Nouveautés thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques de lintestin (MICI) Laurent...

Nouveautés thérapeutiques dans les Nouveautés thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques maladies inflammatoires chroniques

de l’intestin (MICI)de l’intestin (MICI)

Laurent PEYRIN-BIROULET et Marc-André BIGARD (Nancy)

Congrès National de la SNFMI

16 juin 2006

53èm

e Congrès National de la

Société Nationale Française de la Médecine InterneNancy, 14 - 17 juin 2006

Nouveautés thérapeutiques des MICIDr L. Peyrin-Biroulet, M.A. Bigard (Nancy)

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES- Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ?- Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de

Crohn- Quel est le rapport bénéfice/risques pour les anti-

TNF dans les MICI ?

Nouveautés thérapeutiques des MICI

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES

• Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ?

• Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de Crohn

• Quel est le rapport bénéfice/risques pour les anti-TNF dans les MICI ?

L’infliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies…

5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate< 1999

L’infliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies…

Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis

perfusions à la demande

1999

2003 Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis

traitement d’entretien (perfusions toutes les 8 semaines)

2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février 2006)

5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate< 1999

L’infliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies…

Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis

perfusions à la demande

1999

2003 Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis

traitement d’entretien (perfusions toutes les 8 semaines)

2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février 2006)

?

5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate

Autres anti-TNF : adalimumab, certolizumab

(Natalizumab, visilizumab…)

< 1999

Anti-TNF

Infliximab

Adalimumab

Certolizumab

Autres biothérapies

Natalizumab

Visilizumab

Crohn

RCH

Anti-TNF

Infliximab

Adalimumab

Certolizumab

Crohn

RCH

Ac monoclonal chimérique

InfliximabmAb

Ac monoclonal humain

AdalimumabmAb

FcIgG1

PEGPEG

VL VH

CH1C

Fragment Fab’ humanisé

Certolizumab (CDP870)Fab’

3 anti-TNF sont efficaces dans la maladie de Crohn

Rémicade®Isotype IgG1

75% humain

Humira®Isotype IgG1

100% humain

Cimzia® Isotype IgG4

95% humain

Modes d’action Mode d’administrati

on

Demi-vie

(jours)

Intervalle entre les

injections(semaines)

Neutralisation du TNF

Apoptose Autres*

Infliximab + + CD40/

CD40L *, ADCC,

CDC **

i.v. 8-

9.5

8

Adalimumab + + ADCC,

CDC **sc 12-14 2

Certolizumab + No (?) No sc 14 4

Caractéristiques des anti-TNF

* Blocage de la voie CD40/CD40L impliquée dans l’inflammation et l’immunité innée

**** Antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) and complement dependent cytotoxicity (CDC)

Anti-TNF et maladie de Crohn:11 larges essais randomisés contrôlés !

Nom de l’essai Référence But principal

Infliximab Targan et al. NEJM 1997 Induction (MC luminale)

Rutgeerts et al.

Gastroenterology 1999

Maintien (MC luminale)

ACCENT I Hanauer et al.

Lancet 2002

Maintien (MC luminale)

Present et al. NEJM 1999 Induction (MC fistulisante)

ACCENT II Sands et al. NEJM 2004 Maintien (MC fistulisante)

Adalimumab CLASSIC I Hanauer et al.

Gastroenterology 2006

Induction

CLASSIC II Sandborn et al.

UEGW 2005

Maintien

CHARM Colombel et al.

DDW 2006

Maintien

Certolizumab Schreiber et al.

Gastroenterology 2005

Induction

Precise 1 Sandborn et al. DDW 2006 Induction et maintien

Precise 2 Sandborn et al.

UEGW 2005

Maintien

Nouveautés dans la maladie de Crohn:Adalimumab et certolizumab

Nom de l’essai Référence But principal

Infliximab Targan et al. NEJM 1997 Induction (MC luminale)

Rutgeerts et al.

Gastroenterology 1999

Maintien (MC luminale)

ACCENT I Hanauer et al.

Lancet 2002

Maintien (MC luminale)

Present et al. NEJM 1999 Induction (MC fistulisante)

ACCENT II Sands et al. NEJM 2004 Maintien (MC fistulisante)

AdalimumabAdalimumab CLASSIC ICLASSIC I Hanauer et al.Hanauer et al.

Gastroenterology 2006Gastroenterology 2006

InductionInduction

CLASSIC II Sandborn et al.

UEGW 2005

Maintien

CHARMCHARM Colombel et al.Colombel et al.

DDW 2006DDW 2006

MaintienMaintien

CertolizumabCertolizumab Schreiber et al.Schreiber et al.

Gastroenterology 2005Gastroenterology 2005

InductionInduction

Precise 1Precise 1 Sandborn et al. DDW 2006Sandborn et al. DDW 2006 Induction et maintienInduction et maintien

Precise 2Precise 2 Sandborn et al.Sandborn et al.

UEGW 2005UEGW 2005

MaintienMaintien

Quels objectifs thérapeutiques dans les MICI ?

- Mise en rémission de la maladie (induction)

- Maintien de la rémission

- Sevrage en corticoïdes

- Cicatrisation muqueuse endoscopique

- Amélioration de la qualité de vie

- Réduction du recours à la chirurgie et du taux d’hospitalisations

- Rapport bénéfices > risques

Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ?

Induction (mise en rémission)

• Essai randomisé contre placebo

• Objectif :4 ou 12 semaines

• Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l’anti-TNF)

• Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI)

• Rémission (CDAI < 150)

Maintien de la rémission

• Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo

• Objectif:6 ou 12 mois• Réponse ( 70 ou 100

points du CDAI)• Rémission (CDAI <

150)

ACCENT I, CHARM, PRECISE 2

Targan, CLASSIC I, Schreiber

Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ?

Maintien de la rémission

• Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo

• Objectif:6 ou 12 mois• Réponse ( 70 ou 100

points du CDAI)• Rémission (CDAI <

150)

ACCENT I, CHARM, PRECISE 2

Induction (mise en rémission)

• Essai randomisé contre placebo

• Objectif :4 ou 12 semaines

• Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l’anti-TNF)

• Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI)

• Rémission (CDAI < 150)

Targan, CLASSIC I, Schreiber

Targan et al. N Engl J Med 1997

Schreiber et al. Gastroenterology 2005

Hanauer et al. Gastroenterology 2006

(CLASSIC I)

48

12

48

2318

2521

2425 22

36

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Infliximab Certolizumab Adalimumab

Pa

tie

nts

en

Ré

mis

sio

n (

%)

N=25 N=73N=27 N=74N=28 N=74 N=72 N=70

10 10 mg/mg/kgkg

5 5 mg/mg/kgkg

80/80/4040mgmg

160/160/8080mgmg

20 20 mg/mg/kgkg

40/40/2020mgmg

100 100 mgmg

200 200 mgmg

400 400 mgmg

N=28 N=72N=72 N=74

400 mg p=0.019

5 mg/kg p<0.001 160/80 mg p=0.05100 mg p=0.014

200 mg p=0.0031

Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF

Placebo

Targan et al. N Engl J Med 1997

Schreiber et al. Gastroenterology 2005

48

12

48

2318

2521

2425 22

36

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Infliximab Certolizumab Adalimumab

Pa

tie

nts

en

Ré

mis

sio

n (

%)

N=25 N=73N=27 N=74N=28 N=74 N=72 N=70

10 10 mg/mg/kgkg

5 5 mg/mg/kgkg

80/80/4040mgmg

160/160/8080mgmg

20 20 mg/mg/kgkg

40/40/2020mgmg

100 100 mgmg

200 200 mgmg

400 400 mgmg

N=28 N=72N=72 N=74

400 mg p=0.019

5 mg/kg p<0.001 160/80 mg p=0.05100 mg p=0.014

200 mg p=0.0031

Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF

Placebo

18-35%

Hanauer et al. Gastroenterology 2006

(CLASSIC I)

Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ?

Induction (mise en rémission)

• Essai randomisé contre placebo

• Objectif :4 ou 12 semaines

• Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l’anti-TNF)

• Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI)

• Rémission (CDAI < 150)

Maintien de la rémission

• Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo

• Objectif:6 ou 12 mois• Réponse ( 70 ou 100

points du CDAI)• Rémission (CDAI <

150)

ACCENT I, CHARM, PRECISE 2

Targan, CLASSIC I, Schreiber

Maintien de la rémission à 1 mois avec les anti-TNF

64,1%47,9%

30,7%

0%20%40%60%80%

Réponse à S6

Rémission à S26

Tx rémission global à S26

58,5%39,0%

22,8%

0%20%40%60%80%

Precise 2(certolizumab)

ACCENT I(infliximab)

58,0%

23,2%40,0%

0%

20%

40%

60%

80%

CHARM (adalimumab) ** Résultats pour 40 mg tous les 15 jTx rémission global =

Tx rémission chez les répondeurs

x

Tx réponse initial

Peyrin-Biroulet L, Sandborn WJ, Colombel JF. UEGW 2006 (soumis)

Réponse à S2

Rémission à S30

Tx rémission global à S30

Réponse à S4

Rémission à S26

Tx rémission global à S26

Anti-TNF

Anti-TNF

Infliximab

Adalimumab

Certolizumab

Crohn

RCH

Infliximab et RCH:

ACT 1 / ACT2

Malades inclus dans les essais ACT 1 et 2

• 364 malades dans chaque étude (ACT1 et ACT2)

• Malades avec RCH active :– Mayo score de 6 à 12 points– Sous-score endoscopique ≥2

• Malgré un traitement par, ou un échec à, ou une intolérance à: – ACT1: Corticoïdes ou azathioprine/6-MP – ACT2: Corticoïdes ou azathioprine/6-MP, ou

aminosalicylés

Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005

Essai ACT 1 : Schéma de l’essai

Sem. 0

Sem. 2

Sem. 6

Sem. 8

Sem. 14

Sem. 22

Sem. 30

Visites

Sem. 46

Sem. 38

Sem. 54

Randomisation des malades (n=364)

(RCH modérée à sévère)

5 mg/kg Infliximab (n=121)

5 mg/kg Infliximab (n=121)

Placebo (n=121)

10 mg/kg Infliximab(n=122)

•••

•••

•••

• Perfusions

Critère principal (Réponse clinique à S8)

Critères secondaires majeurs

Evaluation finale

• • •

••

••

••

••

••

••

Rémission Clinique à S8, S30 et S54

0

20

40

60

80

100

% P

atie

nts

en

rém

issi

on

cl

iniq

ue

Week 8 Week 30 Week 54

Rémission Clinique

Placebo

Infliximab 5 mg/kg (n=121)

Infliximab 10 mg/kg (n=122)

*P < 0.001; †P = 0.002; ‡P < 0.001 vs placebo

39* 37*34‡32† 35‡ 34‡

ACT 1

Rémission clinique sans corticostéroïdes à S54

8,9

21

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Semaine 54

Placebo

Infliximab

P = 0.022

% P

atie

nts

(Sujets sous corticoïdes à l’entrée dans l’étude, n=222)

ACT 1

Cicatrisation endoscopique à S8, S30 et S54

0

20

40

60

80

100

S 8 S 30 S 54

Placebo

Infliximab 5 mg/kg (n=121)

Infliximab 10 mg/kg (n=122)

* P < 0.001 vs placebo

62*

50*

59*

49*46* 47*

% P

atie

nts

ACT 1

Amélioration de la qualité de vie :

16

00

23*27*

36*

05

10152025

3035404550

S 8 S 30 S 54

PlaceboCombined Infliximab

Mo

dif

icat

ion

méd

ian

e vs

val

eur

à l’

incl

usi

on

*P < 0.001

Evolution du score IBDQ jusqu’à la semaine 54

ACT 1

Réduction du nombre d’hospitalisations

ACT 1 & 2

En dehors du risque infectieux (3-4 % d’infections sévères) et du risque de tuberculose qui est à présent bien « maîtrisé », le risque de lymphomes doit faire l’objet d’une attention particulière:

Rapport bénéfices/risques

des anti-TNF dans les MICI

Centocor on file.

6 cas de lymphome T hépato-splénique chez des jeunes patients avec une maladie de Crohn (âge:12-31 ans); tous recevaient également un traitement par azathioprine ou 6-mercaptopurine

Pronostic effroyable: 5/6 décès

120 cas reportés dans la littérature mais aucun cas chez les sujets avec PR, SPA, psoriasis, RCH

Autres biothérapies

Natalizumab

Visilizumab

Natalizumab (TysabriTM): anticorps monoclonal humanisé dirigé contre

les intégrines 4 (molécule d’adhésion)

Fraction constanteIgG4 humaine

Fraction variable 5% murine

ENACT-1 et -2: Schémas des essais

1:1

Natalizumab 300 mg : Placebo

ENACT-2Phase de traitement

(12 mois)

MoisW10

153R 4 145 6 7 8 9 10 11 12 13

MC en poussée(CDAI ≥220, ≤450)

Répondeurs avec MC modérément active

(≥70 pt & CDAI <220, ≥150) Ou en rémission (<150)

PerfusionR Randomisation

4:1

Natalizumab 300 mg : Placebo

ENACT-1

Semaine: 0R 4 82 6 10-1

Phase de traitement(3 mois)

Sandborn WJ et al. NEJM 2005

ENACT-2: Maintien de la rémission clinique

Début ENACT-2Début ENACT-2

39%39%

15%15%

26%26%

44%44%

pp=0.217=0.217pp<0.001<0.001pp<0.05<0.05

Critère secondaireCritère secondaire

00

2020

4040

6060

8080

100100

33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414 1515

Temps (mois)Temps (mois)

Ma

lad

es

av

ec

mai

nti

en d

e la

ré

mis

sio

n (

%)

Ma

lad

es

av

ec

mai

nti

en d

e la

ré

mis

sio

n (

%)

Natalizumab 300mg (n=130)Natalizumab 300mg (n=130)

Placebo (n=120)Placebo (n=120)

Sandborn WJ et al. NEJM 2005

Le natalizumab en traitement d’attaque de la maladie de Crohn en cas de PCR élevée :

essai ENCORE

• 509 maladies de Crohn (MC) actives (CDAI : 220 - 450) avec PCR > 2,87 mg/l

• Randomisation natalizumab [300 mg à S0, S4, S8] versus placebo

Targan SR et al. DDW 2006

• Efficacité: Taux de réponse (baisse du CDAI d’au moins 70 points)

*p < 0,001

S40

20

40

60

80

Natalizumab

Placebo

S8 S12 S8 et S12

** *

*51 %

37 %

56 %

40 %

60 %

44 % 48 %

33 %

Réévaluation du risque de LEMP induit par le natalizumab

• Natalizumab (Nat) :3 cas sur 3 523 cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP), dont 2 fatals, observés sous Nat (2SEP, 1 MC) ont conduit à l’arrêt du développement de la molécule

• But – recherche systématique de nouveaux cas de LEMP chez tous les

patients traités à ce jour (+ de 7 000)• examen neurologique, IRM, PL avec recherche virus JC• validation par un comité d’experts

• 3 826 patients examinés, 396 PL

• Aucun nouveau cas identifié

Conclusion: En l’absence de nouveau cas identifié, risque de LEMP sous Nat estimé à 1/1 000 (1/1 000 000 dans la population générale)

Sandborn W J. DDW 2006

Le visilizumab en traitement d’attaque de la maladie de Crohn : essai de phase 1

• Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a démontré une efficacité et une tolérance acceptables dans la poussée sévère de RCH (5-10-15 mg/kg à J1-J2)

• But – tolérance et efficacité du Vis (10 mg/kg à J1 et J2) dans la maladie de

Crohn (MC) • 14 MC luminales sévères (médiane CDAI : 400), dont 13 avaient déjà

reçu de l’infliximab• avec PCR élevée et signes d’activité endoscopique

Hommes D et al. DDW 2006

• Tolérance : acceptable

– Syndrome de relargage cytokinique « cytokine releasing syndrome » de J1 à J3

– pas d’infection sévère

• Efficacité

1 7 14 29 44 59 890

200

400

600

CD

AI

Suivi du patient en jours après l’inclusion

jours

L’infliximab (Rémicade®) est efficace pour la

mise et le maintien en rémission des formes

modérées à sévères réfractaires et/ou

corticodépendantes de maladie de Crohn et de

RCH (Cf AMM)

CONCLUSION : anti-TNF et MICI

Infliximab

(Rémicade®)

Adalimumab

(Humira®)

Certolizumab (Cimzia®)

Quel est le “meilleur” anti-TNF dans la maladie de Crohn ?

Efficacité proche pour la mise en rémission et son maintien

Mode d’administration (i.v. versus ss-cut.), immunogénicité, coût, tolérance à prendre en compte

Seul l’infliximab (Rémicade®) a une AMM dans les MICI

Natalizumab: efficacité prouvée, innocuité à démontrer

Visilizumab: tolérance à long terme (lymphomes à EBV ?) et

efficacité à confirmer dans des essais de phase III

Probiotiques: utiles dans la « pochite » réfractaire (et dans la récidive post-opératoire ?)

Charbon adsorbant sphérique par voie orale et maladie de Crohn ano-périnéale fistulisante : essai contrôlé randomisé prometteur

Le curcuma pourrait être une solution d’avenir dans le traitement d’entretien de la RCH…

CONCLUSION : pistes thérapeutiques dans les MICI