Les interactions médicamenteuses - pharmacie.hug-ge.ch · Physico-chimique Neutralisation du médicament avant l’administration (incompatibilités) ou avant la phase d’absorption

Les interactions médicamenteuses Injections de rappel

Dr. Pascal BONNABRY, PDPharmacien-chef

Hôpitaux Universitaires de Genève

Société de Pharmacie du Canton de Genève

automne 2001

Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG

DEROULEMENT DU CYCLE� Mardi 11 septembre 2001

Injections de rappel

� Mardi 9 octobre 2001Présentation de la grande famille des P450

� Mardi 13 novembre 2001Apprenons à jouer dans le dédale des interactions


DEROULEMENT DU CYCLE

� Travail interactif– Deux premières soirées composées d’éléments

théoriques et de moments d’échanges (questions)

– Troisième soirée consacrée à des exercicespratiques (résolution de cas)


PLAN - COURS 1� Généralités� Mécanismes d’interactions et exemples� Signification clinique et gestion des interactions� Sources d’information� Détection des interactions

à l’officine� Conclusions

GENERALITES


QUESTION

� Les interactions médicamenteuses à l’officine:– posent rarement des problèmes– on les voit, mais on suppose que

le médecin sait ce qu’il fait– sont une source fréquente

d’apport utile du pharmacien


INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

� Source majeure de problèmes cliniques

� Parfois difficile à anticiper

� Investigation durant le développementclinique pas toujours fait avec rigueur

� Risque iatrogène évitable (ex: mibéfradil)


DEFINITION

Modification de l’effet d’un médicamentconsécutif à l’administration concomitante d’un

autre médicament

EFFETv


MARGE THERAPEUTIQUE

temps

concentrationsplasmatiques

PAS EFFICACE

TOXIQUE

FENETRETHERAPEUTIQUE


SIGNIFICATION CLINIQUE

Seules les interactions qui conduisent à desmodifications cliniquement significatives de

l’efficacité ou des effets indésirablesprésentent un intérêt.


DEROULEMENT TEMPOREL

� Temps d’apparition de l’interaction(devient détectable)

� Temps d’effet maximal� Temps durant lequel le patient ressent l’effet de

l’interaction (p.ex. effet indésirable)� Temps nécessaire à la disparition de l’interaction

MECANISMESD’INTERACTIONS ET

EXEMPLES


TYPES D’INTERACTIONS� Physico-chimique

Neutralisation du médicament avant l’administration(incompatibilités) ou avant la phase d’absorption

� PharmacodynamiqueInteraction directe au niveau des effetspharmacologiques (désiré ou indésirable)

� PharmacocinétiqueModification des concentrations plasmatiques d’unmédicament par l’autre


INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

PD

PK

AbsorptionDistributionMétabolismeElimination

P450

Inhibition Induction


QUESTION

� Quels sont les mécanismes qui posent lesproblèmes les plus fréquents et importants?


PHARMACODYNAMIQUE� Anticipation

– possible sur la base de la connaissance des effetspharmacologiques

� Effet– synergie, antagonisme– effet désiré, effets indésirables

� Gestion– peut être utilisé volontairement (antihypertenseurs)– éviter l’association si l’effet est néfaste


PHARMACODYNAMIQUE� Exemples de SYNERGIE

– Anticoagulants oraux et anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)

� réduction de la synthèse des facteurs de coagulation� inhibition de l’agrégation plaquettaire

– Syndrome sérotoninergique� antidépresseur ISRS, IMAO, tramadol� symptômes: fièvre, diarrhées, agitation, confusion, coma,

rigidité, convulsion� risque: décès (>20 décrits)


PHARMACODYNAMIQUE� Exemples d’ANTAGONISME

– Insuline et glucagon� hypoglycémiant / hyperglycémiant� utilisation comme antidote

– Levodopa et neuroleptiques� réduction de l’efficacité� effet opposé sur le système dopaminergique


PHARMACOCINETIQUE� Anticipation

– difficile pour le médecin, compte tenu des mécanismesimpliqués

� Effet– modification des concentrations plasmatiques (⇑ ou ⇓)

� Gestion– adaptation des doses– changer de molécule dans la même famille


PHARMACOCINETIQUE

Pharmacocinétique

AbsorptionDistributionMétabolismeElimination

Cytochromes P450

Inhibition Induction


ABSORPTION� Mécanismes et exemples

– formation de complexes insolubles� quinolones et calcium (et autres ions bivalents)� tétracyclines et antacides (Ca, Mg, Al) ou fer

– séquestration des médicaments� résines (colestyramine, Quantalan)

– modification de la vitesse de vidange gastrique� cisapride (Prepulsid)

� Solution: espacer les prises


DISTRIBUTION� Mécanisme

– déplacement de laliaison aux protéines plasmatiques

� Conséquences– augmentation transitoire des concentrations

plasmatiques– rarement de conséquences cliniquement significative


LIAISON AUX PROTEINES

Déplacement de la liaison aux protéinesAugmentation temporaire de la concentration libre

Augmentation de la clairance

Etablissement d’un nouvel équilibre

Concentration totale abaissée,concentration libre efficace inchangée



� Evolution desconcentrations(métabolisme restrictif)

Hansten’s & Horns, 1997



� Evolution desconcentrations(métabolismenon-restrictif)

ex: lidocaïne,propranolol



METABOLISME� Mécanismes

– inhibition (ralentissement) du métabolisme– induction (accélération) du métabolisme

� Conséquences– modifications majeures des concentrations

plasmatiques des médicaments associés� Prédiction

– sur la base d’une bonne connaissance desrelations médicaments-enzyme du métabolisme


METABOLISME: INHIBITION� Effet

� élévation des concentrations plasmatiques desmédicaments métabolisés par l’enzyme bloquée➨ TOXICITE

� Gestion� réduction des doses

� Apparition� immédiate après administration de l’inhibiteur

� Disparition� à l’arrêt de l’inhibiteur (en fonction de sa demi-vie)


METABOLISME: INHIBITION� Mécanismes

– Inhibition compétitive (réversible): situation deconcurrence de deux substances pour un même sitede liaison (impact dépend des concentrations/affinités).

– Inhibition non compétitive (réversible): blocage parl’inhibiteur par l’intermédiaire d’un site de fixationdifférent de celui du substrat (modification allostérique)

– Inhibition irréversible: fixation à l’enzyme par uneliaison covalente. Nécessite une nouvelle synthèse.


METABOLISME: INHIBITION� Exemples d’inhibiteurs

– amiodarone (Cordarone)– ciprofloxacine (Ciproxine)– anti-protéases anti-HIV (Norvir, Crixivan, ...)– antidépresseurs sérotoninergiques

(Fluctine, Deroxat, …)– érythromycine (Erythrocine), clarithromycine (Klacid)– kétoconazole (Nizoral), fluconazole (Diflucan)– quinidine (Kinidin-Duriles)– ...


METABOLISME: INDUCTION� Effet

� diminution des concentrations plasmatiques desmédicaments métabolisés par l’enzyme induite➨ PERTE D’EFFICACITE

� Gestion� augmentation des doses

� Apparition� lente après administration de l’inducteur (quelques jours)

� Disparition� quelques jours après l’arrêt de l’inducteur


METABOLISME: INDUCTION� Exemples d’inducteurs

– barbituriques (Phénobarbital)– carbamazépine (Tegretol)– rifampicine (Rimactan)– phénytoïne (Epanutin)– corticoïdes– oméprazole (Antra), lansoprazole (Agopton)– ...


ELIMINATION� Mécanismes et exemples

– réduction de la filtration glomérulaire� AINS et lithium (Lithiofor)

– réduction de la sécrétion tubulaire� probénécide (Benemid) et méthotrexate� probénécide et cidofovir (Vistide)

– réduction de la réabsorption tubulaire� bicarbonate et phénobarbital


LA P-GLYCOPROTEINE� C’est quoi?

– Protéine assurant le transport des médicaments:pompe d’efflux

� cellulaire– expulsion des médicaments (ex. résistance multiple aux cytostatiques)

� absorption intestinale– réduction de l’absorption

� sécrétion tubulaire rénale– augmentation de l’élimination

� barrière hémato-encéphalique– réduction du passage dans le cerveau


LA P-GLYCOPROTEINE� Risque d’interactions médicamenteuses

– inhibition enzymatique(principaux inhibiteurs du CYP3A4 !!!)

– augmentation des concentrations plasmatiques dessubstrats associés (surtout ceux ayant une excrétionrénale importante)

– exemples:� quinidine (Kinidin-Duriles) et digoxine� vérapamil (Isoptin) et digoxine

SIGNIFICATIONCLINIQUE ET GESTION

DES INTERACTIONS


QUESTION

� Qu’est-ce qui détermine la signification cliniqued’une interaction?


FACTEURS DE RISQUE� Nombre de médicaments� Caractéristiques des médicaments

– marge thérapeutique– interaction avec les P450– doses– monitoring (plasmatique, clinique)– ampleur d’utilisation– informations disponibles

� Caractéristiques du patient– âge– fonctions rénales et hépatiques– morbidités


NOMBRE DE MEDICAMENTS� Le risque augmente de manière exponentielle avec

le nombre de médicaments

0

10

20

30

40

50

Opp

ortu

nité

s d'

inte

ract

ions

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Nombre de médicaments


POLYMEDICATION A L’HOPITAL

Fattinger K, Br j Clin Pharmacol 2000;49:158

4331 hospitalisationsMédecine interneSt-Gall / Zürich

Médiane: 6Extrêmes: 0-21


POLYMEDICATION ET RISQUED’INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES� Données théoriques: 40 à 60% des patients seraient

exposés à une ou plusieurs interactions potentielles(Doucet, J Am Geriatr Soc 1996;44:944, Manchon N, Rev Med Int 1989;10:521)

� Réalité clinique: utilisation sans grands problèmes denombreuses associations théoriquement à risque

� Hospitalisation: 1 à 2% sont dues à des interactionsmédicamenteuses (! morbidité, dépenses, parfoismortalité) (Jankel C, Drug Saf 1993;9:51)


MEDICAMENTS A MARGETHERAPEUTIQUE ETROITE

� Anticoagulants oraux� Cytostatiques� Digoxine� Phénytoïne� Théophylline� Aminoglycosides� ...

� … et tous lesmédicaments(moins connus)pouvant entraîner uneffet indésirable sévère:– torsades de pointes– rhabdomyolyse– ...


VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE

� Grande variabilité interindividuelle dans lapharmacocinétique (métabolisme, excrétion)

� Concentrations plasmatiques très variables� Risque d’interaction également variable d’un

individu à l’autre (ex: effet inhibiteur)


VARIABILITE INTERINDIVIDUELLE� Illustration

dose durée Cpl rapportadministration

citalopram 40 mg/j équilibre 165-405 ng/ml 2.5

fluoxétine 40 mg/j équilibre 91-302 ng/ml 3.3

fluvoxamine 100 mg/j unique 15-63 ng/ml 4.2

paroxétine 20 mg/j équilibre 12-90 ng/ml 7.5

Compendium Suisse des médicaments 2001


AGE ET FONCTION RENALE

Bases de la thérapeutique médicamenteuse, ed Documed, 1996


PONDERATION DU RISQUE

«... il est important d’évaluer surtout lesfacteurs qui réduisent ou augmentent lerisque chez un patient donné, plutôt que

l’interaction elle-même, telle que décrite dansla littérature...»



DIGOXINE-QUINIDINE

� Hansten:– La quinidine augmente les concentrations

plasmatiques de la digoxine;risque d’intoxication chez certains patients

– Mécanisme: réduction de la clairance rénale et nonrénale par inhibition de la P-glycoprotéine

– Signification clinique: le risque peut être minimisé parun suivi des concentrations plasmatiques


DIGOXINE-QUINIDINE� Traitement chronique de

quinidine� Traitement de digoxine

débuté� Titration de la dose� Attention en cas d’arrêt

de la quinidine



DIGOXINE-QUINIDINE

� La plupart desinteractions sontdoses-dépendantes

� Cet élément doit fairepartie de l’évaluation



DIGOXINE-QUINIDINE� Traitement de phénytoïne

et de phénobarbital� Induction de l’élimination

de la quinidine� Faibles concentrations

plasmatiques de quinidine� Attention à l’arrêt de

l’inducteurHansten’s & Horns, 1997


DIGOXINE-QUINIDINE� Concentrations

subthérapeutiques avantl’introduction de laquinidine

� L’interaction a des effetsbénéfiques pour cespatients



DIGOXINE-QUINIDINE

� Concentrations«toxiques» atteintes

� Pas d’effets indésirableschez ces patients

� Variabilitéinterindividuelle



DIGOXINE-QUINIDINE� Apparition d’arythmies

cardiaques en raison del’interaction

� Prévention possible par unsuivi des concentrationsplasmatiques

� Adaptation posologique



DIGOXINE-QUINIDINE� Conclusions

– Une unique interaction décrite dans la littérature peutse traduire en clinique par de nombreuses situationsdifférentes

– Des associations porteuses d’interactions doiventsouvent être utilisées; il est indispensable d’apporterdes solutions autres que le renoncement


GESTION DES INTERACTIONSMEDICAMENTEUSES

� Anticiper� Se concentrer sur les pathologies et les médicaments

essentiels� Choisir des alternatives thérapeutiques� Adapter les doses individuellement� Différer la prise des médicaments (parfois utile)� Suivre l’effet clinique ou les concentrations plasmatiques� Détecter les effets indésirables


MONITORING THERAPEUTIQUEOU CLINIQUE

� Monitoring thérapeutique: suivi desconcentrations plasmatiques et adaptation

� ex: anti-épileptiques, lithium, aminoglycosides, méthotrexate� nécessité de connaître l’intervalle thérapeutique� mesure à l’équilibre (4-5 demi-vies), en général juste avant la

prise suivante (taux résiduel)� calcul des nouvelles posologies par des règles de trois

� Monitoring clinique: suivi de paramètres cliniques� ex: tension artérielle, Quick

SOURCESD’INFORMATION


QUESTION

� Quelles sources d’information utilisez-vous pour lavalidation des prescriptions?

� Ces sources sont:– exhaustives et fiables– d’efficacité variable– trop alarmistes et inutiles


SOURCES D’INFORMATION

� Utiliser un faible nombre de sources d’information� Utiliser des sources d’information de

bonne qualité� La pondération du risque doit être mentionnée� Le mécanisme doit être décrit avec précision

(notamment cytochrome P450)


KETOCONAZOLE-CICLOSPORINE

� Classeur de la Société Suisse de Pharmacie

Effet de la ciclosporine est augmenté par unmécanisme pas complètement élucidé:

1. Déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques (?)2. Modification du volume de distribution (?)3. Réduction du métabolisme



� Stockley

Une augmentation très rapide et marquée desconcentrations plasmatiques de ciclosporine peutsurvenir:

Une inhibition du métabolisme de la ciclosporine par lesazoles a été démontrée in vitro, le kétoconazole étant leplus puissant



� Hansten’s & Horns

Le kétoconazole augmente les concentrationsplasmatiques de ciclosporine, péjorant ainsi lerisque de toxicité rénale:

Le kétoconazole inhibe le métabolisme (CYP3A4) etaugmente la biodisponibilité de la ciclosporine


TEMPS DE LATENCETemps de latence depuis la découverte d’unenouvelle interaction médicamenteuse :

� Centre de consultation spécialisée: env 1 mois� Littérature: env. 1 an� Compendium: env. 2-3 ans� Livres de référence: env. 5 ans

L’information n’est pas figée...


SOURCES D’INFORMATIONGENERALES

� Livre de référenceHansten and Horn’s, Drug interactions, analysis andmanagement, Facts and comparisons, St. Louis, MO(mise à jour trimestrielle)

� Sur le netBIAM (Banque d’Information Automatisée sur leMédicament) http://www.biam2.org

DETECTION DESINTERACTIONS A

L’OFFICINE


QUESTION

� Comment valider une ordonnance?


VALIDATION D’UNE ORDONNANCE

� Médicaments à marge thérapeutique étroite?� Inhibiteurs ou inducteurs?� Doses?� Monitoring thérapeutique ou clinique?� Traitement équilibré ou modifications?� Prescriptions par d’autres médecins?� Auto-médication?

CONCLUSIONS


CONCLUSIONS� Les interactions médicamenteuses constituent une

source majeure de problèmes cliniques� Une grande variabilité interindividuelle existe dans la

survenue des interactions, en particulierpharmacocinétiques

� La gestion des interactions nécessite une anticipation desrisques et une adaptation constante des traitements

� Le risque d’interaction augmente avec le nombre demédicaments prescrits, alors…


LA PROCHAINE SEANCE...

� Présentation de la grandefamille des P450

Bonne fin de soirée...

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