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Les neurosciences computationnelles L’étude du système nerveux par la
modélisation mathématique et informatique
L’étude du « calcul » neuronal (computare = calculer)
IVEgdt
dVC ll )(
Quelques sujets de neurosciences computationnelles: la mémoire l’apprentissage la biophysique des neurones le traitement de l’information sensorielle
(vision, audition, olfaction…) la locomotion les oscillations la modélisation des pathologies les contraintes métaboliques le développement
Le tissu nerveux90 000 neurones700.000.000 synapses4 km d’axone0,5 km de dendrites
1 mm3
cortex
100 milliards de neurones (cerveau humain)
Cerveau = 2% du poids,20% de la consommation énergétique
Autre cellules: cellules gliales (90%)
Cortex, coloration de Golgi (~1920) Hippocampe, coloration génétique (2007)
Le neurone
dendrites(5 mmØ 1 µm)
épines(8000 synapses)
Soma (20 µm)
axone(4 cmØ 1 µm)
1 s
yn
ap
se/
0,5
µm
impulsionprésynaptique
vers autres neurones
La synapse
Potentiel membranaire
Le potentiel d’action
Hodgkin & Huxley (1939)Axone du calamar
potentiel d’action
potentiel de repos: le neurone est polarisépériode réfractaire
0,5 – 3 ms
V
Potentiel membranaireVm=Vint-Vext
Les modèles impulsionnels
Entrée=N trains d’impulsions
Sortie=1 train d’impulsions
Quelle transformation ?
L’intégration synaptique
seuil de décharge
potentiel d’action
potentiel post-synaptique
intégration temporelle
L’électricité neuronale
La membrane Couche de bilipides
(=isolant) avec pores (canaux = protéines)
milieu extracellulaireNa+ Cl-
milieu intracellulaireK+
2 nm
capacité spécifique ≈ 1 μF/cm²capacité membranaire totale = capacité spécifique * aire
Le potentiel de repos Au repos, la membrane est polarisée: Vm ≈ -70
mV
La membrane est semi-perméable Laisse passer surtout K+ Une différence de potentiels’établit et s’oppose à la diffusion
V
Potentiel membranaireVm=Vint-Vext
K+diffusion
L’électrodiffusion
Membrane perméable à K+ seulement La diffusion crée un champ électrique Le champ électrique s’oppose à la diffusion Potentiel d’équilibre dit de Nernst: ou potentiel de réversion
intra
extralnC
C
zF
RTE
F = 96 000 C.mol-1 (constante de Faraday)R = 8.314 J.K-1.mol-1 (constante des gaz)z = charge de l’ion
extr
a
intr
a
Circuit électrique équivalent
I
I est du signe de Vm-E
Approximation linéaire: I = g(Vm-E)
potentiel d’équilibre
conductance
I = « courant de fuite », g = « conductance de fuite » = 1/Rrésistance membranaire
Equation de membraneIinj
Iinj
extérieur
intérieur
injmm IR
EV
dt
dVC
)(
=1/R
Vm
injmLm RIVEdt
dV
L pour « leak »
RC constante de temps membranaire(typiquement 3-100 ms)
Réponse à un courant
I(t)
Vm(t) /))0(()( tmm
L
eVVVtV
RIEV
injmLm RIVEdt
dV
Intégration synaptique et seuil de décharge
seuil de décharge
potentiel d’action
potentiel post-synaptique
intégration temporelle
Modèle « intègre-et-tire »: RIVEdt
dVmL
m seuil Vt
réinitialisation Vr
La relation courant-fréquence
La fréquence de déchargeT = intervalle inter-impulsionnel
Fréquence de déchargeF= 10 impulsions / 100 ms = 100 Hz
nTF
1
(Tn = tn+1-tn)
Courant constant
Seuil de décharge:
Temps d’atteinte du seuil:
RIVEdt
dVmL
m
tL VRIE
R
EVI Lt
seuil Vt
réinitialisation Vr
tL
mL
VRIE
VRIET
)0(
log
tL
rL
VRIE
VRIET
log à partir de la réinitialisation
Relation courant-fréquence1
log1
tL
rL
VRIE
VRIE
TF
Transformation intensité ↦ latence
L’intégration synaptique
Modèles linéaires
Courants synaptiques
potentiel
d’action
présynaptiq
ue
courant synaptique
neurone postsynaptique
fente synaptique
Is(t)
smLm RIVEdt
dV
Potentiels post-synaptiques mesurés:excitation et inhibition
Neurone présynaptique (électrode extracellulaire)
Neurone postsynaptique (électrode intracellulaire)
(motoneurone du chat)
Une synapse idéalisée Charge totale Durée d’ouverture
négligeable Is(t)=Qδ(t)
sIQ
fonction de Dirac
)(tRQVEdt
dVmL
m
Une synapse idéalisée Charge totale Durée d’ouverture
négligeable Is(t)=Qδ(t)
sIQ
fonction de Dirac
)(tRQVEdt
dVmL
m EL
t
Lm eRQ
EtV
)(
RQVV
VEdt
dV
mm
mLm
Notation impulsionnelle:
en t=0
Un modèle synaptique plus réaliste Electrodiffusion: )( msss VEgI
conductance du canal ionique
potentiel de réversion synaptique
gs(t)
arrivée de l’impulsion présynaptique
canal ouvertcanal ouvert canal fermécanal fermé
))(( mssmLm VEtRgVEdt
dV
Le potentiel de réversion synaptique Es > EL: excitation
Es < EL: inhibition
Dépolarisation:• potentiel post-synaptique excitateur• synapse excitatrice
Hyperpolarisation:• potentiel post-synaptique inhibiteur• synapse inhibitrice
Modèles cinétiques Modèle simple: deux états
ouvert/fermé Transitions stochastiques
entre les états La transition F⟶O dépend du ligand
(neurotransmetteur)
F ⇄ Oα[L]
βtaux d’ouverture proportionnel à la concentration
taux de fermeture constant
Equation macroscopique (beaucoup de canaux):
xxLdt
dx )1]([
Modèles cinétiques
Effet post-synaptique:
xxLdt
dx )1]([et conductance synaptique g(t)=x*gmax
xxtk )1)((
ss
s
mssmLLm
gdt
dg
VEgVEgdt
dVC
)()(
τs=1/βImpulsion reçue: )1(
maxmax g
gkggg ss
w
(~constant si g<<gmax)
Modèle cinétique général Système différentiel (généralement linéaire):
),...,,,(
),...,,,(
),...,,,(
21
2111
21
nnn
n
n
xxxgfdt
dx
xxxgfdt
dx
xxxgfdt
dg
Impulsion: wxx nn
(plus général: )( nn xgx )
état ouvert
éta
ts inte
rmédia
ires
fermé ⟶ état n
Linéarisation
Approximation linéaire:
)()( mii
imLLm VEgVEgdt
dVC
non linéaire
Limi EEVE 2
LTimi
EVEVE
ou
Le potentiel postsynaptique On pose EL=0 mV (potentiel de référence) Le système différentiel est linéaire Potentiel postsynaptique = réponse du
système à une impulsion présynaptique pour la variable Vm(t).
ii
imLm EgVgdt
dVC
),...,,,(
),...,,,(
21
21
niiii
ji
ji
niiiii
i
xxxgfdt
dx
xxxgfdt
dg
Impulsion en t=0:
ini
ni wxx
Vm(t) = PPSi(t)
Intégration temporelle et spatiale Réponse à un ensemble d’impulsions {ti
j} ?
Linéarité:
i = synapsej = numéro d’impulsion
ji
jiim ttPPStV
,
)()(
Représentation intégrale du modèle impulsionnel
Principe de superposition
Le seuil de décharge Un potentiel d’action est déclenché quand Vm
atteint un certain seuil ≈ -55 mV ... -50 mV
≈ -50 mV
GABA-B(-100 mV)
GABA-A (-70 mV)
AMPA/NMDA(0 mV)
Le calcul fréquentiel
L’ « intégrateur parfait » On néglige le courant de fuite:
Ou plus précis: on remplace Vm par
)(tRIVEdt
dVmL
m
2rt VV
)(2
tRIVV
Edt
dV rtL
m
2rt VV
L’intégrateur parfait
Normalisation Vt=1, Vr=0
)(tIdt
dV et si V=Vt: V → Vr
= changement de variable pour V:V* = (V-Vr)/(Vt-Vr)idem pour I
)(2/)()(*
tRIVVEtI rtL
L’intégrateur parfait Courant constant
Intégration: Temps d’atteinte du seuil:
Fréquence de décharge:
Idt
dV
ItVtV )0()(
IT
1
IT
F 1
si I>0
L’intégrateur parfait Courant variable
Intégration:
Fréquence de décharge:
)(tIdt
dV
t
dssIVtV0
)()0()(
IF
)2sin(2
1)( fttI
0Isi
0F sinonHz
L’intégrateur parfait Et si I(t) = courants synaptiques ?
synapses impulsions
)()(k i
jkk ttJbtI
Jk = courant postsynaptique
(principe de superposition)
temps de l’impulsion j à la synapse k
(= fonction sommable, nulle pour t<0)
constante provenant du changement de variables
L’intégrateur parfait avec entrées synaptiques Fréquences d’entrée F1, F2, ..., Fn. On note le « poids synaptique » de la
synapse k
La fréquence de sortie est
kk Jw
bFwF
kkk ([x]+ = max(x,0))
Preuve: il s’agit de montrer JFttJj
j )(
où J est sommable et F est la fréquence des impulsions (tj)
L’intégrateur parfait avec entrées synaptiques Montrer que: JFttJ
jj )(
)(
1 0
)(
1 00 )(
1~)(
)(
1)()(
1 Tn
j
tTTn
j
T
jj
T
j
j
JTn
FdtttJTnT
TndtttJ
T
On découpe le train de n impulsions:
T
mnnj
j
tttT
tT
JJJJ0
n-m impulsions m impulsions,m=o(n) (ex. n)
Jn
mA2
A = A1 + A2
Fmttmnn
/~ JA1
Population neuronale
i
kkkii bFwF
Les fréquences de tous les neurones vérifient:
i
kwki
= équation de point fixe
Soit 0, iFiP (neurones actifs)
0:
:
iPk
kki
iPk
kkii
bFwPi
bFwFPi )()()( )( PPPp bFWI
p=|P|
restriction des indices à P
Exemple 1: population homogène
w
bwFF
kki
constant
bnwFFFi
n neurones
si nw>1
nw
bF
1
ok si nw<1sinon pas de solution! (explosion)
Si b>0:
Si b<0:F=0
ounw
bF
1
Exemple 2: maximum
Comment choisir les poids pour que le neurone décharge à la fréquence max xi?
x1 x2 x3 x4
Solution:Neurones d’entrée: wij=-1, bi=0 (i≠j)Neurone de sortie: wi=1, b=0 (somme)
Calcul impulsionnel
Synchronisation et détection de coïncidences
Reproductibilité des temps d’impulsions
Mainen & Sejnowski (1995)
On injecte un même courant variable 25 fois.
Le temps des impulsions est reproductible même après 1 s.
(neurone cortical in vitro, injection au soma)
Remarque: l’intégrateur parfait ne rend pas compte de la précision des impulsions
Le codage temporel:exemple des entrées périodiques Exemples de stimuli périodiques:
une note de musique une voyelle une texture tactile (si l’on déplace le doigt) une texture visuelle (si l’on déplace l’oeil) une proie dans le sable (si l’on est un scorpion) une onde cérébrale
theta~5 Hzgamma~40 Hz
Accrochage de phase
Joris et al (1994)(chat)
le neurone répond préférentiellement à certaines phases du stimulus périodique: « accrochage de phase »
nerf auditif
cellule « en buisson »
Accrochage de phase dans l’intégrateur à fuite
conditions initiales différentes
2 impulsions/période
L’application impulsionnelle
x(.)
(t) = temps de la première impulsion pour une solution partant de 0 à l’instant t
)( 11 tt n
n
Train d’impulsions = orbite sous l’application
Fréquence de décharge:)(
lim)(t
ntF
n en fait ne dépend pas de t
L’application des phases Si l’entrée est T-périodique, alors TtTt )()(
→modulo la période: application des phases
: phase d’une impulsion → phase de la suivante
si est continue: homéomorphisme du cercle ( = relèvement)
(on pose T=1 pour simplifier)
Homéomorphismes du cercle Espace des phases = cercle
(topologiquement)
Dynamique des homéorphismes du cercle: théorie du « nombre de rotation »(Poincaré, Denjoy: ~1 siècle)
Trains d’impulsions et orbites
2 impulsions / période
1 impulsion / période
point fixe: tt )(
point périodique: tt )(2
Le nombre de rotation
)(
1)(lim
tFn
tn
n
= « nombre moyen de tours par impulsion »
Théorème:• α existe, est unique et continu / φ.• α rationnel: toutes les orbites tendent vers une orbite périodique de même période (« accrochage de phase »).• α irrationnel: toutes les orbites sont denses dans le cercle ou dans un Cantor (= fermé d’intérieur vide sans point isolé).
F ne dépend pas de t!
Dans l’intégrateur à fuitefréquence d’entrée = 50 Hz
α = 1α = 1
α = 1/2
α = 1/2
α = 1/3α = 1/3
α irrationnel
α = 1/2 α = 1/3 α irrationnel
Détection de coïncidences
Détection de coïncidences: principe
VEdt
dVL
dMême fréquence FDécalage temporel d
wVV Seuil Vt
seuil seuil
pas d’impulsionimpulsion
Impulsion si
1log
w
EVd Lt
Lt
Lt EVwEV
2
Localisation des sons:le modèle de Jeffress
décalage temporel δ
δ+dgauche=ddroit
entrées synchrones le neurone décharge
Simulation du modèle de Jeffress
dela
is(son tournant autour de la tête)
L’inhibition
Codage par rang Comment distinguer AB et BA?
Calcul fréquentiel / détection de coïncidences = temporellement symétriques
Solution: excitation et inhibition
A
B
PPS inhibiteur PPS excitateur
+-
+-
Localisation des proies par le scorpion du désert
Inhibition du neurone opposé
→ plus d’impulsions du côté de la source
(représentation polaire des fréquences de décharge)Conversion code temporel → code fréquentiel
Inhibition et délai L’inhibition simultanée induit un délai effectif
exc
inh
L’inhibition simultanée induit un délai effectif.Ordre de grandeur: durée de l’inhibition.
+ -
Inhibition et fenêtre d’intégration
w-w
d=ti-te
+ -
+
w
On ajoute une inhibition décalée à un détecteur de coïncidences
-
La détection de coïncidences doit se produire dans une fenêtre de durée d=ti-te
Les dendrites
L’arbre dendritique
Jusqu’à présent: on a supposé que le potentiel est identique en tout point du neurone (modèle ponctuel ou isopotentiel)
En fait ce n’est pas le cas!
Modèle électrique d’une dendrite
milieu extracellulaire
milieu intracellulaire
Hypothèses:• le milieu extracellulaire est conducteur (= isopotentiel)• le potentiel intracellulaire ne varie significativement que dans la dimension longitudinale
dx
On pose V(x) = Vintra(x) - Vextra
Modèle électrique d’une dendrite
V(x) V(x+dx))(xI i
x
V
RdxR
dxxVxVxI
aai
1)()()(
Modèle électrique d’une dendrite
dx
Capacité: dxdCdxC m
d
capacité membranaire spécifiqueRésistance membranaire:
dxd
R
dx
R m
résistance membranaire spécifique
Résistance axiale:
2
4
d
dxRdxR ia
résistivité intracellulaire
L’équation de câble
LEVt
V
x
V
2
22
Loi des noeuds au point x:
mmCR
i
m
R
dR
4
constante de temps membranaire
constante d’espace ouconstante électrotonique
Les synapsesIs(t) = courant synaptique au point x
Discontinuité du courant longitudinal au point x:
)(),(),( tItxItxI sii
)(),(1
),(1
tItxx
V
Rtx
x
V
R saa
Réponse stationnaire
LEVt
V
x
V
2
22
LEVdx
Vd
2
22
On pose EL=0 (potentiel de référence)
Vdx
Vd
2
22
Solutions de la forme: //)( xx beaexV
Il faut imposer des conditions de bord pour déterminer a et b
Réponse stationnaire: câble infiniI = courant (constant) au point x=0
V(x) borné
Itx
V
Rt
x
V
R aa
),0(1
),0(1
Solution exponentielle sur chaque demi-cylindre:
/
2)( xm e
IrxV
d
Rr mm
Réponse non stationnaireI(t) = courant au point x=0
V(x) borné
)(),0(1
),0(1
ttx
V
Rt
x
V
R aa
)()4
exp(4
1),(
2
2
tHt
xt
tCtxV
(transformée de Fourier)
(gaussienne en x)
Délai dendritique
t
V
temps du maximum = t*(x)
0*),(
txt
V
0*),()(log
tx
t
V
plus simple (et équivalent:)
)/1(82
)(* xoxxt
(Pseudo-)vitesse de propagation:2
v proportionnel à d
L’équation de câble sur l’arbre dendritique
kkk
k Vt
V
x
V
2
22
EDP sur chaque cylindre
)0(
)0(
)(
2
1
00
k
k
kk
V
V
LV
),0(1
),0(1
),(1 2
2
1
10
0
0
tx
V
Rt
x
V
RtL
x
V
Rk
k
k
kk
k
k
Synapses:
0),(
tLx
Vk
),0(),0(),0(1
000
0
tVgtt
VCt
x
V
R L
)(),(1
),(1
tItxx
V
Rtx
x
V
R sk
k
k
k
conditions de branchement
soma
terminaisons
Le principe de superposition Solution pour des impulsions multiples aux n
synapses:
kj
kjttPPStV
,
)(),0( ke impulsion à la synapse j
solution pour une seule impulsion
Le potentiel d’action
Biophysique du potentiel d’action
dépolarisation(Vm ↑)
Na+ Cl-
K+
canaux ouverts:Na+ entre
canaux inactivés:pas de courant
au repos: canaux Na+ fermés
repolarisation(Vm ↓)
Les canaux sodium
Na+
Cl-K+
distribution hétérogène des charges -> la conformation de la protéine peut changer avec le potentiel
Le sodium rentre lorsque la « porte » est ouverte
Deux conformations stables:ouvert et fermé
Transitions d’état
F ⇄ Oα(V)β(V)
Equation macroscopique (beaucoup de canaux):
mVmVdt
dm)()1)((
taux d’ouverture
taux de fermeture
m = proportion de canaux ouverts
Equation cinétique
mVmdt
dmVm )()(
mVmVdt
dm)()1)((
)()(
1)(
VVVm
constante de temps
)()(
)()(
VV
VVm
valeur asymptotique
k
VVVm
21
exp1
1)(
sigmoïde
Le courant sodium
mVmdt
dmVm )()(
)( VEmgI Na
conductance maximale (= tous les canaux ouverts)
potentiel de réversion(= 0 mV)
mVmdt
dmV
VEmgVEgdt
dVC
m
Nall
)()(
)()(
Le déclenchement du potentiel d’action
mVmdt
dmV
VEmgVEgdt
dVC
m
Nall
)()(
)()(
La constante de temps du canal sodium est très courte (fraction de ms):on fait l’approximation )(Vmm
)())(()( VfVEVmgVEgdt
dVC Nall
Le déclenchement du potentiel d’action
)())(()( VfVEVmgVEgdt
dVC Nall
V
f(V)
0V1 ≈ El V2 V3 ≈ ENa
points fixes
stable stable
instable
Que se passe-t-il si le neurone reçoit une impulsion? V -> V+w
En dessous de V2, on revient au repos,au-dessus de V2, le potentiel monte (jusqu’à V3 ≈ ENa)
V2 est le seuil
Le modèle de Hodgkin-Huxley
Modèle de l’axone du calmar
Prix Nobel 1963
nVndt
dnV
hVhdt
dhV
mVmdt
dmV
VEngVEhmgVEgdt
dVC
n
h
m
KKNall
)()(
)()(
)()(
)()()( 43
le canal sodium comprend 3 « portes » indépendantes
4 portes pour le potassium
inactivation du sodium
potassium
Simulation des modèles neuronaux
Brian: http://www.briansimulator.org
from brian import *
tau = 10*msVr = -70*mVVt = -55*mV
G=NeuronGroup(1,model="dV/dt=-(V-Vr)/tau : volt", threshold=Vt,reset=Vr)
spikes = linspace(10*ms,100*ms,25)input = MultipleSpikeGeneratorGroup([spikes])
C = Connection(input,G)C[0,0] = 5*mV
M = StateMonitor(G,'V',record=True)
G.V =Vrrun(100*ms)plot(M.times/ms,M[0]/mV)show()
Un intègre-et-tire avechttp://www.briansimulator.org
Un simulateur de réseaux de neurones en Python (auteurs R. Brette & D. Goodman). chargement du module Brian
unités physiques
équation du modèle, seuil, réinitialisation
groupe de neuronesvecteur d’instants (instruction Scipy ≈ Matlab)
entrée (= neurone)connexion entrée → neuronepoids synaptique« moniteur »: enregistre la variable V
initialisationsimulationreprésentation graphique (instruction Pylab)
Un réseau de neurones avec
Pi Pe
Ce
CiP
from brian import *
eqs='''dv/dt = (ge+gi-(v+49*mV))/(20*ms) : voltdge/dt = -ge/(5*ms) : voltdgi/dt = -gi/(10*ms) : volt''‘
P=NeuronGroup(4000,model=eqs, threshold=-50*mV,reset=-60*mV)
P.v=-60*mV+10*mV*rand(len(P))Pe=P.subgroup(3200)Pi=P.subgroup(800)
Ce=Connection(Pe,P,'ge',weight=1.62*mV,sparseness=0.02)Ci=Connection(Pi,P,'gi',weight=-9*mV,sparseness=0.02)
M=SpikeMonitor(P)
run(1*second)
raster_plot(M)show()
Apprendre TPs Site web: http://www.briansimulator.org
Documentation: http://www.briansimulator.org/docs/
Liens: http://www.briansimulator.org/learn.html Exemples inclus dans la distribution
Exemples du cours (page web du cours) Forum:
http://groups.google.fr/group/briansupport Equivalence Matlab-Python:
http://mathesaurus.sourceforge.net/matlab-numpy.html
