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Maladie de Crohn

Maladie de Crohn

•  Physiopathologie –  Facteurs environnementaux –  Immunologie –  Génétique –  Microflore

•  Histoire naturelle

Répartition géographique des MICI

environnement

immunologique

Les pistes physiopathologiques

génétique

Facteurs environnementaux

Facteurs environnementaux

Tabac contraceptifs oraux

Appendicectomie amygdalectomie

Rougeole (précoce) Vaccination rougeole

Absence d’allaitement infections intestinales

sédentarité saccharose

microparticules réfrigérateurs (bactéries)

…/...

Facteurs environnementaux

Tabac contraceptifs oraux

Appendicectomie amygdalectomie

Rougeole (précoce) Vaccination rougeole

Absence d’allaitement infections intestinales

sédentarité saccharose

microparticules réfrigérateurs (bactéries)

…/...

Immunologie

From Macpherson AJ and Harris N, Nat Rev Immunol 2004 4:478-485

Pathogens Immunologie

Intestin normal inflammation contrôlée

MC inflammation non contrôlée

Activation locale du système immunitaire

Déséquilibre entre cytokines pro- et anti-

inflammatoires

Déséquilibre entre cellules effectrices et régulatrices

Th1 Th2 Th17 iTreg inducedTreg Tr1

nTreg

FoxP3 + FoxP3 -

FoxP3 +

Thp CD4+

precurseur periph

IFNγ (Stat 4 Tbet)

IL-4 (Gata 3 Stat 6)

㊀IL-6 +IL-6 (RORγt Stat3)

IL-10

TGFβ

Thymocyte

IFNγ, IL-2 IL-4, 5, 13 IL-17, 6 TGFβ IL-10

IL12 IL4 IL23

Th3 FoxP3 +/-

Contact dépendant

TGFβ/IL-10

TGFβ

L T effecteurs LT régulateurs

Immunologie •  dysrégulation du système immunitaire muqueux •  production de médiateurs inflammatoires (cytokines et

chimiokines) •  recrutement de nouvelles cellules inflammatoires

sanguines via la surexpression de molécules d’adhésion •  Déséquilibre entre cellules effectrices (voie Th17) et

régulatrices

Génétique

Facteurs génétiques •  Études chez les jumeaux

MZ : taux de concordance 36% (~16%RCH)

DZ : taux de concordance 4% •  Agrégations familiales : + fréquentes que le hasard •  Descendant d’un couple MICI : ~ 30% risque •  Risque pour les apparentés au 1er degré = 1-3% •  Syndromes génétiques associés : Turner, Hermansky-Pudlak

•  Maladies ‘dysimmunitaires’ associées : CSP, Pso, SPA

Facteurs génétiques

•  Concept de maladie génétique complexe –  Polygénique –  Facteurs environnementaux

•  Etudes du criblage du génome humain –  Localisation de loci de susceptibilité –  Études réplicatives

Les sites de susceptibilité actuellement étudiés

16q12

Hugot, Nature 1996

3p

12q 7q

Satsangi, Gut 1997

3q

1p

Cho, PNAS 1999

1q

6p

Hampe, Am J Hum Genet 1999

19p

5q

Rioux, Am J Hum Genet 2000

14q

Ma, Inflamm Bowel Dis 1999

Adapted from Ahmad et al. Gastroenterology 2004

CARD15/NOD-2 (2001)

OCTN1&2 (2004) DLG5 (2004)

CARD15/NOD-2 Structure de CARD15/NOD2 et localisation dans la région LRR

Apoptose activation NFkB

oligomérisation Reconnaissance bactérienne

•  Chez les patients atteints de maladie de Crohn la fréquence cumulée de ces mutations est de 29%

•  17% des malades doublement mutés vs 0,3% population générale

•  CARD15/NOD2 (2 mutations) MC RR = 20 à 40 •  CARD15/NOD2 (1 mutation) MC RR = 2 à 3

CARD15/NOD-2

Gènes candidats

•  TLR4 : polymorphisme •  TLR5 •  IL-23 R polymorphisme (protecteur)

Immunité innée

Reconnaissance bactérienne

Microflore

Naissance : tube digestif sterile

acquisition d’une microflore «adulte» (2-6 ans) Biodiversité

Stabilité Fonctions (protection)

Colonisation espèces

bactériennes

Environnement & Facteurs hôte

Estomac Streptococcus

Lactobacillus Streptococcus E. coli Clostridium Bacteroides Eubacterium Veillonella

Intestin grêle (ileum)

Distribution des bactéries le long du tube digestif

1014 bactéries (tube digestif)

1013 cellules (corps humain)

Bacteroides Eubacterium Clostridium Ruminococcus Bifidobacterium Streptococcus Lactobacillus

E. coli non - E. coli coliformes

Colon

fermentation (sucres / protéines) métabolisme des acides biliaires, xénobiotiques…

«effet de barrière» : s'oppose à la colonisation de l’intestin par des micro-organismes pathogènes"

développement des réponses immunitaires immunité innée et adaptative

effet de barrière

BACTERIOCINES

DEFENSINES α-defensins HD-5,6 ileum (paneth cells) β- defensins HBD1 -4 colon (enterocytes)

Cathedecidins Wehkamp Cur Opin G 2006

Reg IIIγ lectin HIP/PAP (enterocytes) Hooper Science 2006

Fonctions

LPS PG (MDP, DAP) ADN CpG Flagellin

PRR : Pattern Recognition Receptors Transmembranaires TLR : Toll-like receptor intra-cellulaires NOD : nucleotid oligodimerization domain

Bonen DK, Cho JH. Gastroenterology. 2003

Immunité innée Voies intra-cellulaires de la transduction du signal

Pathogénie de la MC

modèles murins de colite1,2

1: Ehrhardt. J Immunol 1997

2: Kuhn. Cell 1993

3: Rutgeerts. Lancet 1991 5: Mow. Gastroenterology 2004

Rôle du chyme fécale sur la récidive MC 3

Co localisation lésions et concentrations élevées de

bactéries 4

Ac anti-microorganismes 5

4: Elson. Gastroenterology 1995

MICRO-ORGANISME PERSISTANT

C D

A : E.coli B : particules de virus de la rougeole C : Mycobacterium paratuberculosis D : Saccharomyces cerevisiae

B

Maladie de Crohn - Microflore Infection persistante par un pathogène : résultats discordants

A

Mycobacterium avium paratuberculosis

•  obligate intracellular tap water, milk

•  Similarities with Johne’s disease (cattle, ruminants)

•  Slow-growing, fastidious to culture

•  DNA insertion sequence IS900 in CD

•  Detection rates from 0 to 100% *

•  Detected in tissue samples in healthy individuals

* Sartor Gastroenterology 2008

Mycobacterium avium paratuberculosis

Selby et al Gastroenterology 2007

2-year prospective trial of antimycobacterial regimen in CD patients

clarithromycin rifabutin clofazamine

0 20 40 60 80

100

Prev

alen

ce o

f E. c

oli A

IEC

(%) ileum

Colon A new strain of E. coli

Found on ileal mucosa of CD patients

lack of conventional pathogenicity genes

Capable to replicate within macrophage

adhere and invade gut epithelial cells

Type 1 pilus-mediated adherence on IEC via CEACAM6

AIEC induce CEACAM6 expression in IEC

 Amplification loop of colonization and inflammation

persistent ‘pathogen’ hypothesis •  Entero-hepatic Helicobacter

Prospective study – association with CD

H. pullorum induces IL8 secretion by IEC mediated by NF-kappaB

Laharie APT 2009

•  Bacteroides fragilis

Biofilm mass in IBD

•  Clostridium difficile

toxin could reactivate inflammation in IBD

•  Enterococcus faecalis

superoxide production , virulence factors, etc…

Dysbiose déséquilibre entre bactéries

protectrices et délétères

MC Iléale : diminution des α-défensins HD-5,6

*Wehkamp PNAS 2005!**Voss JBC 2006!

Altération de la barrière muqueuse

Numbers of Bact. per total surface length

Schultsz et al. Gastroenterology 1999

MICI

concentrations élevées de bactéries dans le mucus

Swidsinki et al. Gastroenterology 2002

Concentrations of mucosa associated Bact.

Dysbiose Colite Infectieuse

Témoins sains

Trou Phylogenetique 20% de bacteries inhabituelles Proportions basses de Firmicutes au cours des MICI

Sokol et al. IBD 2006

Histoire Naturelle

Phénotypes et Pronostic de la M de Crohn

Phénotypes localisation complications chirurgie

Pronostic activité au fil des années cancer mortalité

Phénotypes de la M de Crohn

Vienna 1998, Montreal 2005

3 items : âge au diagnostic localisation complications

Gasché C et al. Infl Bowel Dis 2000 Silverberg MS et al. Can J Gastroenterol 2005

Disease location Hôpital St-Antoine 1974-2007 n=3893

Louis E et al Gut 2001

Evolution of disease location in CD

Perianal location Hôpital St-Antoine 1974-2007 n=3893

Perianal location

L1 L2

Hôpital St-Antoine 1974-2007 n=3893

Complications

Stricturing complication (stricture + prestenotic dilatation)

Tirkes & Duerinckx Abdom Imaging 2005

Wiarda et al. AJR 2006

Penetrating complication (fistula)

months

Cum

ulat

ive

prob

abili

ty %

penetrating

inflammatory stricturing

Patients at risk : 2002 552 229 95 37

Occurrence of complications during CD course

Cosnes et al IBD 2002

Pro

babi

lity

to b

e op

erat

ed o

n (%

)

months after diagnosis

CD : cumulative risk of intestinal resection

Localisation et complications sont reliées

0 100 200 300 400 months

Survival without intestinal penetrating complication Survival without any intestinal complication

Colonic location (L2)

penetrating

stricturing

inflammatory

(excluding perianal disease)

Hôpital St-Antoine 1974-2007 n=3893

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 100 200 300 400 months

Ileal location (L1)

penetrating

stricturing

inflammatory

Phénotypes de la M de Crohn

•  la localisation reste habituellement stable pendant des années

•  la moitié des patients développeront une maladie périanale fistulisante

•  la plupart développeront des complications intestinales sténosantes et/ou perforantes, et seront opérés un jour

•  le type et le délai de la complication dépendent de la localisation initiale de la maladie

Phénotypes et Pronostic de la M de Crohn

Phénotypes localisation complications chirurgie

Pronostic activité au fil des années cancer mortalité

Activité de la maladie au fil du temps

Munkolm et al Scand J Gastroenterol 1995

373 patients CD f-up rate 99.7% mean f-up 8.5 yrs

10 20 yrs

CD year-by-year activity

% of patients still in clinical remission without steroids nor immunosuppressants at the end of each year 1995-2007 (N=1881)

N=70

1663 developed a flare or a complication 148 lost to follow-up while inactive 70 maintained remission 1995 → 2007

Long-term remission in Crohn’s disease

Cancer

CD and cancer (population-based studies)

Wolters et al. APT 2004

Mortalité

Canavan et al APT 2007

Metaanalysis of mortality in Crohn ’s disease

Stomie

Taux

cum

ulé

à 10

ans

(%

)

Cumulative risk of permanent stoma in CD

NS

St-Antoine n=3142

116 1871

Pronostic de la M de Crohn

•  après les 3 1ères années le % de patients actifs chaque année se stabilise autour de 45%

•  seulement une minorité de patients restent longtemps inactifs

•  il existe un risque augmenté de K du côlon et du grêle

•  la mortalité est augmentée de 50%; les femmes de > 50 ans sont les plus à risque.

Conclusion

•  Meilleure connaissance de la physiopathologie

•  Nouvelles pistes thérapeutiques

•  Histoire Naturelle : •  Bien phénotyper •  Dégager les groupes à risque •  Modifier les stratégies thérapeutiques

  Améliorer la qualité de vie   Prévenir la cancerogenèse