Modélisation en biologie Neurosciences computationnelles Romain Brette romain.brette@ens.fr

Modélisation en biologie

Neurosciences computationnelles

Romain Bretteromain.brette@ens.fr

Les neurosciences computationnelles L’étude du système nerveux par la

modélisation mathématique et informatique

L’étude du « calcul » neuronal (computare = calculer)

IVEgdt

dVC ll )(

Quelques sujets de neurosciences computationnelles: la mémoire l’apprentissage la biophysique des neurones le traitement de l’information sensorielle

(vision, audition, olfaction…) la locomotion les oscillations la modélisation des pathologies les contraintes métaboliques le développement

Le tissu nerveux90 000 neurones700.000.000 synapses4 km d’axone0,5 km de dendrites

1 mm3

cortex

100 milliards de neurones (cerveau humain)

Cerveau = 2% du poids,20% de la consommation énergétique

Autre cellules: cellules gliales (90%)

Cortex, coloration de Golgi (~1920) Hippocampe, coloration génétique (2007)

Le neurone

dendrites(5 mmØ 1 µm)

épines(8000 synapses)

Soma (20 µm)

axone(4 cmØ 1 µm)

1 s

yn

ap

se/

0,5

µm

impulsionprésynaptique

vers autres neurones

La synapse

Potentiel membranaire

Le potentiel d’action

Hodgkin & Huxley (1939)Axone du calamar

potentiel d’action

potentiel de repos: le neurone est polarisépériode réfractaire

0,5 – 3 ms

V

Potentiel membranaireVm=Vint-Vext

Les modèles impulsionnels

Entrée=N trains d’impulsions

Sortie=1 train d’impulsions

Quelle transformation ?

L’intégration synaptique

seuil de décharge

potentiel d’action

potentiel post-synaptique

intégration temporelle

L’électricité neuronale

La membrane Couche de bilipides

(=isolant) avec pores (canaux = protéines)

milieu extracellulaireNa+ Cl-

milieu intracellulaireK+

2 nm

capacité spécifique ≈ 1 μF/cm²capacité membranaire totale = capacité spécifique * aire

Le potentiel de repos Au repos, la membrane est polarisée: Vm ≈ -70

mV

La membrane est semi-perméable Laisse passer surtout K+ Une différence de potentiels’établit et s’oppose à la diffusion

V

Potentiel membranaireVm=Vint-Vext

K+diffusion

L’électrodiffusion

Membrane perméable à K+ seulement La diffusion crée un champ électrique Le champ électrique s’oppose à la diffusion Potentiel d’équilibre dit de Nernst: ou potentiel de réversion

intra

extralnC

C

zF

RTE

F = 96 000 C.mol-1 (constante de Faraday)R = 8.314 J.K-1.mol-1 (constante des gaz)z = charge de l’ion

extr

a

intr

a

Circuit électrique équivalent

I

I est du signe de Vm-E

Approximation linéaire: I = g(Vm-E)

potentiel d’équilibre

conductance

I = « courant de fuite », g = « conductance de fuite » = 1/Rrésistance membranaire

Equation de membraneIinj

Iinj

extérieur

intérieur

injmm IR

EV

dt

dVC

)(

=1/R

Vm

injmLm RIVEdt

dV

L pour « leak »

RC constante de temps membranaire(typiquement 3-100 ms)

Réponse à un courant

I(t)

Vm(t) /))0(()( tmm

L

eVVVtV

RIEV

injmLm RIVEdt

dV

Intégration synaptique et seuil de décharge

seuil de décharge

potentiel d’action

potentiel post-synaptique

intégration temporelle

Modèle « intègre-et-tire »: RIVEdt

dVmL

m seuil Vt

réinitialisation Vr

La relation courant-fréquence

La fréquence de déchargeT = intervalle inter-impulsionnel

Fréquence de déchargeF= 10 impulsions / 100 ms = 100 Hz

nTF

1

(Tn = tn+1-tn)

Courant constant

Seuil de décharge:

Temps d’atteinte du seuil:

RIVEdt

dVmL

m

tL VRIE

R

EVI Lt

seuil Vt

réinitialisation Vr

tL

mL

VRIE

VRIET

)0(

log

tL

rL

VRIE

VRIET

log à partir de la réinitialisation

Relation courant-fréquence1

log1

tL

rL

VRIE

VRIE

TF

Transformation intensité ↦ latence

L’intégration synaptique

Modèles linéaires

Courants synaptiques

potentiel

d’action

présynaptiq

ue

courant synaptique

neurone postsynaptique

fente synaptique

Is(t)

smLm RIVEdt

dV

Potentiels post-synaptiques mesurés:excitation et inhibition

Neurone présynaptique (électrode extracellulaire)

Neurone postsynaptique (électrode intracellulaire)

(motoneurone du chat)

Une synapse idéalisée Charge totale Durée d’ouverture

négligeable Is(t)=Qδ(t)

sIQ

fonction de Dirac

)(tRQVEdt

dVmL

m

Une synapse idéalisée Charge totale Durée d’ouverture

négligeable Is(t)=Qδ(t)

sIQ

fonction de Dirac

)(tRQVEdt

dVmL

m EL

t

Lm eRQ

EtV

)(

RQVV

VEdt

dV

mm

mLm

Notation impulsionnelle:

en t=0

Un modèle synaptique plus réaliste Electrodiffusion: )( msss VEgI

conductance du canal ionique

potentiel de réversion synaptique

gs(t)

arrivée de l’impulsion présynaptique

canal ouvertcanal ouvert canal fermécanal fermé

))(( mssmLm VEtRgVEdt

dV

Le potentiel de réversion synaptique Es > EL: excitation

Es < EL: inhibition

Dépolarisation:• potentiel post-synaptique excitateur• synapse excitatrice

Hyperpolarisation:• potentiel post-synaptique inhibiteur• synapse inhibitrice

Modèles cinétiques Modèle simple: deux états

ouvert/fermé Transitions stochastiques

entre les états La transition F⟶O dépend du ligand

(neurotransmetteur)

F ⇄ Oα[L]

βtaux d’ouverture proportionnel à la concentration

taux de fermeture constant

Equation macroscopique (beaucoup de canaux):

xxLdt

dx )1]([

Modèles cinétiques

Effet post-synaptique:

xxLdt

dx )1]([et conductance synaptique g(t)=x*gmax

xxtk )1)((

ss

s

mssmLLm

gdt

dg

VEgVEgdt

dVC

)()(

τs=1/βImpulsion reçue: )1(

maxmax g

gkggg ss

w

(~constant si g<<gmax)

Modèle cinétique général Système différentiel (généralement linéaire):

),...,,,(

),...,,,(

),...,,,(

21

2111

21

nnn

n

n

xxxgfdt

dx

xxxgfdt

dx

xxxgfdt

dg

Impulsion: wxx nn

(plus général: )( nn xgx )

état ouvert

éta

ts inte

rmédia

ires

fermé ⟶ état n

Linéarisation

Approximation linéaire:

)()( mii

imLLm VEgVEgdt

dVC

non linéaire

Limi EEVE 2

LTimi

EVEVE

ou

Le potentiel postsynaptique On pose EL=0 mV (potentiel de référence) Le système différentiel est linéaire Potentiel postsynaptique = réponse du

système à une impulsion présynaptique pour la variable Vm(t).

ii

imLm EgVgdt

dVC

),...,,,(

),...,,,(

21

21

niiii

ji

ji

niiiii

i

xxxgfdt

dx

xxxgfdt

dg

Impulsion en t=0:

ini

ni wxx

Vm(t) = PPSi(t)

Intégration temporelle et spatiale Réponse à un ensemble d’impulsions {ti

j} ?

Linéarité:

i = synapsej = numéro d’impulsion

ji

jiim ttPPStV

,

)()(

Représentation intégrale du modèle impulsionnel

Principe de superposition

Le seuil de décharge Un potentiel d’action est déclenché quand Vm

atteint un certain seuil ≈ -55 mV ... -50 mV

≈ -50 mV

GABA-B(-100 mV)

GABA-A (-70 mV)

AMPA/NMDA(0 mV)

Le calcul fréquentiel

L’ « intégrateur parfait » On néglige le courant de fuite:

Ou plus précis: on remplace Vm par

)(tRIVEdt

dVmL

m

2rt VV

)(2

tRIVV

Edt

dV rtL

m

2rt VV

L’intégrateur parfait

Normalisation Vt=1, Vr=0

)(tIdt

dV et si V=Vt: V → Vr

= changement de variable pour V:V* = (V-Vr)/(Vt-Vr)idem pour I

)(2/)()(*

tRIVVEtI rtL

L’intégrateur parfait Courant constant

Intégration: Temps d’atteinte du seuil:

Fréquence de décharge:

Idt

dV

ItVtV )0()(

IT

1

IT

F 1

si I>0

L’intégrateur parfait Courant variable

Intégration:

Fréquence de décharge:

)(tIdt

dV

t

dssIVtV0

)()0()(

IF

)2sin(2

1)( fttI

0Isi

0F sinonHz

L’intégrateur parfait Et si I(t) = courants synaptiques ?

synapses impulsions

)()(k i

jkk ttJbtI

Jk = courant postsynaptique

(principe de superposition)

temps de l’impulsion j à la synapse k

(= fonction sommable, nulle pour t<0)

constante provenant du changement de variables

L’intégrateur parfait avec entrées synaptiques Fréquences d’entrée F1, F2, ..., Fn. On note le « poids synaptique » de la

synapse k

La fréquence de sortie est

kk Jw

bFwF

kkk ([x]+ = max(x,0))

Preuve: il s’agit de montrer JFttJj

j )(

où J est sommable et F est la fréquence des impulsions (tj)

L’intégrateur parfait avec entrées synaptiques Montrer que: JFttJ

jj )(

)(

1 0

)(

1 00 )(

1~)(

)(

1)()(

1 Tn

j

tTTn

j

T

jj

T

j

j

JTn

FdtttJTnT

TndtttJ

T

On découpe le train de n impulsions:

T

mnnj

j

tttT

tT

JJJJ0

n-m impulsions m impulsions,m=o(n) (ex. n)

Jn

mA2

A = A1 + A2

Fmttmnn

/~ JA1

Population neuronale

i

kkkii bFwF

Les fréquences de tous les neurones vérifient:

i

kwki

= équation de point fixe

Soit 0, iFiP (neurones actifs)

0:

:

iPk

kki

iPk

kkii

bFwPi

bFwFPi )()()( )( PPPp bFWI

p=|P|

restriction des indices à P

Exemple 1: population homogène

w

bwFF

kki

constant

bnwFFFi

n neurones

si nw>1

nw

bF

1

ok si nw<1sinon pas de solution! (explosion)

Si b>0:

Si b<0:F=0

ounw

bF

1

Exemple 2: maximum

Comment choisir les poids pour que le neurone décharge à la fréquence max xi?

x1 x2 x3 x4

Solution:Neurones d’entrée: wij=-1, bi=0 (i≠j)Neurone de sortie: wi=1, b=0 (somme)

Calcul impulsionnel

Synchronisation et détection de coïncidences

Reproductibilité des temps d’impulsions

Mainen & Sejnowski (1995)

On injecte un même courant variable 25 fois.

Le temps des impulsions est reproductible même après 1 s.

(neurone cortical in vitro, injection au soma)

Remarque: l’intégrateur parfait ne rend pas compte de la précision des impulsions

Le codage temporel:exemple des entrées périodiques Exemples de stimuli périodiques:

une note de musique une voyelle une texture tactile (si l’on déplace le doigt) une texture visuelle (si l’on déplace l’oeil) une proie dans le sable (si l’on est un scorpion) une onde cérébrale

theta~5 Hzgamma~40 Hz

Accrochage de phase

Joris et al (1994)(chat)

le neurone répond préférentiellement à certaines phases du stimulus périodique: « accrochage de phase »

nerf auditif

cellule « en buisson »

Accrochage de phase dans l’intégrateur à fuite

conditions initiales différentes

2 impulsions/période

L’application impulsionnelle

x(.)

(t) = temps de la première impulsion pour une solution partant de 0 à l’instant t

)( 11 tt n

n

Train d’impulsions = orbite sous l’application

Fréquence de décharge:)(

lim)(t

ntF

n en fait ne dépend pas de t

L’application des phases Si l’entrée est T-périodique, alors TtTt )()(

→modulo la période: application des phases

: phase d’une impulsion → phase de la suivante

si est continue: homéomorphisme du cercle ( = relèvement)

(on pose T=1 pour simplifier)

Homéomorphismes du cercle Espace des phases = cercle

(topologiquement)

Dynamique des homéorphismes du cercle: théorie du « nombre de rotation »(Poincaré, Denjoy: ~1 siècle)

Trains d’impulsions et orbites

2 impulsions / période

1 impulsion / période

point fixe: tt )(

point périodique: tt )(2

Le nombre de rotation

)(

1)(lim

tFn

tn

n

= « nombre moyen de tours par impulsion »

Théorème:• α existe, est unique et continu / φ.• α rationnel: toutes les orbites tendent vers une orbite périodique de même période (« accrochage de phase »).• α irrationnel: toutes les orbites sont denses dans le cercle ou dans un Cantor (= fermé d’intérieur vide sans point isolé).

F ne dépend pas de t!

Dans l’intégrateur à fuitefréquence d’entrée = 50 Hz

α = 1α = 1

α = 1/2

α = 1/2

α = 1/3α = 1/3

α irrationnel

α = 1/2 α = 1/3 α irrationnel

Détection de coïncidences

Détection de coïncidences: principe

VEdt

dVL

dMême fréquence FDécalage temporel d

wVV Seuil Vt

seuil seuil

pas d’impulsionimpulsion

Impulsion si

1log

w

EVd Lt

Lt

Lt EVwEV

2

Localisation des sons:le modèle de Jeffress

décalage temporel δ

δ+dgauche=ddroit

entrées synchrones le neurone décharge

Simulation du modèle de Jeffress

dela

is(son tournant autour de la tête)

L’inhibition

Codage par rang Comment distinguer AB et BA?

Calcul fréquentiel / détection de coïncidences = temporellement symétriques

Solution: excitation et inhibition

A

B

PPS inhibiteur PPS excitateur

+-

+-

Localisation des proies par le scorpion du désert

Inhibition du neurone opposé

→ plus d’impulsions du côté de la source

(représentation polaire des fréquences de décharge)Conversion code temporel → code fréquentiel

Inhibition et délai L’inhibition simultanée induit un délai effectif

exc

inh

L’inhibition simultanée induit un délai effectif.Ordre de grandeur: durée de l’inhibition.

+ -

Inhibition et fenêtre d’intégration

w-w

d=ti-te

+ -

+

w

On ajoute une inhibition décalée à un détecteur de coïncidences

-

La détection de coïncidences doit se produire dans une fenêtre de durée d=ti-te

Les dendrites

L’arbre dendritique

Jusqu’à présent: on a supposé que le potentiel est identique en tout point du neurone (modèle ponctuel ou isopotentiel)

En fait ce n’est pas le cas!

Modèle électrique d’une dendrite

milieu extracellulaire

milieu intracellulaire

Hypothèses:• le milieu extracellulaire est conducteur (= isopotentiel)• le potentiel intracellulaire ne varie significativement que dans la dimension longitudinale

dx

On pose V(x) = Vintra(x) - Vextra

Modèle électrique d’une dendrite

V(x) V(x+dx))(xI i

x

V

RdxR

dxxVxVxI

aai

1)()()(

Modèle électrique d’une dendrite

dx

Capacité: dxdCdxC m

d

capacité membranaire spécifiqueRésistance membranaire:

dxd

R

dx

R m

résistance membranaire spécifique

Résistance axiale:

2

4

d

dxRdxR ia

résistivité intracellulaire

L’équation de câble

LEVt

V

x

V

2

22

Loi des noeuds au point x:

mmCR

i

m

R

dR

4

constante de temps membranaire

constante d’espace ouconstante électrotonique

Les synapsesIs(t) = courant synaptique au point x

Discontinuité du courant longitudinal au point x:

)(),(),( tItxItxI sii

)(),(1

),(1

tItxx

V

Rtx

x

V

R saa

Réponse stationnaire

LEVt

V

x

V

2

22

LEVdx

Vd

2

22

On pose EL=0 (potentiel de référence)

Vdx

Vd

2

22

Solutions de la forme: //)( xx beaexV

Il faut imposer des conditions de bord pour déterminer a et b

Réponse stationnaire: câble infiniI = courant (constant) au point x=0

V(x) borné

Itx

V

Rt

x

V

R aa

),0(1

),0(1

Solution exponentielle sur chaque demi-cylindre:

/

2)( xm e

IrxV

d

Rr mm

Réponse non stationnaireI(t) = courant au point x=0

V(x) borné

)(),0(1

),0(1

ttx

V

Rt

x

V

R aa

)()4

exp(4

1),(

2

2

tHt

xt

tCtxV

(transformée de Fourier)

(gaussienne en x)

Délai dendritique

t

V

temps du maximum = t*(x)

0*),(

txt

V

0*),()(log

tx

t

V

plus simple (et équivalent:)

)/1(82

)(* xoxxt

(Pseudo-)vitesse de propagation:2

v proportionnel à d

L’équation de câble sur l’arbre dendritique

kkk

k Vt

V

x

V

2

22

EDP sur chaque cylindre

)0(

)0(

)(

2

1

00

k

k

kk

V

V

LV

),0(1

),0(1

),(1 2

2

1

10

0

0

tx

V

Rt

x

V

RtL

x

V

Rk

k

k

kk

k

k

Synapses:

0),(

tLx

Vk

),0(),0(),0(1

000

0

tVgtt

VCt

x

V

R L

)(),(1

),(1

tItxx

V

Rtx

x

V

R sk

k

k

k

conditions de branchement

soma

terminaisons

Le principe de superposition Solution pour des impulsions multiples aux n

synapses:

kj

kjttPPStV

,

)(),0( ke impulsion à la synapse j

solution pour une seule impulsion

Le potentiel d’action

Biophysique du potentiel d’action

dépolarisation(Vm ↑)

Na+ Cl-

K+

canaux ouverts:Na+ entre

canaux inactivés:pas de courant

au repos: canaux Na+ fermés

repolarisation(Vm ↓)

Les canaux sodium

Na+

Cl-K+

distribution hétérogène des charges -> la conformation de la protéine peut changer avec le potentiel

Le sodium rentre lorsque la « porte » est ouverte

Deux conformations stables:ouvert et fermé

Transitions d’état

F ⇄ Oα(V)β(V)

Equation macroscopique (beaucoup de canaux):

mVmVdt

dm)()1)((

taux d’ouverture

taux de fermeture

m = proportion de canaux ouverts

Equation cinétique

mVmdt

dmVm )()(

mVmVdt

dm)()1)((

)()(

1)(

VVVm

constante de temps

)()(

)()(

VV

VVm

valeur asymptotique

k

VVVm

21

exp1

1)(

sigmoïde

Le courant sodium

mVmdt

dmVm )()(

)( VEmgI Na

conductance maximale (= tous les canaux ouverts)

potentiel de réversion(= 0 mV)

mVmdt

dmV

VEmgVEgdt

dVC

m

Nall

)()(

)()(

Le déclenchement du potentiel d’action

mVmdt

dmV

VEmgVEgdt

dVC

m

Nall

)()(

)()(

La constante de temps du canal sodium est très courte (fraction de ms):on fait l’approximation )(Vmm

)())(()( VfVEVmgVEgdt

dVC Nall

Le déclenchement du potentiel d’action

)())(()( VfVEVmgVEgdt

dVC Nall

V

f(V)

0V1 ≈ El V2 V3 ≈ ENa

points fixes

stable stable

instable

Que se passe-t-il si le neurone reçoit une impulsion? V -> V+w

En dessous de V2, on revient au repos,au-dessus de V2, le potentiel monte (jusqu’à V3 ≈ ENa)

V2 est le seuil

Le modèle de Hodgkin-Huxley

Modèle de l’axone du calmar

Prix Nobel 1963

nVndt

dnV

hVhdt

dhV

mVmdt

dmV

VEngVEhmgVEgdt

dVC

n

h

m

KKNall

)()(

)()(

)()(

)()()( 43

le canal sodium comprend 3 « portes » indépendantes

4 portes pour le potassium

inactivation du sodium

potassium

Simulation des modèles neuronaux

Brian: http://www.briansimulator.org

from brian import *

tau = 10*msVr = -70*mVVt = -55*mV

G=NeuronGroup(1,model="dV/dt=-(V-Vr)/tau : volt", threshold=Vt,reset=Vr)

spikes = linspace(10*ms,100*ms,25)input = MultipleSpikeGeneratorGroup([spikes])

C = Connection(input,G)C[0,0] = 5*mV

M = StateMonitor(G,'V',record=True)

G.V =Vrrun(100*ms)plot(M.times/ms,M[0]/mV)show()

Un intègre-et-tire avechttp://www.briansimulator.org

Un simulateur de réseaux de neurones en Python (auteurs R. Brette & D. Goodman). chargement du module Brian

unités physiques

équation du modèle, seuil, réinitialisation

groupe de neuronesvecteur d’instants (instruction Scipy ≈ Matlab)

entrée (= neurone)connexion entrée → neuronepoids synaptique« moniteur »: enregistre la variable V

initialisationsimulationreprésentation graphique (instruction Pylab)

Un réseau de neurones avec

Pi Pe

Ce

CiP

from brian import *

eqs='''dv/dt = (ge+gi-(v+49*mV))/(20*ms) : voltdge/dt = -ge/(5*ms) : voltdgi/dt = -gi/(10*ms) : volt''‘

P=NeuronGroup(4000,model=eqs, threshold=-50*mV,reset=-60*mV)

P.v=-60*mV+10*mV*rand(len(P))Pe=P.subgroup(3200)Pi=P.subgroup(800)

Ce=Connection(Pe,P,'ge',weight=1.62*mV,sparseness=0.02)Ci=Connection(Pi,P,'gi',weight=-9*mV,sparseness=0.02)

M=SpikeMonitor(P)

run(1*second)

raster_plot(M)show()

Apprendre TPs Site web: http://www.briansimulator.org

Documentation: http://www.briansimulator.org/docs/

Liens: http://www.briansimulator.org/learn.html Exemples inclus dans la distribution

Exemples du cours (page web du cours) Forum:

http://groups.google.fr/group/briansupport Equivalence Matlab-Python:

http://mathesaurus.sourceforge.net/matlab-numpy.html