Les monocytes inflammatoires jouent un rôle important dans la réponse anti-tumorale et sont...

S638 CARD 2013

C25Régulation de la voie PI3K/AKTdans les mélanocytesF. Laugier ∗, A. Bensussan , N. DumazInserm U976, université Paris-Diderot, hôpital Saint-Louis, Paris,France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Mélanocyte ; Voie PI3K ; RétrocontrôleLa voie PI3K/AKT, activée en aval de nombreux récepteurs, estimpliquée dans la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie estsouvent induite de facon constitutive dans les cellules cancéreuses,notamment dans le mélanome.La compréhension des mécanismes contrôlant cette voie dansles mélanocytes pourrait permettre d’identifier des dérégulationsimpliquées dans leur transformation en mélanome.Nous observons que la prolifération des mélanocytes humains etmurins est relativement résistante aux inhibiteurs de PI3K. Cetterésistance est liée à l’inactivation très transitoire d’AKT par cesinhibiteurs, ce qui limite l’effet sur la prolifération. La réactiva-tion d’AKT semble être due à des mécanismes de rétrocontrôleimpliquant le complexe mTORC2 et en particulier la protéineRictor. En effet, une inhibition combinée de PI3K et mTORC2empêche la réactivation d’AKT. De plus, cette double inhibitionlimite plus fortement la prolifération que l’inhibition de PI3 K seule.Ces résultats semblent donc confirmer l’existence de ce rétro-contrôle dans les mélanocytes. La protéine Rictor joue un rôlecentral dans ce rétrocontrôle négatif et sa dérégulation pourraitdonc être impliquée dans la transformation des mélanocytes. Nousétudions actuellement l’effet de la suppression de ce rétrocon-trôle sur l’activation de la voie PI3K/AKT et la prolifération desmélanocytes.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.593

C26Les monocytes inflammatoires jouentun rôle important dans la réponseanti-tumorale et sont contrôlés par leslymphocytes T CD4+ régulateursA. Pommier , R. Lengagne , A. Audemard , L. Douguet , M.-F. Avril ,B. Lucas , A. Prévost-Blondel ∗Inserm U1016, CNRS UMR8104, université Paris-Descartes, InstitutCochin, 75014 Paris, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Lymphocytes T régulateurs ;Monocytes inflammatoires ; Modèle animal de mélanomeUn lien entre auto-immunité et immunité anti-tumorale a été misen évidence. En particulier, le développement de vitiligo asso-cié au mélanome s’explique par le partage d’antigènes communsentre le mélanocyte sain et la tumeur. Ainsi, des cas de patientsdéveloppant un vitiligo de manière synchrone avec une régres-sion spontanée de leur mélanome ont été rapportées. Dans lemodèle de souris transgénique pour l’oncogène Ret, les cellules dumélanome uvéal primaire disséminent précocement, puis restent àl’état de dormance plusieurs semaines. Les souris développent desmétastases cutanées, puis à distance. Quarante pour cent d’entreelles développent un vitiligo associé à une progression tumoraleplus tardive. Nos résultats mettent en évidence une accumula-tion de lymphocytes T CD4+ régulateurs (Trég) dans la peau etles ganglions drainant les tumeurs des souris Ret sans vitiligo.Leur déplétion in vivo augmente significativement l’incidence devitiligo corrélée à une diminution de l’incidence de métastasescutanées. En revanche, les monocytes et/ou les cellules dendri-tiques inflammatoires s’accumulent dans la peau des souris Retprésentant un vitiligo actif. In vitro, ces monocytes inhibent la pro-lifération de cellules de mélanome via un mécanisme dépendant

de la production de ROS. In vivo, leur déplétion accélère la dis-sémination tumorale. L’ensemble de nos données suggère que lesTrég favorisent la progression tumorale en inhibant le recrutementet/ou la différenciation de monocytes inflammatoires au niveaucutané.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.594

C27Le TGFBI dans les mélanomes :une signature d’un fort potentielmétastatiqueL. Lauden a,b,c,∗, J. Siewiera a,b,c, W. Boukouaci a,b,c,K. Ramgolam a,b,c, S. Mourah a,b,c, C. Lebbe a,b,c, D. Charron a,b,c,F. Aoudjit a,b,c, N. Jabrane-Ferrat a,b,c, R. Al-Daccak a,b,c

a Inserm UMRS 940 et UMR976, Paris, Franceb Inserm UMR 1043, Toulouse, Francec Centre de Recherche CHUQ, Québec, Canada∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Matrice extra cellulaire ; Mélanomes ; MétastasesLa protéine TGFBI (Transforming growth factor beta-inducible) estune protéine sécrétée de la matrice extra cellulaire qui est recon-nue pour avoir une fonction ambivalente dans le cancer agissantà la fois comme un suppresseur et/ou un promoteur de tumeur.Bien que l’expression du TGFBI par les cellules de mélanomeshumains métastatiques soit démontrée, son rôle dans le déve-loppement des métastases de mélanomes reste non élucidé. Enévaluant l’expression et la sécrétion du TGFBI dans les méla-nomes chez l’Homme, nous avons montré que les mélanomesmétastatiques expriment et sécrétent des quantités significative-ment plus importantes de TGFBI que des tumeurs primaires et desnaevus bénins. Le knock-out de TGFBI dans des mélanomes haute-ment métastatiques empêche la formation de métastases distalesdans les souris nude. Des essais in vivo et in vitro ont démon-tré que l’extinction du TGFBI n’interfère pas avec la motilité,l’invasion ou la capacité de dissémination des cellules de méla-nomes mais affecte plutôt leur progression dans le cycle cellulaireréduisant de manière drastique leur prolifération et leur crois-sance au sein d’un nouveau micro-environnement. De plus, nousavons montré que le TGFBI est un régulateur des cyclines et deskinases dépendantes de cyclines dans le mélanome. Ensemble, nosrésultats attribuent un rôle critique du TGFBI dans le développe-ment des métastases et décrivent la promotion de la survie parla protéine sécrétée TGFBI comme un mécanisme de croissancemétastatique.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.595

C28Identification des régulateurstranscriptionnels de latétraspanine-8 dans l’invasion précocedu mélanome cutanéG. Agaësse a,∗, L. Barbollat-Boutrand a, E. Sulpice b,Stéphanie Combe b, Patricia Obeid b, Manale El Kharbili a,J. Lamartine a, X. Gidrol b, O. Berthier-Vergnes a,1, I. Masse a,1

a Université Lyon-1, centre de génétique et de physiologiemoléculaires et cellulaires UMR 5534, Lyon, Franceb CEA, laboratoire biologie à grande échelle, Grenoble, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Mélanome ; Invasion tumorale ; RégulationtranscriptionnelleLe mélanome est le cancer de la peau le plus meurtrier en raisonde son fort potentiel métastatique et de sa résistance aux théra-pies. L’identification des mécanismes qui sous tendent l’invasionprécoce des cellules de mélanome est donc cruciale. Nous avons