Déprescrire quand il le faut

Si une interaction ne peut être évitée Ajuster les doses ou

l’intervalle posologique

Brunton LL, editor. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. London: McGraw-Hill; 2007.

Bibi Z. Role of cytochrome P450 in drug interactions. Nutr Metab (Lond). 2008;5:27. Feely J, Barry M. Adverse drug interactions. Clin Med. 2005;5(1):19–22. Han HK. Role of transporters in drug interactions. Arch Pharm Res. 2011;34:1865–77. Dresser GK, Bailey DG. A basic conceptual and practical overview of interactions with

highly prescribed drugs. Can J Clin Pharmacol. Winter 2002;9(4):191-198. Murphy JE, Malone DC, Olson BM, Grizzle AJ, Armstrong EP, Skrepnek GH.

Development of computerized alerts with management strategies for 25 serious drug-drug interactions. Am J Health Syst Pharm. Jan 1 2009;66(1):38-44.

American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. 2012 CHEST.

Association des pharmaciens du Canada (APhC). Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (CPS).

Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Antithrombotics : indications and management. Edinburgh : SIGN; 2012 (SIGN publication no 129) [August 2012]

Tisdale JEet al. Development and Validation of a Risk Score to Predict QT Interval Prolongation in Hospitalized Patients. Circulation Cardiovascular quality and outcomes. 2013;6(4):479-487.

Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Citalopram and escitalopram: QT interval prolongation – new maximum daily dose restrictions (including in elderly patients), contraindications and warnings. Drug Safety Update Dec 2011, Vol 5, issue 5:A1

Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Domperidone: small risk of serious ventricular arrhythmia and sudden cardiac death. Drug Safety Update May 2012, vol 5, issue 10:A2

Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Ondansetron (Zofran): risk of QTc prolongation – important new intravenous dose restriction. Drug Safety Update Aug 2012, vol 6 issue 1:A2

Yap YG, Camm AJ. Drug Induced QT Prolongation and Torsades de Pointes. Heart 2003;89:1363-1372

Al-Khatib SM, Allen LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM. What clinicians should know about the QT interval. JAMA 2003;289:2120-2127

Zareba W. Drug induced QT prolongation. Cardiology Journal 2007;14(6):523-533 Roden DM. Drug Therapy: Drug induced prolongation of the QT interval. NEJM

2004;350(10):1013-1022 Heist EK, Ruskin JN. Drug-induced arrhythmia. Circulation 2010;122:1426-143 Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, Gibler B, Kligfield P, Menon V et al. Prevention of Torsades

de Pointes in hospital settings. A scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation 2010;121:1047-1060