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ACADEMIE DE PARIS
Année 2015
Mémoire pour l’obtention du DES
d’Anesthésie-Réanimation
Coordinateur : M. le Professeur Benoit PLAUD
Le thromboélastogramme (TEG®) en péri-partum:
Valeurs normales pour les grossesses non
compliquées à terme
Par Valérie BITOT
Présenté et soutenu le 4 Septembre 2015
Travail effectué sous la direction du Docteur Agnès RIGOUZZO
et du Docteur Nicolas LOUVET
Université Pierre et Marie Curie Paris VI, CHU Armand Trousseau
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REMERCIEMENTS
Je souhaiterais tout d’abord remercier le Dr Agnès Rigouzzo et le Dr Nicolas Louvet de m’avoir
encadré et soutenu dans l’élaboration de ce projet. Merci pour votre disponibilité et votre rigueur de
travail.
Merci également à l’équipe d’Anesthésie de l’Hôpital Trousseau pour leur participation à l’inclusion
des patientes pour cette étude : Dr Malika Omarjee, Dr Laure Girault, Dr Federica Piana, Dr Magali
Farrugia…
Un grand merci également au Dr David Lobo et au Dr Mathieu Martin qui, de manière indirecte,
m’ont permis de mener à bien ce mémoire. Vos conseils avisés me seront toujours utiles.
Merci à mes co-internes, sans qui cette formation n’aurait pas été aussi riche !
Merci à mes amis, toujours présents.
Merci à ma famille qui a cru en moi tout au long de ces années.
Merci à Mickaël pour le présent et le futur…
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RESUME
Introduction La grossesse est marquée par un état d’hypercoagulabilité physiologique,
permettant de limiter les conséquences des pertes sanguines en péri-partum. Cependant, malgré ces
phénomènes d’adaptation, les hémorragies du péri-partum (HPP) restent encore la première cause
de mortalité maternelle en France. Les décès maternels pourraient être diminués en optimisant la
prise en charge des HPP, notamment en diagnostiquant plus précocement les coagulopathies
associées. Des méthodes d’hémostase délocalisée, telles que le thromboélastogramme (TEG) et la
thromboélastométrie (ROTEM) se sont développées afin d’adapter les thérapeutiques, en particulier
l’administration de produits sanguins. Or, les normes des paramètres TEG utilisées aujourd’hui en
obstétrique sont identiques à celles extrapolées de volontaires sains, hors contexte obstétrical.
L’interprétation de tracés pathologiques de TEG, notamment en cas d’HPP, nécessite une bonne
connaissance des valeurs normales. Notre objectif principal était donc de déterminer les valeurs de
référence normales de paramètres TEG pour les grossesses non compliquées menées à terme. Les
objectifs secondaires étaient de comparer les TEG pré et post-partum ainsi que les modes
d’accouchement.
Matériel & Méthodes Etude monocentrique observationnelle prospective portant sur des
patientes enceintes, sans antécédent notable, ayant une grossesse d’évolution normale et arrivant à
un terme > 36 SA. A l’arrivée en salle de naissance, un premier bilan sanguin était prélevé pour
réaliser une NFS, un bilan d’hémostase (TP, TCA, fibrinogène) et une analyse TEG. En l’absence d’HPP,
un bilan identique était prélevé à H2 post-partum. Enfin, une NFS était effectuée à H24 pour le calcul
des pertes sanguines. Chaque analyse de TEG était effectuée sur sang total et comportait un test
« Fibrinogène Fonctionnel » (FF) et un test Kaolin. Les paramètres SP, K, R, angle, MA, G, LY30, LY60,
MRTGG et FLEV étaient recueillis.
Résultats Quarante-huit patientes ayant eu une grossesse normale ont été incluses, leur moyenne
d’âge était de 33,5 ans (±4,5). Cinquante-huit pourcent d’entre elles ont accouché par voie basse
(AVB) et 42% par césarienne. Les bornes de référence établies montrent un état d’hypercoagulabilité
avec une augmentation de la force du caillot (paramètres angle et MA), par rapport aux valeurs des
volontaires sains. La comparaison des TEG pré et post-partum au sein de notre échantillon montre
une majoration de l’état procoagulant après accouchement. Les patientes du groupe « AVB »
présentent un profil d’hypercoagulabilité en post-partum plus marqué que les patientes du groupe
« Césariennes ».
Conclusion Nos valeurs de référence de paramètres TEG confirment les données de la littérature
sur l’état pro-coagulant de la fin de grossesse non compliquée. Les bornes de référence normales
établies dans notre étude pourraient permettre d’améliorer in fine la prise en charge des HPP.
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TABLE DES MATIERES
1. INTRODUCTION ............................................................................................................................... 8
1.1. EPIDEMIOLOGIE ....................................................................................................................... 8
1.2. HEMOSTASE HORS GROSSESSE ............................................................................................... 8
1.3. COAGULATION PHYSIOLOGIQUE DURANT LA GROSSESSE .................................................... 11
1.4. L’HEMORRAGIE DU POST PARTUM (HPP) ............................................................................. 13
1.5. TESTS BIOLOGIQUES D’HEMOSTASE ..................................................................................... 15
1.5.1. Tests de laboratoire ........................................................................................................... 15
1.5.2. Tests rapides de coagulation ............................................................................................. 18
1.5.3. Méthodes délocalisées d’évaluation de l’hémostase ....................................................... 19
1.5.3.1. Principes de la thromboélastographie (TEG) ................................................................. 19
1.5.3.2. Données cliniques sur la thromboélastographie ........................................................... 25
1.6. OBJECTIFS DE L’ETUDE .......................................................................................................... 27
1.6.1. Objectif principal ............................................................................................................... 27
1.6.2. Objectifs secondaires........................................................................................................ 27
2. MATERIEL ET METHODES .............................................................................................................. 28
2.1. Type d’étude .......................................................................................................................... 28
2.2. Critères d’inclusion ................................................................................................................ 28
2.3. Critères d’exclusion ............................................................................................................... 28
2.4. Déroulement de l’étude ........................................................................................................ 29
2.5. Recueil des données .............................................................................................................. 30
2.6. Analyse statistique ................................................................................................................ 32
3. RESULTATS ..................................................................................................................................... 33
3.1. Population ............................................................................................................................. 33
3.2. Données démographiques et obstétricales .......................................................................... 33
3.3. Données de biologie standard ............................................................................................... 36
3.4. Données thromboélastographiques ...................................................................................... 37
4. ANALYSE DES DONNEES DE TEG .................................................................................................... 39
4.1. Comparaison des TEG pré et post-partum ............................................................................ 39
4.1.1. Au sein de l’ensemble de l’échantillon .............................................................................. 39
4.1.2. Au sein du groupe « AVB » ................................................................................................ 40
4.1.3. Au sein du groupe « Césariennes » ................................................................................... 41
4.2. Comparaison des groupes « AVB » et « Césariennes » ......................................................... 42
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4.2.1. TEG pré-partum ................................................................................................................. 42
4.2.2. TEG post-partum ............................................................................................................... 43
5. DISCUSSION ................................................................................................................................... 44
6. CONCLUSION ................................................................................................................................. 49
BIBLIOGRAPHIE ...................................................................................................................................... 50
ANNEXES ................................................................................................................................................ 55
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LISTE DES ANNEXES
Annexe 1 : Les facteurs de coagulation
Annexe 2 : Les voies de la coagulation : voies intrinsèque et extrinsèque
Annexe 3 : La coagulation in vivo
Annexe 4 : La fibrinoformation
Annexe 5 : Les inhibiteurs de la coagulation
Annexe 6 : Exemples de tracés de TEG
Annexe 7 : Etudes portant sur les normes de paramètres de TEG au 3eme trimestre de grossesse
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LISTE DES ABREVIATIONS
FLEV : taux de fibrinogène fonctionnel
SP (Split Point) : temps jusqu’au point précis d’initiation du caillot
R : temps jusqu’aux premières traces de fibrine
K : temps entre R et le moment où l'écartement des deux branches du diapason atteint 20 mm
Angle α : angle formé par la tangente à la courbe de formation du caillot
MA : amplitude maximale du caillot
G : mesure de la résistance du caillot
LY30 : pourcentage de réduction du MA à 30min
LY60 : pourcentage de réduction du MA à 60min
MRTGG (maximum rate of thrombus generation) : pic de vélocité maximale de force viscoélastique du caillot
ACT : Activated Clotting Time
CIVD : Coagulation Intra-Vasculaire Disséminée
Complexe TAT : complexe Thrombine-AntiThrombine
HEA : hydroxyléthylamidons
HPP : Hémorragie du Post-Partum
FvW : Facteur von Willebrand
FT : Facteur Tissulaire
NFS : Numération Formule Sanguine
PAI-1 et 2: Inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1 et 2
PE : Pré-éclampsie
PFC : Plasma Frais Congelé
PSL : Produits Sanguins Labiles
ROTEM® : Thromboélastométrie rotative
TCA : Temps de Céphaline Activée
TEG® : Thromboélastogramme
TFPI : Inhibiteur de la voie du facteur tissulaire plasmatique
TP : Taux de Prothrombine
tPA : activateur tissulaire du Plasminogène
TQ : Temps de Quick
SA : Semaines d’Aménorrhée
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1. INTRODUCTION
1.1. EPIDEMIOLOGIE
Avec 2,01 enfants par femme en 2014, la France possède le taux de fécondité le plus élevé de
l’Union Européenne. En effet, comptabilisant 822 000 naissances en 20121, la France se situe en tête
des pays européens en matière de natalité. Parmi l’ensemble des modifications de la grossesse, il
existe une hypercoagulabilité permettant de limiter les conséquences des pertes sanguines
physiologiques en péri-partum. Cependant, malgré ces phénomènes d’adaptation, les hémorragies
du péri-partum (HPP) restent encore la première cause de mortalité maternelle en France. En effet,
elles représentent 25 % des causes de décès et un taux de mortalité maternelle estimé à 1,9/100 000
naissances vivantes2. Selon les experts, 90% de ces décès par hémorragies sont considérés comme
évitables car ils sont le plus souvent liés à des mesures thérapeutiques inappropriées, à un retard
diagnostique ou de prise en charge des pertes sanguines et de la coagulopathie associée. Le
monitorage de l’hémostase en péri-partum est donc un point clé de la prise en charge des
parturientes afin de diminuer la morbi-mortalité maternelle autour de l’accouchement. Certaines
techniques délocalisées d’évaluation de la coagulation, telles que la thromboélastographie (TEG) ou
la thromboélastometrie (ROTEM), sont actuellement utilisées dans diverses pathologies et
pourraient permettre d’optimiser également la prise en charge des HPP. Cependant, alors qu’il existe
un état pro-coagulant physiologique pendant la grossesse qui modifie les valeurs normales des
différents paramètres biologiques de la coagulation, les valeurs de référence des paramètres de TEG
employées en obstétrique sont basées sur les données de volontaires sains recueillies hors du
contexte obstétrical.
1.2. HEMOSTASE HORS GROSSESSE
L’hémostase physiologique comporte l’ensemble des mécanismes assurant la prévention des
saignements spontanés ainsi que l'arrêt des hémorragies en cas de rupture de la continuité de la
paroi vasculaire par la formation locale d'un caillot et sa dissolution.
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L’hémostase primaire
Cette première phase consiste en l’obturation de la brèche vasculaire par la formation du clou
plaquettaire (« thrombus blanc »). Cette étape met en jeu deux éléments cellulaires que sont les
cellules endothéliales et les plaquettes, et deux éléments plasmatiques que sont le facteur von
Willebrand (FvW) et le fibrinogène.
Après vasoconstriction localisée du vaisseau lésé, la brèche vasculaire est comblée par les plaquettes
qui adhèrent à la structure sous-endothéliale alors mise à nu. L'adhésion se produit en grande partie
par la GPIb qui se fixe au sous endothélium grâce au facteur Von Willebrand, jouant un rôle de
ciment, permettant de former une première couche monocellulaire de plaquettes. Après activation,
les GPIIbIIIa de surface subissent une modification conformationnelle qui leur permet de fixer le
fibrinogène en présence de calcium. L’agrégation plaquettaire se poursuit grâce au fibrinogène qui
établit des liaisons entre les plaquettes, créant un premier thrombus fragile (agrégation réversible).
Ensuite grâce à la libération des enzymes et du contenu granulaire des plaquettes, le caillot se
solidifie (agrégation irréversible), constituant le clou plaquettaire.
La coagulation
La deuxième phase correspond à une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la formation
de fibrine. L'enzyme central assurant la transformation du fibrinogène en fibrine est la thrombine. Le
processus de formation de la thrombine est complexe avec une série d'activations enzymatiques qui
surviennent à la surface des phospholipides membranaires des plaquettes, cellules endothéliales ou
monocytes. Les facteurs de la coagulation, synthétisés pour la plupart par le foie, sont divisés en
précurseurs de sérine-protéases (facteurs II, VII, IX, X, XI, XII), en cofacteurs (facteurs V, VIII) et en
substrat (fibrinogène) (Annexe 1). La vitamine K intervient au stade terminal de la synthèse des 4
facteurs de la coagulation vitamine K dépendants en leur faisant acquérir la capacité de se complexer
avec le calcium et les phospholipides. Ainsi, pour que l'activation enzymatique des facteurs de la
coagulation se déroule normalement, la présence de phospholipides et de calcium est nécessaire.
En théorie, le concept des étapes de coagulation comporte deux voies d'activation (Annexe 2) :
La voie intrinsèque (ou endogène) dans laquelle tous les éléments nécessaires de la
coagulation sont présents dans le plasma sans apport extérieur.
La voie extrinsèque (ou exogène) qui pour être activée nécessite la présence d'éléments
tissulaires appelés thromboplastine tissulaire.
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Cependant, le déroulement de la coagulation in vivo ne respecte pas cette distinction voie
intrinsèque / voie extrinsèque. Cette conception dichotomique de l’hémostase correspond en fait
aux processus de coagulation in vitro et s’avère être utile pour l’exploration de la coagulation car la
voie intrinsèque et la voie extrinsèque sont respectivement explorées par le temps de céphaline
activée (TCA) et le temps de Quick (TQ). Le raisonnement diagnostique d'interprétation des tests de
coagulation se base sur ce schéma, bien qu’il ne corresponde pas à la réalité in vivo.
La conception actuelle de la coagulation in vivo associe les différentes voies d’activation, dont
l’élément déclenchant principal est le facteur tissulaire (FT) (Annexe 3). Ce dernier est un récepteur
membranaire de très haute affinité pour le facteur VII. Il est normalement absent de la circulation
sanguine mais est exprimé au niveau des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et des
fibroblastes. Ainsi, lors d'une lésion vasculaire, ce dernier est exposé et entraine le phénomène de
coagulation.
Lorsque le FT se trouve en contact du sang, il active le FVII circulant en formant un complexe [FVII
activé - FT]. A partir de la formation du complexe, deux voies d'activation sont possibles :
Quand le FT est en excès, le complexe [FVII activé - FT] active directement le facteur X (FX).
Cette voie peut être rapidement inhibée par l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire, le TFPI.
Quand le FT est en faible quantité (ou l'inhibition par le TFPI prépondérante), le complexe
[FVII activé - FT] active alors le facteur IX (FIX). L'accumulation de FIX activé en présence de son
cofacteur le facteur VIII (FVIII) activé, de phospholipides et d'ions calcium permettra secondairement
l'activation du FX en FX activé.
Quelle que soit la voie empruntée in vivo, le point central sera la génération de FX activé. Le FX activé
en présence de facteur V activé (FVa), de phospholipides des membranes cellulaires, et de calcium,
s'appelle le complexe prothrombinase. Ce dernier active la prothrombine (facteur II) en thrombine
(facteur IIa), dont le principal substrat est le fibrinogène. Il existe également plusieurs boucles de
rétro-activation de la thrombine, amplifiant sa propre production en favorisant la génération de
FVIIIa, FVa et FXIa. Elle active en outre le facteur XIII qui va jouer un rôle majeur dans la stabilisation
du caillot.
Dès qu'apparaissent des traces de thrombine, le processus de coagulation s'amplifie jusqu'à la
formation d'un réseau de fibrine qui emprisonne les globules rouges, constituant ainsi le « thrombus
rouge » (Annexe 4).
Afin de réguler l’activation de la coagulation, plusieurs systèmes inhibiteurs sont mis en jeu pour
limiter les phénomènes thrombotiques. Chaque facteur activé possède par conséquent son
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inhibiteur spécifique. Il existe trois systèmes inhibiteurs principaux : l’antithrombine (AT), les
protéines S et C, et l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (Annexe 5).
La fibrinolyse
Il s’agit du troisième temps de l’hémostase qui vise à limiter l’extension du caillot au sein du vaisseau
et donc à assurer sa reperméabilisation, en lysant les polymères de fibrine. La fibrinolyse fait
intervenir des éléments plasmatiques tels que le plasminogène, synthétisé par les hépatocytes et
circulant sous forme inactive. L’activation du plasminogène en plasmine est entre autre effectuée par
la voie de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), qui circule dans le plasma lié à son inhibiteur
(PAI-1).
Ces trois étapes sont indispensables pour obtenir une hémostase efficace et contrôlée. En
pathologie, on peut assister dans de nombreuses situations à une rupture de cet équilibre,
aboutissant à des phénomènes hémorragiques ou thrombotiques. En revanche, de manière
physiologique, la grossesse apparait comme une période à risque thrombotique afin de limiter les
pertes sanguines lors de la délivrance.
1.3. COAGULATION PHYSIOLOGIQUE DURANT LA GROSSESSE
La grossesse et l’accouchement sont des périodes de la vie associées à une modification du profil
hémostatique dans le sens du développement d’un état d’hypercoagulabilité.
La grossesse normale est en particulier caractérisée par des phénomènes inflammatoires avec une
activation leucocytaire, une expression de marqueurs de l’inflammation à la surface des
granulocytes et des monocytes ainsi qu’une augmentation des radicaux libres intra-cellulaires
leucocytaires. Sacks et al. ont comparé les marqueurs de l’inflammation au cours de grossesses
normales, de grossesses compliquées de pré-eclampsie et chez des patients présentant un sepsis
grave. Ils ont montré ainsi que les phénomènes inflammatoires observés au cours des grossesses non
compliquées étaient comparables, mais non identiques, à ceux observés au cours du sepsis3. Ainsi,
cet état inflammatoire contribue en partie à l’hypercoagulabilité observée chez les parturientes.
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Selon certains auteurs, cet état physiologique pro-coagulant est décrit comme une coagulation
intravasculaire disséminée (CIVD) de bas grade permettant ainsi de diminuer le risque hémorragique
pendant l’accouchement et le post-partum immédiat 4,5.
Les marqueurs principaux de cette hypercoagulabilité sont une réduction de l’activité de la protéine
S, une augmentation de l’activité prothrombine et une plus grande concentration de certains
facteurs de la coagulation comme le fibrinogène, les facteurs VII, VIII et FvW. Les capacités
fibrinolytiques sont également diminuées, principalement à cause de niveaux élevés d’inhibiteur de
l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1) provenant des cellules endothéliales et d’inhibiteur de
l’activateur du plasminogène-2 (PAI-2) provenant du placenta. Paradoxalement, il y a une
augmentation des D-dimères allant jusqu’à 1000-1200 ng/mL à terme (normal < 500 ng/mL) qui est
le témoin de la formation excessive de caillots de fibrine, par excès de thrombine, entraînant une
fibrinolyse réactionnelle physiologique.
Globalement, la plupart des facteurs de coagulation et le fibrinogène augmentent, alors que les
antagonistes de la coagulation voient leur activité diminuée ou inchangée.
Le taux de plaquettes reste lui relativement stable au cours de la grossesse, hormis pendant le
dernier trimestre au cours duquel apparait parfois une thrombopénie gestationnelle modérée (entre
80 et 150 10^9/L), dont le retentissement clinique précis est inconnu 6,7 (Figure 1).
De nombreuses études ont montré que cette hypercoagulabilité était liée à l’âge gestationnel8 et
qu’elle perdurait durant les 24 premières heures après l’accouchement9 . Durant une grossesse
normale, l’incidence d’évènements thrombo-emboliques est six fois plus élevé que pour les non
parturientes, avec un risque croissant dès le 1er trimestre10.
Le pic d’activité procoagulante, proplaquettaire et hypofibrinolytique survient immédiatement après
la séparation du placenta, objectivée par une importante augmentation du taux des D-dimères11. Le
risque thrombotique est maximum dans le post-partum immédiat et dure pendant au moins 6
semaines, jusqu’à normalisation des facteurs de coagulation12.
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FACTEURS
PROCOAGULANTS
FACTEURS
ANTICOAGULANTS
AUGMENTATION
PENDANT LA
GROSSESSE
Fact VII
Fact VIII
Fact IX
Fact X
Fibrinogène
Fact Von Willebrand
PAI 1
TFPI
Complexe TAT
Fragment 1 et 2 prothrombine
D-dimères
Fibrinopeptide A
STABILITE
RELATIVE PENDANT
LA GROSSESSE
Fact V
Fact XIII
Fact XI
Protéine C
Antithrombine
BAISSE PENDANT LA
GROSSESSE
Plaquettes
Protéine S
tPA
Figure 1 : Modification de l’hémostase lors d’une grossesse normale
Malgré cet état pro-thrombotique en peri-partum, la complication maternelle la plus fréquente des
accouchements en France reste l’hémorragie du post-partum.
1.4. L’HEMORRAGIE DU POST PARTUM (HPP)
Les HPP concernent au total environ 5% des naissances. Elles se caractérisent par leur imprévisibilité
et par le volume potentiellement important de pertes sanguines. Ces HPP se définissent par une
perte excessive de sang au cours des 24 heures suivant l’accouchement : supérieure à 500 mL après
un accouchement par voie basse et supérieure à 1000 mL après une césarienne 13. Les HPP sévères
(environ 1% des naissances) sont généralement définies par un saignement supérieur à 1500 mL, une
chute du taux d’hémoglobine supérieur à 4 g/dL, la transfusion de plus de 4 concentrés de globules
rouges (CGR) ou le recours à une embolisation ou à des techniques d’hémostase chirurgicale14,15. Le
pronostic de cette complication est un problème de santé publique puisque sa mortalité en France
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reste de nos jours supérieure à celle des autres pays développés. Ainsi, la mortalité maternelle
française par HPP a été évaluée à 0,5 pour 100000 naissances.
La prise en charge optimale d’une hémorragie du post-partum, liée aux trois causes prédominantes
que sont l’atonie utérine, les anomalies d’insertion placentaire et les plaies de la filière génitale,
nécessite la mise en route d’un protocole régulièrement réactualisé et accessible à tout moment,
ainsi qu’une dotation suffisante en équipement adapté et en personnel. Editées en 2004 et
réactualisées récemment en 2014, les recommandations actuelles de prise en charge de l’HPP
détaillent les étapes par ordre chronologique16–18. Ces recommandations mettent en avant la
nécessité d’une évaluation précoce de la coagulation et le traitement précoce des anomalies de
l’hémostase (entre 30 et 60 minutes après le diagnostic).
Comme dans toute hémorragie aigue, les HPP sévères sont souvent associées à une coagulopathie
secondaire précoce, dont les causes et les facteurs aggravants sont nombreux :
- consommation des plaquettes et des facteurs de la coagulation
- hémodilution en lien avec le remplissage massif
- acidose, notamment lactique
- hypothermie, favorisée par l’administration de solutés intraveineux
- hypocalcémie, secondaire à la transfusion sanguine et à la dilution
- modification rhéologique liée à la baisse de l’hématocrite
- fibrinolyse
- coagulopathie d’origine médicamenteuse (hydroxyéthylamidons (HEA), gélatines).
Parmi tous ces éléments, le taux de fibrinogène a une place centrale dans l’apparition de troubles de
la coagulation en péri-partum. En effet, l’hypofibrinogénémie est la principale anomalie de la
coagulation de survenue précoce, dont le diagnostic et la correction rapide pourraient conditionner
le pronostic et donc la morbi-mortalité des HPP16. Ainsi, la baisse de la concentration sérique du
fibrinogène est à ce jour le meilleur paramètre prédictif précoce de la sévérité de l’hémorragie
obstétricale. La diminution du taux de fibrinogène est corrélé au volume du saignement17. Charbit et
al. ont montré qu’un taux de fibrinogène < 2g/l au cours d’une HPP avait une valeur prédictive
positive de 100% pour une évolution vers une hémorragie sévère18. Dans l’étude de Gayat et al 19, les
cinq facteurs prédictifs d’une HPP sévère nécessitant un traitement invasif retrouvés étaient : la
présence d’une anomalie d’insertion placentaire, une tachycardie supérieure à 115 bpm, une
troponine positive, un TP inférieur à 50% et un fibrinogène inférieur à 2 g/L. Plusieurs études
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récentes ont également validé un seuil de fibrinogène ≤ à 2 g/L comme meilleur marqueur
indépendant précoce de sévérité dans les HPP17,20,21.
La coagulopathie ne doit pas être perçue comme un événement inéluctable car elle est accessible,
dans une certaine mesure, à des stratégies de prévention. Cette prévention passe d’abord par une
prise en charge coordonnée multidisciplinaire à l’hôpital permettant une bonne réactivité dans la
prise de décision d’hémostase chirurgicale ou interventionnelle. Le monitorage étroit des variables
influençant l’hémostase et leur correction rapide, peuvent limiter la constitution d’un véritable cercle
vicieux. Ainsi, ces études et les recommandations qui en découlent mettent en avant la nécessité
d’une évaluation précoce et répétée de l’hémostase au cours des hémorragies du péri-partum, afin
de permettre une administration adaptée des produits pro-coagulants : fibrinogène, plasma
thérapeutique, plaquettes et acide tranexamique.
1.5. TESTS BIOLOGIQUES D’HEMOSTASE
1.5.1. Tests de laboratoire
L’évaluation de la coagulation repose actuellement sur des tests standards d’hémostase réalisés au
laboratoire, à savoir le taux de prothrombine (TP), le temps de céphaline activée (TCA), le taux de
fibrinogène et la numération plaquettaire. Ces examens demeurent à l’heure actuelle le « gold
standard » pour la détection de troubles de l’hémostase puisqu’ils sont prédictifs du mauvais
pronostic en cas d’HPP, incluant le décès maternel22.
Cette exploration doit se faire sur des prélèvements en présence d’un anticoagulant, le citrate
trisodique, à raison d’un volume pour 9 volumes de sang. Les tests doivent ensuite être réalisés dans
les 4 heures qui suivent le prélèvement. Afin d’en assurer la fiabilité au quotidien, des outils de
contrôle de qualité sont réalisés et reposent sur deux types d’échantillon biologique :
- des pools de plasmas normaux ou anormaux préparés localement et aliquotés
- des plasmas lyophilisés préparés industriellement par différentes firmes pharmaceutiques qui sont
soit des plasmas étalons ou standards de calibration, soit des plasmas de « contrôle » ayant une
valeur moyenne et un intervalle de confiance déterminée selon la technique utilisée.
Ces différents échantillons utilisés pour le contrôle de qualité journalier permettant la validation
quotidienne des résultats. Le contrôle de qualité interne doit aussi vérifier les étapes pré analytiques
(prélèvements) et post analytiques (validation, rendu et archivage des résultats).
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Taux de prothrombine (TP)
C’est le temps de coagulation d’un plasma citraté, pauvre en plaquettes et recalcifié en présence de
thromboplastine tissulaire. Le TP explore la voie extrinsèque de la coagulation.
Une fois le plasma déposé dans une cupule, on y ajoute une bille magnétique. Après incubation
d’une minute, la coagulation est déclenchée par l’introduction de 100µL thromboplastine calcique,
chauffée à 37°C. Le temps de coagulation se mesure ensuite par l’arrêt du mouvement de billes. Les
résultats sont exprimés en pourcentage d’activité prothrombinique.
En pratique courante, le temps de Quick (TQ) est converti en taux de prothrombine (TP) exprimé en
pourcentage. La conversion du TQ en TP se fait à l’aide d’une droite d’étalonnage ou droite de
« Thivolle », établie à partir de plasmas normaux testés en dilution. Les valeurs moyennes normales
sont comprises entre 70 et 100%.
Temps de céphaline activé (TCA)
C’est le temps de coagulation d’un plasma citraté, pauvre en plaquettes, recalcifié à 37°C en
présence de substitut plaquettaire (céphaline) et d’un activateur (kaolin, silice ou acide ellagique)
standardisant l’activation des facteurs contacts et en présence de calcium. Le TCA explore la voie
endogène de la coagulation ainsi que la voie commune. Seul le facteur VII n’interfère pas sur ce test.
Après ajout de 50µL de plasma citraté, 50µL de céphaline activateur et une incubation de 3 minutes,
le temps de coagulation est mesuré par l’arrêt du mouvement des billes, comme pour le TP. Pour
cela, le réactif déclenchant de la coagulation est une solution de CaCl2. Les résultats sont exprimés
en secondes et varient entre 20 et 40 secondes.
Si le TCA d’un patient est allongé, on réalise un TCA sur le mélange à volume égal du plasma du
malade et du plasma du témoin :
- une correction du TCA indique un déficit en un ou plusieurs facteurs de la voie intrinsèque
- une non correction du TCA indique la présence d’anticoagulants circulants
Taux de fibrinogène
Le fibrinogène est une glycoprotéine de haut poids moléculaire, synthétisée par le foie, qui intervient
dans la thrombogénèse et l’athérogénèse. Il s’agit d’une protéine de la phase finale de la coagulation : le
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fibrinogène est transformé par la thrombine en fibrine, principale protéine de la formation du caillot
sanguin. Sa demi-vie est de 3 à 4 jours.
Le dosage repose sur l’évaluation chronométrique selon la méthode de Von Clauss. En présence d’un
excès de thrombine, le temps de coagulation du plasma préalablement dilué est proportionnel à la
quantité de fibrinogène plasmatique. Le taux de fibrinogène normal hors grossesse, est compris entre 1,8
et 4 g/L (le temps de coagulation mesuré est compris entre 8 et 20 secondes.)
Numération Formule Sanguine (NFS)
C’est l’étude quantitative et qualitative des éléments figurés du sang. La NFS comporte la numération
des cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes) et l’étude des constantes
hématologiques parmi lesquelles le taux d’hémoglobine (Hb), l’hématocrite (Ht) et le volume
globulaire moyen (VGM).
L’ensemble de ces examens permet d’avoir une vision globale de l’état de la coagulation chez un
patient à un instant t. Cependant, les seuils des tests de coagulation standards, extrapolés des
hémorragies non obstétricales, ne sont pas clairement définis pour le traitement de l’HPP. Les seuils
d’interprétation de ces tests et donc les seuils de traitements sont principalement dérivés des
hémorragies non obstétricales, principalement des polytraumatismes. Or la grossesse est marquée
par des modifications du système de coagulation. Ainsi, les valeurs des tests standards de la
coagulation ne reflètent que partiellement cet état d’hypercoagulabilité et les valeurs seuils de
traitement au cours des hémorragies obstétricales sont différentes des valeurs classiquement
reconnues au cours des hémorragies non obstétricales. Le meilleur exemple est celui du fibrinogène
dont les taux augmentent au cours de la grossesse normale pour atteindre à terme 4 à 6 g/l 7,23. En
dehors des hémorragies obstétricales, il est recommandé de maintenir un taux supérieur à 1 g/L
alors que les études obstétricales suggèrent logiquement de maintenir un taux supérieur à 2 g/L. Le
même raisonnement peut s’appliquer aux valeurs de TP et TCA. Les valeurs de TP et TCA ne sont que
très peu ou pas corrélées au volume du saignement et ne commencent à se modifier que pour des
pertes sanguines très importantes17. Ainsi, des taux considérés comme habituellement normaux
correspondent à des hémorragies déjà sévères au cours des HPP 17,18.
Par ailleurs, le TP et le TCA étudient uniquement la phase d’initiation de la coagulation et ne
représentent que les premiers 4 % de production de thrombine24. Ils ne peuvent pas par conséquent
donner d’information sur la stabilité du caillot et sur les interactions in vivo entre les facteurs de
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coagulation et les plaquettes. Leurs valeurs peuvent être considérées comme normales alors que la
coagulation est anormale, par exemple en cas d’hyperfibrinolyse25,26.
Enfin, le délai d’obtention des résultats biologiques validés est la principale limite de cette
évaluation. En effet, plusieurs études ont montré que la durée estimée pour récupérer les résultats
d’hémostase était supérieure à 60 minutes, impactant par conséquent sur la prise en charge
médicale27,28. En contexte d’hémorragie obstétricale, le délai de prise en charge est un élément clé
puisque, comme nous l’avons vu, il existe fréquemment une coagulopathie multifactorielle associée,
aggravant le phénomène hémorragique et le pronostic. Le diagnostic biologique de troubles de
l’hémostase est donc souvent retardé, voire rétrospectif et ne correspond plus à l’état de la
coagulation au moment où le résultat est obtenu. Ainsi, en cas d’hémorragie active, compte tenu des
délais d’obtention des résultats biologiques, l’administration des produits sanguins et des produits
dérivés du sang, est basée dans un premier temps sur des critères essentiellement cliniques. Cette
évaluation probabiliste peut aboutir soit à un retard transfusionnel, par sous-estimation des pertes
sanguines, soit à une sur-administration de produits sanguins, exposant à des complications
potentielles (TRALI, allergies, risques infectieux, risque d’immunisation…)17.
1.5.2. Tests rapides de coagulation
Une des limites de la biologie d’hémostase en laboratoire est le délai d’obtention des résultats. Ainsi,
plusieurs tests rapides d’évaluation de la coagulation ont vu le jour, et sont employés notamment
pour un monitorage renforcé au bloc opératoire.
Plusieurs firmes ont développés leur système pour la mesure de l’INR (CoaguChek® de Roche,
INRatio® de Hemosense, Thrombi-Stat® de Hart Biologicals) ou du TCA. En comparaison avec les
examens de laboratoire, ils garantissent une précision des résultats satisfaisante29.
Utilisés en particulier lors des chirurgies cardiaques, ils permettent de guider la stratégie
transfusionnelle en temps réel et de limiter le recours aux PFC30. L’ACT (Activated Clotting Time)
(Hemochron®, Hepcon® de Medtronic, i-STAT®) est utilisé pour monitorer l’anticoagulation par
héparine non fractionnée au cours des circulations extracorporelles où de fortes doses sont utilisées.
Cependant, ce dernier ne donne que peu d’informations sur les anomalies de coagulation et ses
valeurs sont allongées par l’hypothermie et l’hémodilution31,32.
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Enfin, les fonctions plaquettaires peuvent être étudiées par le PFA-100®, mais sa fiabilité est limitée
en cas de thrombopénie inférieure à 100 000/mm3 ou d’hématocrite inférieur à 30%. De plus, ce test
a une faible valeur pour prédire le risque de saignement33.
Dans ce contexte, des dispositifs médicaux de monitorage délocalisé de la coagulation se sont
développés depuis une dizaine d’années, au premier rang desquels le thromboélastogramme (TEG)
et la thromboélastométrie (ROTEM).
1.5.3. Méthodes délocalisées d’évaluation de l’hémostase
Ces méthodes délocalisées de monitorage de la coagulation permettent de tester en temps réel la
force visco-élastique d’un caillot sur des échantillons de sang total. Le TEG et le ROTEM ont été
initialement utilisés pour l’évaluation de l’hémostase au bloc opératoire pour les chirurgies
hémorragiques afin de guider les thérapeutiques transfusionnelles.
Les coagulopathies induites par les polytraumatismes ont également été explorées par ces méthodes
de biologie délocalisée. Plusieurs études ont montré leur intérêt dans l’optimisation de la prise en
charge des patients polytraumatisés lorsqu’ils faisaient partie des arbres décisionnels34–36.
1.5.3.1. Principes de la thromboélastographie (TEG)
Initialement décrite en 1948 par Hartert, la thromboélastographie permet de monitorer en temps
réel la coagulation, de la formation du caillot jusqu’à sa dissolution37. Elle présente l'avantage d'être
réalisée sur sang total natif, évitant ainsi l’étape de centrifugation, ce qui réduit le délai de rendu des
résultats, de l’ordre de 15 à 20 minutes pour les premiers résultats38–40. De plus, il prend en compte
tous les acteurs plasmatiques et cellulaires de la coagulation présent dans le sang ainsi que
l’ensemble des interactions entre les activateurs de la coagulation et de la fibrinolyse : l’interaction
des plaquettes avec les protéines de la coagulation, l’agrégation plaquettaire, la génération de
thrombine et la cascade de la coagulation, la formation de fibrine et la polymérisation, et enfin la lyse
du caillot41. La force du caillot dépend des plaquettes à 80 % et de la fibrine à 20%.
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Le principe du TEG repose sur la mesure du changement des propriétés viscoélastiques du sang
lorsqu'il coagule. Les tests actuels utilisent des activateurs et des inhibiteurs spécifiques, qui
permettent de réduire les temps d'analyse comparativement aux tests classiques. Ils sont associés à
des logiciels informatiques qui permettent le calcul des différents paramètres.
Le principal dispositif de thromboélastographie utilisé à ce jour est le Thrombelastograph® TEG5000®
[(Modèle : Thrombelastograph (TEG) Système Hemostasis série 5000, en utilisant le Logiciel
Analytique TEG version 4 (TASTM). Fabricant : Haemonetics Corporation, Haemoscope division, 6231
W. Howard Street, Niles, IL 60714, USA](Figure 2). Le Thrombelastograph et les réactifs utilisés
(Kaolin, Functional Fibrinogen) disposent d’un marquage CE.
Figure 2 : Thromboelastograph 5000
Réalisation d’un examen thromboélastographique
Le TEG donne une représentation graphique de la formation du caillot et de sa lyse. Un échantillon
de 360µL de sang veineux natif est déposé dans une cupule préalablement chauffée à 37°C et animée
d'une rotation oscillante constante (Figure 3). Un axe relié à un fil de torsion est plongé dans la
cupule. Les mouvements de la cupule sont progressivement transmis par le caillot en formation à
l'axe qui oscille à son tour et est relié au système de détection. L'amplitude des mouvements de l'axe
dépend de la fermeté du caillot. Le système informatique établit ainsi une représentation graphique
montrant l’évolution de la force viscoélastique en fonction du temps (Figure 4). Le développement
du caillot est visualisé en temps réel et l'analyse de la coagulation se fait à la température du patient.
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Figure 3 : Mécanisme du TEG
Les différents paramètres mesurés à partir de la courbe formée sont les suivants (Figure 4) :
- Le temps jusqu’au SP (Split Point), exprimé en minutes, qui correspond au point précis
d’initiation de la formation du caillot.
- le temps de réaction R qui correspond au temps de latence avant l'apparition des premières
traces de fibrine (en minutes). Il signe le début d’activation des facteurs de coagulation
plasmatiques et la génération de fibrine.
- le temps K qui représente la durée entre la fin du R et le moment où l'écartement des deux
branches du diapason atteint 20 mm (en minutes). Il exprime la cinétique de formation du caillot.
- l'angle α, formé par la tangente à la courbe de formation du caillot. Il traduit la vitesse de
formation du caillot. Comme le K, il dépend du fibrinogène et des plaquettes qui consolident le
maillage de brins de fibrine.
- l'amplitude maximale du caillot MA (en mm) mesure la viscosité maximale atteinte par le caillot
et dépend principalement des plaquettes et de la fibrine.
- le paramètre G, déduit du MA, qui représente la mesure de la résistance du caillot (en dyn/cm2).
Il est calculé par la formule G = (5000 × A)/(100 × A), et donne une représentation plus réaliste de
la force du caillot42.
Fil de torsion
Axe
360 µL de sang
total Elément
chauffant et
capteur
Cupule
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- Les paramètres LY30 et LY60 correspondent à la phase de fibrinolyse. Ils sont mesurés par le taux
de réduction (en %) du MA après 30 (LY30) et 60 minutes (LY60).
Figure 4 : Représentation graphique de la formation du caillot
De plus, à partir du tracé d’origine du TEG, la cinétique de formation est calculée comme la première
dérivée de la courbe de la force viscoélastique, elle est nommée Vcurve (courbe de vélocité). Sur
cette courbe est notamment mesuré le MRTGG (maximum rate of thrombus generation),
correspondant au pic de vélocité maximale de force viscoélastique.
Plusieurs tests peuvent être simultanément réalisés sur les deux canaux du TEG avec des réactifs
spécifiques (Figure 5) :
Le test Kaolin (K) est réalisé en présence d’un activateur de la coagulation, le kaolin qui joue
le rôle de facteur-contact. Il permet une exploration globale de la coagulation (capacité de formation,
de consolidation et de lyse du caillot).
Le test Fibrinogène Fonctionnel (FF) explore les qualités viscoélastiques du caillot en
l’absence de plaquettes, après activation de la voie extrinsèque par du facteur tissulaire et inhibition
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de l’agrégation des plaquettes par de l’abciximab (un antagoniste de la glycoprotéine GPIIbIIIa
plaquettaire). Il mesure donc uniquement la contribution du fibrinogène fonctionnel à la force du
caillot.
Ce second test délivre un paramètre nommé FLEV qui correspond à un taux de fibrinogène
fonctionnel exprimé en g/L. Ce paramètre est calculé d’après l’amplitude maximale du caillot (MA)
obtenue avec le test FF. L’épaisseur en millimètre est convertie en g/L d’après une courbe de
calibration établie par l’industriel.
THROMBOELASTOGRAMME
Echantillon sanguin natif
KAOLIN FIBRINOGENE FONCTIONNEL
(FT+ inhibiteur Gp IIb/IIIa)
MA-K : Amplitude maximale MA-FF : Amplitude maximale -> FLEV
MA-K
MA-FF
PLAQUETTES + FIBRINOGENE FIBRINOGENE
Figure 5 : Courbes de formation du caillot selon le réactif utilisé
Dans les 15 premières minutes suivant le début du TEG, l’analyse du profil de la courbe obtenue
selon le réactif utilisé permet de conclure à la présence d’un trouble de la coagulation et d’en
déterminer l’origine (déficit en facteur de coagulation, thrombopénie, hypofibrinogénémie,
fibrinolyse) (Figure 6 et Annexe 6).
FIBRINOGENE FONCTIONNEL KAOLIN
Exploration plaquettes + fibrinogène
Exploration fibrinogène seul
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Figure 6 : Exemples pathologiques de tracés TEG
Performances et reproductibilité interne / externe du TEG 5000®
Selon les données du constructeur, la précision des différents tests est satisfaisant, en comparaison
avec d’autres instruments de mesure de la coagulation.
Pour le test Kaolin, le coefficient de variation (CV) a été déterminé à partir de 40 mesures issues de 5
prélèvements de donneurs sains. Les résultats sont de 13,4% pour le paramètre R, de 4,4% pour le
paramètre K, de 2,8% pour le paramètre ANGLE et de 6,3% pour le paramètre MA.
Pour le test FF, une étude de la corrélation entre des valeurs de fibrinogène mesurées par la
méthode de Clauss et les valeurs de MA du test FF, (à l’aide d’échantillons reconstitués de
fibrinogène humain) retrouve une corrélation significative (r²=0,9 ; p<0,001). Un audit indépendant
britannique (UK NEQAS)43 portant sur les moniteurs d’hémostase délocalisé, a évalué la précision des
mesures du test Kaolin entre 18 laboratoires, à l’aide de plasmas témoins et pathologiques. Les
coefficients de variation inter-laboratoire étaient compris entre 14,5% et 39,9 % pour le paramètre R
et entre 7,1% et 32,6% pour le paramètre MA.
Tracé normal
Tracé d’hypercoagulation :
-Diminution R
-Augmentation angle α et K
Tracé d’hyperfibrinolyse :
-Augmentation R
-Diminution angle α, K et MA
Tracé d’hypocoagulation :
-Prolongation R
-Diminution angle α, K et MA
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1.5.3.2. Données cliniques sur la thromboélastographie
En offrant un monitorage en temps réel la coagulation, la thromboélastographie permet de guider la
thérapeutique44. Depuis de nombreuses années, en effet, l’utilisation du TEG en situation
hémorragique en chirurgie cardiaque ou hépatique a permis une amélioration de l’hémostase per-
opératoire, une diminution de la quantité de produits sanguins transfusés, une diminution des taux
de reprise pour hémostase chirurgicale ainsi qu'une réduction des coûts de prise en charge
hospitalière45–51.Les données de la littérature montrent également que ce monitorage permet une
détection rapide et efficace des hyperfibrinolyses chez le polytraumatisé25,52,53. Une étude récente
réalisée chez 300 patients polytraumatisés montre que l’utilisation de paramètres viscoélastiques, et
en particulier la mesure de l’amplitude du caillot à 5 min permet une identification des patients à
risque de coagulopathies (sévérité des lésions et choc) ou avec coagulopathie déjà constituée26. La
correction des troubles de l’hémostase guidée par la thromboélastographie améliore la survie des
patients44. L’évaluation d’un algorithme intégrant le TEG dans la prise en charge des coagulopathies,
au cours hémorragies post traumatiques, a montré récemment, d’une part une baisse de la mortalité
par troubles de la coagulation et d’autre part, une diminution de l’administration inappropriée des
produits sanguins ou dérivés du sang35.
Il existe cependant des divergences quant aux bénéfices de l’utilisation de ces techniques. Dans une
méta-analyse incluant des études portant sur des patients de chirurgie cardiaque ou de
transplantation hépatique, les protocoles de transfusion basés sur le TEG et le ROTEM diminuaient
les pertes sanguines chez les patients nécessitant une transfusion massive. Cependant, il n’y avait pas
de différence quant au nombre de produits transfusés ni de baisse de la morbi-mortalité54.
Enfin, l’obstétrique est également un domaine où la place du TEG et du ROTEM dans le diagnostic et
le traitement des troubles de la coagulation dans les HPP a été suggéré55. En effet, le TEG permet de
mettre en évidence l’hypercoagulabilité de la grossesse, avec une diminution des paramètres R et K,
une augmentation de l’Angle et du MA, ainsi qu’une diminution de la fibrinolyse (diminution du
paramètre LY30) par rapport à 8 semaines post-partum56. Au cours de césariennes programmées
sans hémorragie du post-partum, les paramètres TEG ne sont pas modifiés57. Plusieurs travaux ont
montré que le monitorage par thromboélastographie a permis de diagnostiquer précocement des
troubles de la coagulation au cours des HPP dans des situations aussi variées que l’atonie utérine58,
les hématomes rétro-placentaires59 ou les HELLP syndromes60. Dans une étude prospective incluant
des patientes présentant une hémorragie du post-partum, Karlsson et al. ont mis en évidence qu’au
cours des HPP sévères les paramètres TEG du test Kaolin sont modifiés avec une diminution de la
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fermeté du caillot (diminution de MA), associé à une diminution de la fibrinolyse (diminution de
LY30) et du temps de coagulation (diminution de R). De plus, le paramètre MA était corrélé à la
gravité de l’hémorragie, ainsi qu’au taux de fibrinogène et de plaquettes20.
Dans ce contexte, l’utilisation des données obtenue par un monitorage délocalisé de l’hémostase,
dans un délai plus rapide que la biologie conventionnelle, faite en parallèle (15 min versus 60 min)
permettrait d’orienter précocement le diagnostic et la prise en charge en cas d’hypofibrinogénémie
et/ou de fibrinolyse en péri-partum. L’intérêt médical de la thromboélastographie pour
diagnostiquer rapidement et guider la correction précoce des coagulopathies dans le contexte des
hémorragies du péripartum est régulièrement évoqué15,55. Cependant, les valeurs de normes utilisées
en maternité et fournies par le constructeur, sont des valeurs établies pour les patients sains hors
contexte obstétrical, ou extrapolés d’hémorragies en contexte chirurgical ou traumatique.
Or, l’état pro-coagulant physiologique de la grossesse nécessite une réévaluation des valeurs de
paramètres TEG dans le cadre de la grossesse non compliquée, afin de tenir compte de ces
modifications et d’avoir ainsi une prise en charge qui en intègre les spécificités physiologiques. Seules
quelques études ont tenté de déterminer les valeurs normales des paramètres du TEG en fin de
grossesse61–64 (Annexe 6). Le protocole de ces études comportait une analyse du sang total en
présence de réactif Kaolin. On peut remarquer qu’aucun de ces travaux n’avait émis de norme pour
les paramètres MRTGG (Kaolin et FF), qui semblent pourtant être un élément important dans la prise
de décision précoce puisqu’il est le paramètre le plus rapidement disponible (en quelques minutes)
après l’initiation de l’analyse par TEG65. De plus, aucune étude récente n’a jusqu’à l’heure actuelle
tenté d’établir de norme pour le paramètre FLEV, obtenu grâce au réactif FF dans des délais
également très courts65.
Ainsi, afin d’être capable de donner une interprétation clinique d’un tracé anormal de TEG dans le
cadre des complications du péri-partum, les valeurs normales attendues pour l’ensemble des
paramètres dans le cadre de la grossesse normale à terme doivent être établies. L’interprétation des
résultats et la prise en charge des patientes pourraient être optimisées en cas de complication
obstétricale de type HPP.
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1.6. OBJECTIFS DE L’ETUDE
1.6.1. Objectif principal
L’objectif principal de cette étude est de déterminer les normes des valeurs de TEG (FF et Kaolin)
dans le cadre de la grossesse normale à terme, chez des patientes sans antécédent.
1.6.2. Objectifs secondaires
Les objectifs secondaires de cette étude sont :
- de comparer les paramètres de TEG pré et post-partum au sein de chaque groupe
(population totale, AVB et césariennes)
- de comparer les paramètres de TEG pré et post-partum entre les groupes « AVB » et
« Césariennes »
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2. MATERIEL ET METHODES
2.1. Type d’étude
Il s’agit d’une étude prospective monocentrique observationnelle, réalisée à l’Hôpital Armand
Trousseau (APHP) à Paris, dans le service de maternité de type 3, effectuant plus de 4000
accouchements par an. Les patientes ont été inclues dans l’étude d’avril 2014 à mai 2015, soit une
période de 13 mois d’inclusion. Avant de participer à l’étude, les patientes étaient informées
oralement du déroulement de celle-ci, et pouvaient à tout moment révoquer leur consentement sans
que cela ne modifie leur prise en charge.
Un avis pour validation en tant qu’étude observationnelle a été demandé au CPP IDF 3.
2.2. Critères d’inclusion
Les patientes enceintes, sans antécédent notable, ayant une grossesse d’évolution normale et
arrivant à un terme > 36 SA étaient éligibles pour participer à l’étude.
2.3. Critères d’exclusion
- Refus de la patiente à la participation à l'étude
- Patiente mineure
- Coagulopathie préexistante à la grossesse
- Prise de médicaments interférant avec la coagulation sanguine
- Insuffisance hépato-cellulaire ou rénale
- Patiente privée de liberté par une décision judiciaire ou administrative
- Patiente faisant l’objet de soins psychiatriques
- Patiente majeure faisant l'objet d'une mesure de protection légale
- Absence d’affiliation à la SS, à l’Aide Médicale d’Etat (AME) ou à la Couverture Médicale
Universelle (CMU)
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2.4. Déroulement de l’étude
Pour chaque patiente, 2 prélèvements sanguins ont été réalisés : le premier, avant l’accouchement et
le deuxième, 2 heures après l’accouchement. Chaque prélèvement comportait : une numération
formule sanguine (NFS), la mesure du TP, du TCA et du taux de fibrinogène, ainsi qu’un prélèvement
de 2 ml au maximum pour l’analyse par TEG.
Pour les patientes en travail, admises en salle de naissance, le premier prélèvement a été réalisé à
l’arrivée en salle de naissance. Le suivi du travail et l’accouchement se dérouleraient selon les
procédures locales de service. En l’absence d’HPP, un deuxième prélèvement sanguin a été réalisé
deux heures après l’accouchement, quel que soit le mode d’accouchement (par voie basse ou
césarienne).
Pour les patientes bénéficiant d’une césarienne programmée, le premier prélèvement a été réalisé
juste avant la césarienne, lors de la pose d’une voie veineuse. Le deuxième prélèvement a été réalisé
deux heures après la fin de la césarienne.
Les échantillons de sang étaient prélevés soit lors de la pose d’une voie veineuse périphérique à l’aide
d’un cathlon (ProtectIV® Plus Safety JELCO 18 ou 20G), soit par ponction franche à l’aiguille
(SARSTEDT® Safety-Multifly- Set 23G). Dans les 2 situations, les 2 premiers mL de sang étaient jetés,
puis étaient prélevés dans l’ordre suivant :
- 2 mL de sang dans une seringue sans adjonction d’anticoagulant, pour une analyse par TEG®,
- 2,9 mL de sang pour le TP, TCA, fibrinogène (S-Monovette® citrat-coag, Sarstedt), contenant
une concentration molaire 0,106 de citrate (correspondant à 3,2 % de citrate tri-sodique),
- 2,7 mL de sang pour la NFS (S-Monovette® EDTA, Sarstedt) contenant de l’EDTA K3 avec une
concentration finale de 1,6 mg d’EDTA/mL de sang.
La NFS, la mesure du TP, du TCA et du taux de fibrinogène ont été effectué au laboratoire
d’hémostase et d’hématologie de l’hôpital selon les procédures standards. La NFS a été réalisée sur
automate Sysmex XS®, Siemens, Canada. Les mesures du TP, du TCA et du fibrinogène ont été réalisés
sur automate STA Compact.
L’analyse de la coagulation par Thromboélasotographie était faite par un Thrombelastograph® TEG5000®
(Modèle : Thrombelastograph® (TEG®) Système Hemostasis série 5000, en utilisant le Logiciel Analytique
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TEG (TAS) version 4.2.3). Fabricant: Haemonetics Corporation, Haemoscope division, 6231 W. Howard
Street, Niles, IL 60714, USA.
La machine de TEG était localisée au bloc opératoire, à proximité immédiate de la salle de naissance. Les
anesthésistes avaient préalablement été formés aux modalités de prélèvement et au fonctionnement de
l’analyseur.
Le TEG était localisé au bloc opératoire, à proximité immédiate de la salle de naissance. Les anesthésistes
avaient préalablement été formés aux modalités de prélèvement et au fonctionnement de l’analyseur.
L’analyse était menée par l’anesthésiste en charge de la patiente, sur sang natif (sans adjonction
d’anticoagulant) et selon les directives du fabricant. Deux mL de sang étaient prélevés dans une seringue
lors de la ponction veineuse, puis l’analyse était effectuée dans les 4 minutes suivant le prélèvement, à la
température de 37°C. Deux réactifs étaient utilisés systématiquement : le test Kaolin et le test
Fibrinogène Fonctionnel.
L’analyse était menée par l’anesthésiste en charge de la patiente, sur sang natif (sans adjonction
d’anticoagulant) et selon les directives du fabricant. Trois mL de sang étaient prélevés dans une seringue
lors de la ponction veineuse, puis l’analyse était effectuée dans les 4 minutes suivant le prélèvement, à la
température de 37°C. Deux réactifs étaient utilisés systématiquement : le test Kaolin et le test
Fibrinogène Fonctionnel.
- Test Kaolin : 1 mL de sang était déposé dans le tube de réactif « Kaolin ». Après mélange doux,
360 µL de sang étaient pipetés dans une cupule d’analyse.
- Test FF : 500µL de sang étaient disposés dans le tube de réactif « Functional Fibrinogen
Reagent ». Après mélange doux, 360µL de sang étaient pipetés dans une cupule d’analyse.
La maintenance et les étalonnages réguliers de l’appareil étaient effectués selon les
recommandations du constructeur. Le dispositif, ainsi que les réactifs utilisés, disposent d’un
marquage CE et ont été utilisés conformément à la notice d’utilisation, sans aucune procédure
supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic.
2.5. Recueil des données
Paramètres cliniques recueillis
Les données démographiques de la patiente : âge, poids de début et fin de grossesse, taille et
antécédents médico-chirurgicaux.
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Les données obstétricales : parité, gestité, déroulement de la grossesse, dernière valeur des taux
d’hémoglobine et d’hématocrite connues avant l’accouchement.
Les données de l’accouchement actuel : terme, heure et modalités d’accouchement, estimation visuelle
des pertes sanguines par sac de recueil ou par poche d’aspiration chirurgicale, volume des cristalloïdes
administrés.
Paramètres recueillis pour le TEG
-Test Kaolin : valeur des paramètres SP, R, K, G, Angle, amplitude maximale (MA-K), pourcentage de lyse
à 30 et 60 minutes (LY30 et LY60) et vitesse maximale de génération du thrombus en utilisant G (MRTGG-
K).
-Test FF : valeur des paramètres SP, R, K, G, Angle, amplitude maximale (MA-FF), taux de fibrinogène
fonctionnel (FLEV) et vitesse maximale de génération du thrombus en utilisant G (MRTGG-FF).
Paramètres biologiques recueillis
Sur chacun des bilans standards, étaient recueillis le taux d’hémoglobine, l’hématocrite, le taux de
plaquettes, le TP, le TCA et le taux de fibrinogène.
Les pertes sanguines ont été calculées par la méthode du delta d’hématocrite. Grâce à la réalisation
d’une NFS de contrôle entre 24 et 48 heures après l’accouchement, les pertes sanguines totales (PST)
étaient calculées, à partir du calcul du volume sanguin total (VST), de l’hématocrite pré-partum, de
l’hématocrite post-partum et des pertes sanguines compensées. En raison de l’absence de syndrome
hémorragique per-partum, aucune compensation des pertes sanguines n’a été effectuée.
VST = (Poids de base (en Kg)* × 65**) × 1,4***) = Résultat en mL
*Poids de base avant grossesse
** 65 ml/Kg. Cette formule permet le calcul du VST chez une femme de corpulence normale d’après les recommandations
transfusionnelles 66,67
***Correspond aux 40% d’augmentation moyenne du volume sanguin pendant la grossesse 68
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PST= [(Hématocrite prépartum - Hématocrite postpartum) x Volume Sanguin Total x 100/35]*
+ Pertes sanguines Compensées ** = Résultat en mL à 35% d’Hématocrite
* Pertes sanguines non compensées
**Pertes sanguines compensées = nombre de culots globulaires transfusés X 500 mL
(1 culot globulaire = 500 ml de globules rouges à 35 % d’hématocrite)
2.6. Analyse statistique
L’analyse statistique a été réalisée grâce au site internet Biostatgv et au logiciel Statistica.
Les variables quantitatives sont présentées par leur moyenne et écart-types. Les variables
qualitatives sont représentées par leurs effectifs et pourcentages. Les comparaisons entre deux
groupes distincts, comportant des variables quantitatives, ont été effectuées par un test de Student.
Les comparaisons au sein d’un même groupe ont été effectuées par un test de Student apparié. Les
comparaisons entre groupes de variables qualitatives ont été effectuées par le test exact de Fisher.
Les bornes des valeurs de référence calculées sont exprimées soit en 5e-95e percentiles, soit en
moyennes (±2 ET).
Les valeurs de moyennes et d’écart -type des différents paramètres du TEG ont été colligés à partir
de plusieurs études publiées. Une valeur « moyenne » de moyenne et d’écart-type a été calculée
pour l’ensemble de ces études, pondérée par les effectifs de chacune de ces études.
Enfin, un risque alpha de 5 % a été considéré.
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3. RESULTATS
3.1. Population
Parmi les 93 dossiers recensés, 5 patientes ont refusé de participer à l’étude. Quatre-vingt-huit
dossiers ont donc été étudiés et parmi eux :
- Six patientes (soit 7%) ont été exclues en raison de l’apparition d’une hémorragie du post-
partum (HPP)
- Vingt-six patientes (soit 29%) présentaient un dossier incomplet (absence d’un ou plusieurs
bilans biologiques et/ou TEG). Les dossiers incomplets comportaient 9 échecs de
manipulations d’échantillons sanguins, aboutissant à des courbes non interprétables (3
échantillons FF et 6 échantillons Kaolin) et 15 analyses TEG non réalisées, sur l’ensemble de
notre population (soit 152 analyses TEG au total).
- Huit patientes (soit 9%) ont présenté une pré-éclampsie (PE).
Quarante-huit patientes ont donc finalement été inclues dans notre étude. Parmi elles, 28
accouchements se sont déroulés par voie basse (AVB) (soit 58%) et 20 accouchements ont eu lieu par
césarienne (soit 42 %), dont 17 programmées et 3 en urgence (Figure 7).
3.2. Données démographiques et obstétricales
L’ensemble des patientes incluses avaient en moyenne 33,5 ans (±4,5).
La majorité d’entre elles était 2eme geste (42%) et 61% étaient nullipares ou primipares (Figure 8).
L’Indice de Masse Corporelle (IMC) avant grossesse était compris entre 18 et 24,9 Kg/m2 pour une
majorité des patientes (71%, soit n=34).
Le principal antécédent obstétrical retrouvé chez les patientes était la présence d’un utérus uni ou
pluri-cicatriciel, notamment dans le groupe « Césariennes ».
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Le terme de l’accouchement était compris entre 36 et 38+6 SA dans 29% des cas et compris entre 39
et 40+6 SA dans 63% des cas. Enfin, 6% des accouchements étaient dits « post-matures », c’est-à-dire
à un terme supérieur ou égal à 41 SA.
Figure 7 : Diagramme de flux de la population étudiée
Figure 8 : Répartition de la gestité et de la parité au sein de notre population
27%
34%
21%
10%2% 2% 4%
Parité
P0 P1 P2 P3 P4 P5 P6
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Le dernier taux d’hémoglobine de l’échantillon avant l’accouchement était en moyenne de 11,6g/dL
(±1,1) et le taux d’hématocrite était en moyenne de 34% (±0,8).
Le saignement estimé visuellement était physiologique quel que soit le mode d’accouchement, c’est-
à-dire < à 500mL pour les AVB et < à 1000mL pour les césariennes. Les patientes ayant des pertes
sanguines supérieures à ces volumes étaient exclues de l’étude, car considérées comme ayant une
HPP.
Il n’existait pas de différence pour le calcul des pertes sanguines totales entre les deux groupes avec
309mL (±503) en moyenne pour le groupe « AVB » contre 150mL (±400) en moyenne pour le groupe
« Césariennes » (p=0,243).
Le remplissage vasculaire était effectué par des cristalloïdes (Ringer Lactate® majoritairement) avec
un volume moyen de 1072mL (±350) pour le groupe « AVB » et de 1420mL (±290) pour le groupe
« Césariennes ».
La comparaison des données démographiques et obstétricales entre les patientes du groupe « AVB »
et du groupe « Césariennes » montre une différence pour l’antécédent d’utérus cicatriciel (p=0,001),
le terme de la grossesse (p=0,004) et pour le volume de remplissage administré (p=0,0007)
(Tableau 1).
AVB (n=28) Césariennes (n=20) p
Age (ans) 33 (±4) 35 (±4) 0,117
Poids avant G (Kg) 60 (±8) 66 (±13) 0,06
Poids fin G (Kg) 72 (±9) 77 (±12) 0,141
IMC (Kg/m2) 21,8 (±3) 24 (±4,6) 0,066
Utérus cicatriciel 4 (14%) 12 (60%) 0,001*
Terme (SA) 39+3 (±1) 38+2 (±1) 0,004*
Dernière Hb (g/dL) 11,7 (±1) 11,4 (±1,2) 0,509
Remplissage (mL) 1072 (±350) 1420 (±290) 0,0007*
Pertes sanguines calculées (mL) 309 (±503) 150 (±400) 0,243
Tableau 1 : Comparaison des données démographiques entre le groupe « AVB » et le
groupe « Césariennes » *p<0,05
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3.3. Données de biologie standard
Avant accouchement :
Sur la NFS, la moyenne du taux d’Hb était de 11,7g/dL (±1,2), la moyenne du taux d’Ht était de 34,4%
(±3) et la moyenne du taux de plaquettes était d’environ 209 000/mm3 (±67 000). Sur le bilan
d’hémostase, la moyenne du TP était de 103% (±11), la moyenne du TCA était de 0,88 (±0,1) et la
moyenne du taux de fibrinogène était de 4,5g/L (±0,8).
Après accouchement :
Sur la NFS, la moyenne du taux d’Hb était de 11,4g/dL (±1,2), la moyenne du taux d’Ht était de 33,3%
(±3) et la moyenne du taux de plaquettes était d’environ 201 000/mm3 (±69 000). Sur le bilan
d’hémostase, la moyenne du TP était de 98% (±10), la moyenne du TCA était de 0,92 (±0,08) et la
moyenne du taux de fibrinogène était de 4,3g/L (±0,7).
Bilan à H24 :
La moyenne du taux d’Hb était de 10,8g/dL (±1,2), la moyenne du taux d’Ht était de 31,8% (±3) et la
moyenne du taux de plaquettes était de 203 000/mm3 (±72 000).
La comparaison entre les bilans standards pré et post-partum ne montre pas de différence hormis
une baisse modérée du TP en post-partum (p=0,03) (Tableau 2).
AVANT APRES p
Hb (g/dL) 11,7 (±1,2) 11,4 (±1,2) 0,20
Ht (%) 34,4 (±3) 33,3(±3) 0,09
Plaq (/mm3) 209 000 (±67 000) 201 000 (±69 000) 0,54
TP (%) 103 (±11) 98 (±10) 0,03*
TCA 0,88 (±0,1) 0,92 (±0,08) 0,06
Fib (g/L) 4,5 (±0,8) 4,3 (±0,7) 0,15
Tableau 2 : Comparaison des bilans biologiques pré et post-partum
*p<0,05
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3.4. Données thromboélastographiques
Pour l’ensemble de l’échantillon de population étudié, nous avons calculé les moyennes et écart-
types des différents paramètres TEG, en fonction du réactif utilisé. A partir de ces résultats, nous
avons ensuite déterminé les bornes de référence, exprimées du 5e au 95e percentile. L’ensemble de
ces données est présenté dans le tableau 3.
Moyenne Ecart-type BORNES 2ET BORNES
(5e - 95e p.)
Réa
ctif
FF
FLEV 5,9 0,9 4,2-7,6 4,8-7,1
SP 1,8 1,1 0-4,0 0,5-2,9
R 2,7 1,5 0-5,6 0,8-5,6
K 3,7 1,9 0-7,5 1,2-7,7
Angle 53,9 12,0 30,0-77,9 34,1-74,5
MA 32,3 4,8 22,8-41,8 26,1-38,9
G 2,4 0,5 1,4-3,5 1,8-3,2
LY30 0,0 0,1 0-0,2 0-0
LY60 0,1 0,4 0-0,8 0-0
MRTGG 4,4 2,2 0-8,9 1,8-9,4
Moyenne Ecart-type BORNES 2ET BORNES
(5e - 95e p.)
Réa
ctif
Ka
olin
SP 4,7 1,9 0,9-8,4 1,5-8,3
R 5,4 2,0 1,5-9,3 2,2-8,8
K 1,4 0,4 0,7-2,1 1,0-2,1
Angle 70,5 4,2 62,0-78,9 63,5-76,6
MA 73,7 3,6 66,5-80,9 66,2-79,3
G 14,4 2,6 9,2-19,5 9,8-19,1
LY30 0,4 0,9 0-2,2 0-3,0
LY60 1,9 2,0 0-5,8 0-6,7
MRTGG 13,0 3,3 6,5-19,6 8,7-19,1
Tableau 3 : Bornes de référence des paramètres de TEG en pré-partum (5e-95e percentiles),
établies en fonction des moyennes et écart-types (ET) observés
Afin de comparer nos résultats aux données de la littérature, nous avons répertorié les études
portant sur les normes des paramètres TEG durant le 3e trimestre de la grossesse. Aucune étude n’a
établi de normes pour les paramètres du test FF en contexte obstétrical. En revanche, nous avons
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trouvé 8 travaux ayant déterminé des valeurs de référence pour le test Kaolin (Annexe 6). Le tableau
suivant présente les moyennes et écart-types des différents paramètres TEG pour le test Kaolin,
calculés à partir des 8 études précitées (Pool d’études), ainsi que les résultats de notre étude à
Trousseau (Tableau 4). Nous pouvons observer qu’aucun travail n’a étudié jusqu’à présent le
paramètre MRTGG.
Nous avons ensuite calculé les moyennes et écart-types globaux pour l’ensemble des études
(Trousseau + Pool) pour obtenir des valeurs de référence les plus représentatives possibles. Ces
dernières sont présentées dans le tableau 5 avec les normes de volontaires sains hors grossesse,
fournies par le constructeur.
SP R K Angle MA LY30 LY60 MRTGG
Trousseau 2015
0,9 - 8,5 1,4 - 9,4 0,6 - 2,2 62,1 - 78,9 66,5 - 80,9 0 - 2,2 0 - 5,9 6,4 - 19,6
Pool d’études (n=8)
1,2 - 9,6 1,7 - 10,5 0,2 - 3,6 47,9 - 81,5 64,4 - 83 -6,1 - 8,3 -0,9 - 6,3 -
SP R K Angle MA LY30 LY60 MRTGG
Trousseau + Pool
1,1 - 9,1 1,7 - 10,4 0,2 - 3,4 49,5 - 81,3 64,6 - 82,8 0 - 6,3 0 - 6,1 6,4 - 19,6
Constructeur - 4 - 8 0 - 4 47 - 74 54 -72 0 - 8 0 - 15 -
Tableaux 4 et 5 : Valeurs de référence en moyennes et écart-types
pour les paramètres TEG du test Kaolin
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4. ANALYSE DES DONNEES DE TEG
4.1. Comparaison des TEG pré et post-partum
4.1.1. Au sein de l’ensemble de l’échantillon
Pour les paramètres du test FF, la comparaison pré et post-partum au sein de notre échantillon ne
montre pas de différence.
Pour les paramètres du test Kaolin, la comparaison montre une baisse du K (p=0,002), une
augmentation de l’angle (p=0,01) et une augmentation du MRTGG (p=0,0002).
L’ensemble des résultats est présenté dans le tableau 6.
AVANT APRES p
Moyenne Ecart-type Moyenne Ecart-type
Réa
ctif
FF
FLEV 5,9 0,9 5,9 0,8 0,96
SP 1,8 1,1 1,8 1,2 0,77
R 2,7 1,5 2,7 1,5 0,95
K 3,7 1,9 3,5 2,2 0,59
Angle 53,9 12,0 55,4 11,4 0,44
MA 32,3 4,8 32,4 4,7 0,96
G 2,4 0,5 2,4 0,5 0,91
LY30 0,0 0,1 0,0 0,0 0,32
LY60 0,1 0,4 0,0 0,0 0,32
MRTGG 4,4 2,2 4,7 2,1 0,52
Réa
ctif
Ka
olin
SP 4,7 1,9 4,1 1,4 0,10
R 5,4 2,0 4,8 1,3 0,08
K 1,4 0,4 1,2 0,3 0,002*
Angle 70,5 4,2 72,5 4,5 0,01*
MA 73,7 3,6 74,4 4,6 0,19
G 14,4 2,6 15,1 3,4 0,07
LY30 0,4 0,9 0,2 0,4 0,05
LY60 1,9 2,0 1,5 1,4 0,10
MRTGG 13,0 3,3 15,4 4,4 0,0002*
Tableau 6 : Comparaison des paramètres TEG avant et après accouchement
au sein de notre population (n=48)
*p<0,05
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4.1.2. Au sein du groupe « AVB »
Pour les paramètres du test FF, la comparaison pré et post-partum au sein du groupe « AVB » ne
montre pas de différence.
Pour les paramètres du test Kaolin, la comparaison pré et post-partum montre une baisse
significative des paramètres SP (p=0,03), R (p=0,004) et K (p=0,0008) après accouchement. De plus, il
existait une augmentation de l’angle (p=0,009) et du MRTGG (p=0 ,001) en post-partum par rapport
au TEG initial. Enfin, les paramètres LY30 et L60 étaient plus petits après accouchement (p=0,03 et
p=0,02, respectivement).
L’ensemble des résultats est colligé dans le tableau 7.
AVANT APRES p
Réa
ctif
FF
FLEV 5,8 (±0,8) 5,7 (±0,9) 0,13
SP 1,7 (±1,4) 1,7 (±1,4) 0,87
R 2,7 (±1,8) 2,5 (±1,7) 0,51
K 3,7 (±1,9) 3,6 (±2,7) 0,77
Angle 53,5 (±14,3) 56,6 (±12,7) 0,17
MA 32,0 (±4,4) 31,3 (±4,9) 0,34
G 2,3 (±0,5) 2,3 (±0,5) 0,39
LY30 0,02 (±0,1) 0 0,32
LY60 0,09 (±0,5) 0 0,32
MRTGG 4,4 (±2,6) 4,9 (±2,4) 0,18
Réa
ctif
Ka
olin
SP 4,9 (±2,4) 3,8 (±1,5) 0,03*
R 6,1 (±2,0) 4,8 (±1,0) 0,004*
K 1,5 (±0,3) 1,2 (±0,2) 0,0008*
Angle 67,8 (±5,4) 71,5 (±5,3) 0,009*
MA 73,7 (±3,5) 74,7 (±4,2) 0,13
G 14,3 (±2,6) 15,3 (±3,1) 0,07
LY30 0,5 (±1,0) 0,1 (±0,3) 0,03*
LY60 2,2 (±1,9) 1,5 (± 1,2) 0,02*
MRTGG 13,0 (±3,5) 15,5 (±3,9) 0,001*
Tableau 7 : Comparaison des paramètres TEG pré et post-partum
pour le groupe « AVB » (n=28)
*p<0,05
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4.1.3. Au sein du groupe « Césariennes »
Pour les paramètres du test FF, la comparaison pré et post-partum au sein du groupe « Césariennes »
ne montre pas de différence.
Pour les paramètres du test Kaolin, la comparaison pré et post-partum montre une augmentation du
MRTGG (p=0,04).
L’ensemble des résultats est présenté dans le tableau 8.
AVANT APRES p
Réa
ctif
FF
FLEV 5,9 (±0,9) 6,1 (±0,7) 0,41
SP 1,6 (±0,5) 1,9 (±0,8) 0,34
R 2,6 (±0,8) 2,8 (±1,1) 0,51
K 3,5 (±1,9) 3,2 (±1,1) 0,65
Angle 53,9 (±9,5) 53,6 (±9,3) 0,92
MA 32,6(±5,3) 33,8 (±4,0) 0,35
G 2,4 (±0,5) 2,5 (±0,4) 0,36
LY30 0 0 1
LY60 0 0 1
MRTGG 4,4 (±1,6) 4,1 (±1,4) 0,67
Réa
ctif
Ka
olin
SP 3,2 (±1,6) 4,2 (±1,6) 0,06
R 4,4 (±1,3) 4,8 (±1,7) 0,34
K 1,2 (±0,2) 1,2 (± 0,3) 1
Angle 70,2 (±7,1) 72,6 (±5,0) 0,14
MA 73,6 (±3,7) 73,9 (±5,1) 0,78
G 14,3 (±2,6) 14,8 (±3,6) 0,46
LY30 0,2 (±0,6) 0,2 (±0,4) 0,78
LY60 1,4 (±1,8) 1,4 (±1,7) 0,81
MRTGG 13,0 (±2,9) 15,1 (±4,9) 0,04*
Tableau 8 : Comparaison entre les paramètres TEG pré et post-partum pour le groupe « Césariennes » (n=20)
*p<0,05
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4.2. Comparaison des groupes « AVB » et « Césariennes »
4.2.1. TEG pré-partum
Pour les paramètres du test FF avant accouchement, la comparaison entre les groupes « AVB » et
« Césariennes » ne montre pas de différence.
Pour les paramètres du test Kaolin, la comparaison entre les groupes montre une différence pour les
paramètres SP (p=0,008), R (p=0 ,0008), K (p=0,002) et angle (p=0,0007).
L’ensemble des résultats est colligé dans le tableau 9.
AVB (n=28) CESARIENNES (n=20) p
Réa
ctif
FF
FLEV 5,8 (±0,8) 5,9 (±0,9) 0,63
SP 1,7 (±1,4) 1,6 (±0,5) 0,55
R 2,7 (±1,8) 2,6 (±0,8) 0,74
K 3,7 (±1,9) 3,5 (±1,9) 0,67
ANGLE 53,5 (±14,3) 53,9 (±9,5) 0,99
MA 32,0 (±4,4) 32,6 (±5,3) 0,67
G 2,3 (±0,5) 2,4 (±0,5) 0,63
LY30 0,02 (±0,1) 0 0,32
LY60 0,09 (±0,5) 0 0,32
MRTGG 4,4 (±2,6) 4,4 (±1,6) 0,94
Réa
ctif
Ka
olin
SP 4,9 (±2,4) 3,2 (±1,6) 0,008*
R 6,1 (±2,0) 4,4 (±1,3) 0,0008*
K 1,5 (±0,3) 1,2 (±0,2) 0,002*
ANGLE 67,8 (±4,2) 70,2 (±7,1) 0,0007*
MA 73,7 (±3,5) 73,6 (±3,7) 0,97
G 14,3 (±2,6) 14,3 (±2,6) 0,99
LY30 0,5 (±1,0) 0,2 (±0,6) 0,31
LY60 2,2 (±1,9) 1,4 (±1,8) 0,14
MRTGG 13,0 (±3,5) 13,0 (±2,9) 0,96
Tableau 9 : Comparaison des paramètres TEG pré-partum entre les 2 groupes
*p<0,05
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4.2.2. TEG post-partum
Quel que soit le test réalisé, la comparaison entre les groupes « AVB » et « Césariennes » ne montre
pas de différence pour les paramètres TEG en post-partum.
L’ensemble des résultats est présenté dans le tableau 10.
AVB (n=28) CESARIENNES (n=20) p
Réa
ctif
FF
FLEV 5,7 (±0,9) 6,1 (±0,7) 0,06
SP 1,7 (±1,4) 1,9 (±0,8) 0,53
R 2,5 (±1,7) 2,8 (±1,1) 0,49
K 3,6 (±2,7) 3,2 (±1,1) 0,51
ANGLE 56,6 (±12,7) 53,6 (±9,3) 0,34
MA 31,3 (±4,9) 33,8 (±4,0) 0,06
G 2,3 (±0,5) 2,5 (±0,4) 0,06
LY30 0 0 1
LY60 0 0 1
MRTGG 4,9 (±2,4) 4,1 (±1,4) 0,16
Réa
ctif
Ka
olin
SP 3,8 (±1,5) 4,2 (±1,6) 0,41
R 4,8 (±1,0) 4,8 (±1,7) 0,97
K 1,2 (±0,2) 1,2 (± 0,3) 0,74
ANGLE 71,5 (±5,3) 72,6 (±5,0) 0,85
MA 74,7 (±4,2) 73,9 (±5,1) 0,56
G 15,3 (±3,1) 14,8 (±3,6) 0,65
LY30 0,1 (±0,3) 0,2 (±0,3) 0,47
LY60 1,5 (± 1,2) 1,4 (±1,7) 0,83
MRTGG 15,5 (±3,9) 15,1 (±4,9) 0,78
Tableau 10 : Comparaison du TEG post-partum entre les 2 groupes
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5. DISCUSSION
L’objectif principal de notre étude était d’établir des valeurs de référence pour les paramètres de
TEG (FF et Kaolin) pour les grossesses normales à terme chez des femmes sans antécédent. L’intérêt
de ce travail est de connaître les valeurs normales de TEG pour pouvoir mieux interpréter des tracés
pathologiques de TEG, en particulier en cas d’HPP.
L’état d’hypercoagulabilité de la fin de grossesse est une notion connue depuis des dizaines d’années
grâce aux examens de biologie réalisés en laboratoire d’hémostase8–10,69. Plus récemment,
l’utilisation de méthodes délocalisées d’évaluation de l’hémostase telles que le TEG s’est développée
en contexte obstétrical. Le statut pro-coagulant de la grossesse a alors été confirmé, avec une
modification significative des valeurs de paramètres de TEG des parturientes par rapport à celles des
volontaires sains70–72 (Annexe 8). En effet, plusieurs études se sont attachées à mettre en évidence
cet état procoagulant à l’approche de l’accouchement en étudiant les paramètres TEG de
parturientes en bonne santé et arrivant à terme. Qu’il soit réalisé sur sang total ou sur sang citraté,
ce test a permis de montrer une initiation de la formation plus rapide et une augmentation de la
force du caillot, par rapport aux données thromboélastographiques standards établies à partir de
volontaires sains en dehors du contexte obstétrical. Ainsi, dans une étude menée par Karlsson et al.
en 201256, 45 patientes en bonne santé ont bénéficié d’une évaluation de leur statut de coagulation
en fin de grossesse par TEG (réactif Kaolin) sur sang total. Ont été observées une diminution des
paramètres R et K (exprimés en minutes), témoignant d’une accélération de la formation initiale du
caillot, ainsi qu’une augmentation de l’angle et de l’amplitude maximale, témoignant d’une
augmentation de la force viscoélastique du caillot et enfin une diminution du paramètre LY30,
attestant de la diminution de la fibrinolyse physiologique.
A partir des résultats de TEG observés dans notre travail, nous avons délimité des valeurs normales
pour les différents paramètres de TEG juste avant l’accouchement, quel qu’en soit le mode. Elles sont
présentées dans le tableau 3 sous forme d’intervalle 5e-95e percentiles. Nous avons ensuite regroupé
les études ayant travaillé sur les normes de TEG des parturientes en fin de grossesse afin de faire un
« état des lieux » des données de la littérature actuelle. Nous avons calculé les moyennes et écart-
types globaux de ce pool d’études, après avoir pondéré chaque valeur sur l’effectif de patients inclus.
Les bornes des différents paramètres semblent comparables, même si celles établies à partir de
notre échantillon sont plus resserrées. En effet, nos valeurs s’intègrent dans les bornes calculées
pour le pool d’études. Cette donnée peut être expliquée par une plus grande homogénéité des
termes des parturientes notre étude par rapport aux termes observés dans les études poolées. Ces
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dernières ont inclus des patientes avec des termes variables au sein du 3e trimestre de la grossesse,
alors que les patientes de Trousseau étaient incluses juste avant leur accouchement. Notre
population est ainsi plus homogène et cette caractéristique s’illustre probablement dans le calcul des
bornes de référence de TEG.
Enfin, afin d’obtenir des valeurs représentatives du 3e trimestre de la grossesse, nous avons ensuite
regroupé les résultats de notre étude à Trousseau et les résultats du pool d’études. Lorsque l’on met
en relation ces bornes de valeurs avec les bornes fournies par le constructeur et basées sur des
volontaires sains73, on constate un profil hypercoagulable avec principalement une augmentation de
l’angle α et du MA, témoins d’une augmentation de la force visco-élastique du caillot. Les autres
paramètres semblent comparables, même si on observe une tendance à une initiation de la
formation du caillot plus rapide avec un paramètre R plus court. Ces résultats confortent donc les
données de la littérature sur le statut pro-coagulant de la fin de grossesse, mis en évidence par le
thromboélastogramme.
Cependant, la totalité des études sur le TEG menées en obstétrique se base sur le test Kaolin
uniquement. L’absence d’analyse en présence de réactif FF dans les études nord-américaines est
expliquée par la non disponibilité de ce réactif. Les seules études intégrant des analyses TEG avec le
réactif FF concernent principalement les patients polytraumatisés et ont été réalisées dans les pays
scandinaves74,75. Il n’existe par conséquent pas, à notre connaissance, d’étude ayant déterminé de
normes pour ces deux paramètres issus de l’étude après réactif FF pour les femmes enceintes à
terme.
Dans notre étude, nous avons pu déterminer des bornes de valeurs de paramètres TEG en utilisant à
la fois le réactif Kaolin et le réactif FF sur sang natif. Ainsi, nous apportons une donnée
supplémentaire par rapport aux données actuelles de la littérature puisque nous avons étudié le
paramètre FLEV, correspondant au fibrinogène fonctionnel, et le paramètre MRTGG, correspondant
à la vitesse maximale de formation du thrombus. Nous avons donc pu ainsi contribuer à déterminer
une valeur de référence pour les grossesses physiologiques menées à terme pour les paramètres
FLEV et MRTGG. Les bornes de valeurs normales pour le FLEV étaient dans notre travail de (4,8-7,1),
celles du MRTGG FF de (1,8-9,4) et celles du MRTGG K de (8,7-19,1).
Ces éléments pourraient constituer des outils majeurs dans la prise en charge des HPP et des
coagulopathies associées, compte tenu de la rapidité des délais d’obtention des résultats. En effet,
dans des travaux menés récemment au sein de l’hôpital Trousseau et présentés à l’ASA en 201365,76,
les délais d’obtention de ces paramètres étaient en moyenne de 3min(±3) pour le MRTGG FF, de
8min(±3) pour le MRTGG K et de 18 min(±9) pour le FLEV. En outre, une valeur de MRTGG FF < à 0,9
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est prédictive d’un taux de fibrinogène mesuré par la méthode de Clauss inférieur à 2g/L, seuil admis
pour définir la sévérité d’une HPP de manière précoce18,19. Le FLEV était également corrélé au taux de
fibrinogène (R²=0.6; p<0.001). Le MRTGG K était quant à lui corrélé à la prédiction d’une
thrombopénie < 80 000/mm3 ou d’une hypofibrinogénémie < 2 g/L 76.
Afin de rechercher une éventuelle influence de la voie d’accouchement sur les résultats de TEG, nous
avons comparé les valeurs TEG pré et post-partum des groupes « AVB » et « Césariennes ». Lors du
TEG pré-partum, on observe une différence significative pour le SP (p=0,008), le R (p=0 ,0008), le K
(p=0,002) et l’angle (p=0,0007) du réactif Kaolin, avec des valeurs plus grandes pour le groupe AVB
par rapport au groupe « Césariennes ». Ce résultat suggèrerait que le délai de formation du caillot
serait plus long pour les patientes qui vont a priori accoucher par voie basse et qu’elles sont donc
moins hypercoagulables que les patientes qui vont bénéficier d’une césarienne. Même si cette
différence est significative d’un point de vue statistique, la pertinence clinique de ce résultat ne
semble pas évidente et les valeurs des paramètres TEG restent dans tous les cas dans les normes
établies. Aucune donnée de la littérature ne permet d’interpréter cette différence statistique. En
revanche, lors du TEG post-partum, cette différence entre les 2 groupes n’existe plus, attestant d’un
état pro-coagulant semblable après accouchement par voie basse et par césarienne.
Au sein du groupe « AVB », nos résultats suggèrent une majoration de l’état pro-coagulant entre la
période pré-partum et la période post-partum immédiat (2 heures). Les paramètres reflétant le délai
d’initiation du caillot sont plus courts, l’amplitude maximale et le MRTGG sont plus grands et la lyse
du caillot est moins marquée. Ces résultats n’ont été observés que pour le réactif Kaolin et non pour
le réactif FF. Cette différence de résultats entre les deux réactifs pourrait être expliquée par les
différents activateurs de la cascade de coagulation en présence pour chacun des deux tests. En effet,
le test Kaolin permet une exploration globale de la coagulation après activation de celle-ci par le
kaolin, alors que le test FF permet une évaluation de la viscoélasticité du caillot après activation de la
voie extrinsèque par l’ajout de facteur tissulaire (FT) et inhibition de l’agrégation plaquettaire par
l’abciximab. Ainsi, la présence du FT comme activateur pour le test FF et sa libération physiologique
d’origine placentaire après la délivrance, si elle n’empêche pas la mise en évidence d’une différence
entre les paramètres pré et post partum pour le test Kaolin, conduit par sa présence en excès pour le
test FF à expliquer l’absence de différence entre les paramètres pré et post partum pour ce dernier.
Dans notre échantillon, au sein du groupe « Césariennes », l’hypercoagulabilité post-partum parait
semblable à celle constatée avant l’accouchement. La réalisation d’une césarienne n’augmenterait
donc pas significativement l’état procoagulant de la fin de la grossesse. Ce résultat est en accord avec
les conclusions d’une étude de Butwick et al. dans laquelle les paramètres TEG n’étaient pas modifiés
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au cours des césariennes programmées sans hémorragie du post-partum57. L’objet de ce travail était
d’évaluer le retentissement sur la coagulation, explorée par TEG, d’une expansion volémique par
cristalloïde versus colloïde au cours d’une césarienne. Aucun effet significatif sur la coagulation avec
TEG n’avait été observé suite à une précharge de 1500mL de cristalloïdes. L’administration de
colloïde avait eu en revanche des effets significatifs sur les paramètres de TEG, bien que ceux-ci
soient restés dans une marge de référence normale. Nos résultats sont similaires à ces conclusions
puisque les patientes ayant eu le plus grand volume de cristalloïde, à savoir les césariennes, n’ont pas
présenté de modifications notables après accouchement. Par ailleurs, aucune de nos patientes n’a
bénéficié de remplissage par colloïde au cours de l’étude. Ces données sur l’influence de la
césarienne restent cependant un sujet de controverse puisque Boyce et al. ont récemment montré
qu’il existait une diminution des paramètres R et K et une augmentation de l’angle α après
césarienne par rapport aux valeurs pré-opératoires77.
Concernant les limites de notre étude, nous pouvons soulever la question de la faisabilité du TEG en
pratique courante dans une salle de naissance. Outre la problématique de la formation initiale des
équipes, c’est la technique même du TEG qui peut en limiter l’utilisation. Les prélèvements sanguins
dans notre protocole étaient réalisés sur tube sec et devaient donc être techniqués dans les 4
minutes suivant la ponction veineuse, comme le préconise le fabriquant. Contrairement au recueil
sanguin sur des tubes citratés qui permettent une analyse dans l’heure suivant la ponction, cette
méthode nécessite une bonne coordination des intervenants afin d’obtenir une analyse fiable des
TEG. Le Département d’Anesthésie de Trousseau a fait le choix de réaliser les TEG sur sang non
citraté puisque les machines de TEG sont situées au sein du bloc opératoire, à proximité de la salle
de naissance de l’Hôpital. Ce choix s’explique également par les délais plus courts d’obtention des
résultats de TEG, puisque l’on s’affranchit des délais d’acheminement jusqu’au laboratoire (éloigné
géographiquement) et de l’attente éventuelle pour qu’un technicien soit disponible. En pratique, ce
délai limité de 4 minutes n’entrave pas ou très peu la réalisation des TEG au sein du service.
Cependant, parmi les dossiers exclus de notre étude, certains présentaient des courbes de TEG non
interprétables. Ces résultats proviennent probablement d’une mauvaise manipulation des
prélèvements. Ce problème technique a déjà été reporté dans plusieurs travaux61,78. Il est donc
primordial que les opérateurs soient formés à la technique et qu’ils utilisent le matériel en pratique
courante. Par ailleurs, La connaissance de ce problème par les anesthésistes est nécessaire, afin
d’identifier les courbes de TEG resultant d’une erreur de manipulation et de ne pas aboutir à des
interprétations fausses.
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La fiabilité et la reproductibilité des mesures peuvent être une autre limite de ce travail. En effet, les
conclusions de la littérature sur la supériorité d’un monitorage délocalisé d’hémostase par rapport à
un autre, à savoir le TEG ou le ROTEM, sont très variables. Quelle que soit la machine utilisée, il existe
une certaine variabilité inter-individuelle des résultats, comme en attestent les conclusions de
l’étude UK NEQAS43. Cette dernière montre que la variabilité des résultats du TEG semble moindre
que celle des résultats du par ROTEM. Cependant, dans une étude récente, Anderson et al. suggèrent
que les analyses par ROTEM semblent plus reproductibles que celles par TEG, avec des coefficients
de variation inter et intra-opérateur significativement plus faibles pour le ROTEM79. Cette variabilité
inter-individuelle représente probablement le prix à payer pour un monitorage délocalisé
d’évaluation de l’hémostase, dont l’atout majeur est la rapidité d’obtention des résultats. Dans le
contexte obstétrical, et a fortiori dans un contexte d’HPP, on comprend bien l’importance du délai de
prise en charge des complications à type de coagulopathies. Ainsi, ces méthodes délocalisées sont
certes moins reproductibles que les tests d’hémostase au laboratoire, mais elles ont l’avantage non
négligeable de donner des résultats pertinents sur le plan clinique dans des délais très courts.
Enfin, une des limites de notre étude réside dans le faible effectif de patientes incluses. De nouvelles
études sont donc nécessaires pour valider ces premiers résultats, en particulier les valeurs des
paramètres TEG issus du réactif FF ainsi que les normes des paramètres MRTGG pour les deux
réactifs. Néanmoins, la perspective de disposer des valeurs normales des paramètres TEG dans le
cadre du 3ème trimestre de la grossesse non compliquée, ouvre le champ d’une meilleure
interprétation des troubles de la coagulation dans le cadre des pathologies sévères du péri-partum
comme l’HPP ou la pré-éclampsie sévère.
Complémentaires et toujours réalisés parallèlement aux tests biologiques conventionnels, les
paramètres issus de la thromboélastographie offrent en effet l’immense intérêt de fournir une
première orientation diagnostique dans des délais beaucoup plus courts, permettant ainsi
d’optimiser la prise en charge des patientes à risque de coagulopathies.
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6. CONCLUSION
Jusqu’à présent, l’hypercoagulabilité de la fin de grossesse n’était pas prise en compte pour la
définition des valeurs de référence des paramètres de TEG fournies par le constructeur, car elles
étaient extrapolées de volontaires sains hors grossesse. Il paraissait donc indispensable de
déterminer des bornes de paramètres de TEG adaptées à cet état pro-coagulant, caractéristique des
modifications physiologiques de l’organisme maternel au cours de la grossesse.
Les résultats de notre étude ont contribué à établir des valeurs de référence pour les grossesses non
compliquées arrivant à terme. Ces valeurs attestent de l’état d‘hypercoagulabilité à l’approche du
terme : elles sont en accord avec les données de la littérature, tout en les complétant par l’étude des
paramètres FLEV et MRTGG qui semblent être des outils intéressants dans le diagnostic précoce des
coagulopathies associées aux HPP. Par ailleurs, la comparaison des TEG pré et post-partum au sein de
notre population montre une majoration de l’état procoagulant après l’accouchement.
Cette contribution à la définition des bornes de référence pour les paramètres TEG au cours des
grossesses normales à terme pourrait permettre d’améliorer la prise en charge des patientes
suspectes de coagulopathie au cours des HPP. L’identification rapide de tracés et de valeurs
pathologiques lors de l’analyse TEG pourrait permettre d’adapter au plus vite les thérapeutiques,
notamment l’administration de produits sanguins, et ainsi contribuer à faire diminuer la morbi-
mortalité de cette complication obstétricale.
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ANNEXES
Annexe 1 : Les facteurs de coagulation
Annexe 2 : Les voies de la coagulation : voies intrinsèque et extrinsèque
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Annexe 3 : La coagulation in vivo
Annexe 4 : La fibrinoformation
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Annexe 5 : Les inhibiteurs de la coagulation
AT : antithrombine – TFPI : inhibiteur de la voie du facteur tissulaire – PC/PS : protéines C et S
Annexe 6 : Exemples de tracés de TEG
Tracé normal
30 min
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Tracé hypocoagulable
Tracé prothrombotique
30 min
30 min
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Tracé fibrinolytique
30 min
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Annexe 6 : Etudes portant sur les normes de paramètres de TEG pour le test Kaolin en fin de grossesse
n
SP R K angle MA LY30 LY60 MRTGG
moy ET moy ET moy ET moy ET moy ET moy ET moy ET moy ET
Sharma 2013 : non obèse 24 11,2 3,2 3,7 2 48 11,2 68,4 5,8
obèse 24 5,5 2,2 1,6 0,45 66,1 6,4 77 3,9
Butwick 2011 52 5,4 2,1 69,9 3
Polak 2011 60 4,75 1,74 1,48 0,45 69,58 5,52 71,33 4,45 2,68 1,8
Macafee 2012 50 7 3 2 0,9 64,8 8,6 75,4 5,4 1,6 3,6
Davies 2007 93 4,5 1,8 1,4 0,5 70 9 73 5
Karlsson 2012 38 8,4 2,2 61,6 68,5 0,3
Fassoulaki 2013 52 5,7 1,9 2,1 0,9 58,6 9,1 85,1 4,6
Karlsson 2014 49 6,3 1,8 65,2 72,9 1,5
Trousseau 2015 48 4,7 1,9 5,4 2,0 1,4 0,4 70,5 4,2 73,7 3,6 0,4 0,9 1,9 2 13 3,3
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