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Pharmacologie : particularités pédiatriques

F. BabreSAR 3École IADEs 2013

• enfant ≠ adulte en réduction

• différences pharmacocinétiques

• différences pharmacodynamiques

� donc pas une simple réduction de posologies par rapport au poids ou àla surface corporelle

� différences pharmacocinétiques et pharmacodynamiques= causes d’erreurs

� inefficacité� surdosage

adultes ≠ enfants ≠ nourrissons ≠ nouveau-nés

Rappels

• nouveau-né = de la naissance à 28 jours de vie

• nourrisson = de 28 jours de vie à 2 ans

• enfant = jusqu’à la puberté (environ 9 ans)

• prématuré = né avant 37 SA révolues

• extrême prématuré < 24 SA• très grand prématuré 25-27 SA• grand prématuré 28-32 SA • prématuré 33-37 SA

• poids = 2 (âge + 4)

• surface corporelle = √(poidsXtaille/3600)

Pharmacocinétique

= devenir du médicament dans l’organisme

• absorption

• distribution

• métabolisme

• élimination

• soumise à de nombreuses variations

� extrapolations difficiles et dangereuses

• entre les différentes classes d’âge

• mais aussi dans une même classe d’âge

= devenir du médicament dans l’organisme

• absorption

• distribution

• métabolisme

• élimination

• voies d’absorption

- perlinguale, orale, rectale - musculaire - veineuse - percutanée - pulmonaire- …

Absorption

• Voie la plus sûre donnant la concentration la meilleure

mais…

� problèmes liés aux petits volumes en pédiatrie :

• erreurs de dilution

• volumes de dilution parfois importants (prématurés)

• pertes dans les volumes morts

• absorption non négligeable par les matériaux

Absorption Intraveineuse

• rapide chez l’enfant

• vitesse d’induction augmentée car

• � coefficient de partition sang/gaz

• � frréquence respiratoire

• � du compartiment richement vascularisé

• � du débit cardiaque

• � du rapport Ventilation Alvéolaire/CRF :

5 : 1 (nouveau-né), 1,4 : 1 (adulte)

Absorption pulmonaire

� au niveau gastrique : peu d’influence des facteurs gastriques car médicaments absorbés dans l’intestin grêle pour la plupart

� pH gastrique : neutralité à la naissance (pH 6-8), normalisation du pH gastrique vers 2 ans � CSQ augmentation de la sécrétion acide les 1ères h (pH 1,5 à 3), hypochlorhydrie relative = résorption des acides faibles ↓

� vidange gastrique : allongée à la naissance, modifiée selon l’alimentation, niveau adulte vers 6-8 mois

Absorption digestive

���� motilité intestinale ralentie chez nourrisson � vitesses d’absorption diminuées� pic plasmatique retardé

���� maturation des sécrétions biliaires � absorption ttt liposolubles diminuée

���� colonisation bactérienne du tube digestif � modifications de l’hydrolyse de certains médicaments

• résorption � chez le nouveau-né et le nourrisson :• Couche cornée

• réduite chez prématuré• hydratation � � � résorption• surface corporelle / poids �

� à posologie égale, biodisponibilité x 2,7 (Lester RS, Pediatr Clin North Am, 1983)

� Variations +++ avec l’âge � Surface de contact intervient dans absorption

� pas de fiabilité en thérapeutique � Effets systémiques indésirables possibles +++

Exemple : mélange prilocaÏne/xylocaÏne (Emla ®) �methémoglobinémie

Absorption percutanée

Absorption rectale = à bannir

• Grande variabilité inter et intra individuelle

• double drainage veineux• inf/my : shuntant le foie et évitant un 1er passage hépatique• sup : système Porte � 1er passage hépatique• mais il existe des anastomoses !

• vacuité ampoule rectale

• volumes perdus lors de l’administration, réflexe d’exonération

• certains agents lipophiles avec bonne absorption cependant• benzodiazépines notamment (mêmes taux sériques que si IV)

Absorption intramusculaire = à bannir

• dépend de la masse musculaire : � � � chez néo-né

• dépend des conditions pathologiques• dépend du flux sanguin dans les masses musculaires, de l’activitémusculaire

� à éviter� variabilité considérable au cours de la maturation� absorption aléatoire et douloureuse

• Mais balance bénéfices/risques à évaluer toujours • Ex : antibiotiques par voie IM si VVP impossible

= devenir du médicament dans l’organisme

• absorption

• distribution

• métabolisme

• élimination

• Sous la dépendance de nombreux facteurs mais surtout

• des compartiments de l’organisme

• de la liaison protéique plasmatique (albumine, α1-glycoprotéine acide)

• des débits vasculaires

• de la perméabilité membranaire

• Vd généralement augmenté car

• secteur hydrique important, en particulier extracel lulaire

• hypoprotidémie���� ↑↑↑↑ des fractions libres qui vont facilement diffuser v ers les tissus

• Conséquences

� ↑↑↑↑ des posologies pour obtenir des concentrations plas matiques efficaces

� allongement des demi-vies d’élimination des médicam ents

• Eau Totale et LEC ����• ET préma 85%, adulte 55-60%• LEC > LIC

���� ↑↑↑↑ dose de charge pour médicaments hydrosolubles

• Compartiment graisseux• � chez le nouveau-né, � chez le nourrisson et petit enfant (1% préma, 20 à 30% à 1 an,

10% à 4 ans )

�������� ���� du Vd apparent des médicaments liposolubles

50 %

Poids Total

tissus sec

L. I. C.

L. E. C.

prématuré à terme 1 an 10 ans adulte

Les Compartiments

• diminution des liaisons protéiques

• Par diminution des taux de protéines plasmatiques : albumine, α1-

glycoprotéine acide ( orosomucoïde )

� Médicaments acides � Albumine ( AINS, benzo, barbituriques… )

� Médicaments basiques � α1- glycoprotéine acide ( morphiniques, AL… )

� ���� fractions libres des médicaments très liés aux protéi nes

(atteinte valeurs adultes vers 1 an pour l’albumine, 7-12 ans pour l’ α1-

glycoprotéine acide (mais � Vd peut compenser en partie)

� � distribution aux tissus cibles

Fixation protéique

• moindre affinité de l’albumine fœtale

• compétition entre les ttt et les AG et la bilirubine sur l’albumine

� risque de déplacement de la bilirubine � ictère nucléaire�� des fractions libres des médicaments chez nouveau-né ictérique

• α1-glycoprotéine acide � si affection virale

• � chez le nouveau-né de façon relative � � de la distribution aux organes richement vascularisés

• d’une manière générale, il existe une grande variabilité en fonction de l’âge des débits locaux

Débits vasculaires régionaux

�������� Perméabilité de la barrière hémato-méningée

- nouveau-né >>> adulte (d’autant plus qu’immature)

� +++ pour les hydrosolubles (morphine…) � effets plus marqués dans les premiers mois de vie

Perméabilité membranaire

= devenir du médicament dans l’organisme

• absorption

• distribution

• métabolisme

• élimination

• essentiellement hépatique

• mais aussi plasmatique, tissulaire (estérases) et pulmonaire

• réactions :• Phase I = oxydation, réduction, hydrolyse…, cytochromes

- peu immatures- voies accessoires > (paracétamol)

• Phase II = très immatures à la naissance pour la plupart - jusqu’à 1 an = acétyleurs lents

�� Immaturité de ces systèmes :• Réactions de phase 1 rapidement matures, phase 2 en quelques mois

� � de Cl

� Mais : � du débit sanguin hépatique� du volume relatif du foie : 4% (à 1 an) pour 2% ( chez l’adulte)

� En fait :

• grande variabilité de maturation pour les différentes voies métaboliques qui peuvent avoir des prépondérances variables suivant les âges

• existence de phénomènes d’induction selon les conditions maternelles in utero :- phénobarbital � � activité du C. P450- tabac � � activité du C. P448- opiacés � � activité glycuronyl-transférasique…

= devenir du médicament dans l’organisme

• absorption

• distribution

• métabolisme

• élimination

• Essentiellement rénale

� Filtration glomérulaire ���

Voire 3 à 4 fois moins chez le prématuréIdentique à l’adulte vers 6 mois� Débit sanguin rénal = 20 – 25 % du débit adulte

� Réabsorption

� Sécrétion tubulaire limitée � maturité à 8 ou 9 mois� � Cl

• Elimination pulmonaire : pour les agents halogénés, la � du coefficient de partition sang/gaz rend compte de l’ � de la vitesse d’élimination

La Clairance

• est généralement diminuée chez le nourrisson du fait de :

� l’importance du compartiment à épurer (Vd)� l’immaturité des systèmes métaboliques (foie)� l’immaturité du système épurateur (rein)

Cette diminution a pour conséquence un risque d’acc umulation

���� Attention aux réinjections avant l’âge de 1 à 3 ans

• 2 formules de base

[ C ] = dose / Vd

T1/2β β β β = 0,673 . Vd / Cl

• [C] = concentration plasmatique

• T1/2ββββ = demi-vie d’élimination ββββ

• Vd = volume de distribution dans lequel va se répartir le médicament

• Cl = clairance

•• T1/2ß

• est proportionnel à Vd et inversement proportionnel à Cl

• est sous la dépendance du métabolisme et de l’excrétion/élimination

• Cl = Q de médicament éliminée du compartiment central par unité de temps

dépend essentiellement du métabolisme (foie, rein, poumon)

[ C ] = dose / Vd

T1/2β β β β = 0,673 . Vd / Cl

Pharmadynamie

• Pharmacodynamie

= ce que fait le médicament

• récepteurs / tissus cibles

• soumise à de nombreuses variations

� extrapolations difficiles et dangereuses

• entre les différentes classes d’âge

• mais aussi dans une même classe d’âge

• Les interactions entre agents et récepteurs sont modifiées : nombre, type, affinité… ( période néonatale +++ )

Par exemple :

1. Nouveau-nés 3 fois + sensibles aux curares non dépolarisants( � acétylcholine des terminaisons nerveuses ? )

2. Proportions relatives des récepteurs morphiniques :- prédominance des récepteurs K chez le nouveau-né

3. Nombre faible de récepteurs GABA (1/3) dont seuls ½ possèdent sous-unité α1 (affinité pour les BZD)

Exemples

midazolam

• indications• prémédication (?)• agent de co induction• sédation en réanimation

• passage rapide de la barrière hémato méningée car très liposoluble

� distribution rapide aux organes richement vascularisés si IV

• administration orale

• biodisponibilité 27-36% car effet de premier passage hépatique • métabolite efficace (environ 50% par rapport midazolam)

• effet après environ 10 min, 0,3 à 0,5 mg.kg-1, max 10mg

• administration rectale • 0,3 à 0,5 mg.kg-1, max 10mg

• voie sublinguale

• voie nasale

• très rapide et très efficace car évite le premier passage hépatique• MAIS très douloureuse

• Métabolisme au niveau hépatique (oxydation)� clairance fonction du débit sanguin hépatique et de l’activitéenzymatique hépatique

• Etude pharmacocinétique du midazolam chez le prémat uré(187 enfants de 26 à 42 SA âgés de 0 à 10 j)

• Cl divisée par 7 à 9 par rapport à nourrissons et enfants• Cl proportionnelle au poids• Cl 1,6 x > si > 32 SA• Cl 0,7 x < si amines pressives• surtout grande variabilité !

et… Coefficient de variation de… 65 % pour la Cl

Burtin P et al, Population kinetics of midazolam in neonates, Clin Pharmacol Ther, 1994

• interactions médicamenteuses

• si érythromycine, cimétidine � diminution métabolisme du midazolampar interaction avec certains cytochromes

• pharmacodynamie

• hypnotique• anxiolytique• amnésie antérograde • anticonvulsivant• myorelxant

• peu d’effet sur la PAM si normovolémie• dépresseur respiratoire, central et obstructif � attention• myorelaxant � attention• agitation paradoxale• diplopie

• antagonisation : flumazénil (25 µg.kg-1)

thiopental

• forte liposolubilité

• dose d’induction variable selon âge car • variabilité de la fraction libre

• albumine• compétition avec autres ligands comme la bilirubine

• variabilité de la perméabilité de la BHE

- 3 - 5 mg.kg-1 ( nouveau-né )- 8 - 10 mg.kg-1 ( jusqu’à 12 ans )- 6 - 8 mg.kg-1 ( après 12 ans ) - 3 - 4 mg.kg-1 ( adulte )

• nouveau-né : diminution de la clairance

• intervient sur le système GABA• dépression de la zone réticulée activatrice du TC

• anticonvulsivant

• hypotension• par effet sur le système sympathique• par effet dépresseur direct myocardique

• bronchoconstricteur

• puissant inducteur enzymatique

• indications

• induction estomac plein• sédation en réanimation dans certains cas• AMM : pas de restriction

propofol

• très liposoluble �perte de conscience très rapide

• très fortement lié aux protéines

• Vd > chez NRS � doses induction >

• métabolisme esst hépatique (cytochromes � variations interindividuelles +++)

• élimination rénale

• indications

• induction estomac plein • AMM > 1 mois en anesthésie• pas d’AMM en réanimation pour la sédation : propofol infusion syndrom• laryngospasme

• mécanisme d’action GABAergique ? (mec d’action mal connu)

• diminution du tonus vasculaire � hypo TA • attention si shunt droit-gauche

• effet dépresseur myocardique direct• allongement du QT• bradycardies par diminution du baroréflexe (esst < 2 ans)

• diminution de la réactivité pharyngolaryngée�ttt du laryngospasme

• dépresseur respiratoire• diminution du DSC, de la TIC

• propofol infusion syndrom• acidose métabolique + rhabdomyolyse + défaillance cardiaque• mitochondries

• 4 - 6 mg.kg-1 jusqu’à 3 ans• 3,5 - 5 mg.kg-1 après 3 ans • adulte 2,5 mg.kg-1

• AIVOC : modèle de Kataria

kétamine

• attention , celle commercialisée en France est racémique

���� aucune utilisation intrathécale

• modèle à 2 compartiments

• nouveau-né• Vd >• cl < car immaturité cytochrome P450

• métabolisme hépatique, métabolites actifs

• mec d’action : complexe

• antagoniste des récepteurs NMDA • activation voie noradrénergique inhibitrice descendante de la moelle épinière• effet anti inflammatoire•…

• effet dépresseur sur le néo cortex et le thalamus• et activateur sur l’hippocampe

� effet dissociatif

• non dépresseur respiratoire• RS conservée• CRF maintenue via une autoPEP• attention la réponse au CO2 est diminuée

• effet bronchodilatateur• inhibition du recaptage extraneuronal des catécholamines• inhibition des flux entrants de calcium dans les muscles bronchiques• effets inhibiteurs sur les récepteurs nicotiniques des ganglions bronchiques

• réflexes pharyngolaryngés conservés

• attention , augmentation des sécrétions salivaires et bronchiques

• AMM : pas de restriction

• en anesthésie/sédation :• 1 - 2 mg.kg-1 ( IV ) jusqu’à 3 mois• puis 2 - 3 mg.kg-1

• pour effet anti hyperalgésique

• différentes voies d’administration• IV• orale• intra rectale• intranasale• IM

étomidate

• modèle à 3 compartiments• compartiment > enfant � doses > par rapport à adulte• forte liposolubilité• liaison protéique 72%• métabolisme hépatique (hydrolyse)

• méc GABAergique

• faible effet dépresseur myocardique• inhibition prod hormones corticosurrénaliennes

• indications• estomac plein • AMM > 2 ans

halogénés

• absorption et distribution conditionnées par • propriétés physicochimiques= solubilité eau, sang et tissus• disponibilité sous forme gazeuse• concentration alvéolaire• ventilation alvéolaire• CRF• débits cardiaque et cérébral

• équilibre P partielle inspirée/P alvéolaire partielle plus rapide chez enfant

Induction rapide car :

� Va / CRF (5 / 1,4)� volume du compartiment richement vascularisé� débit sanguin cérébral� coefficient partage sang/gaz ( id. réveil rapide )

MAC variable selon âge : nouveau-né (3,3) � adulte (1,7 - 2 )

0

2

4

6

8

10

12

halothane isoflurane desflurane sévoflurane

0 à 1 mois

1 à 6 mois

6 à 12 mois

3 à 5 ans

adulte

sévoflurane

• peu soluble dans le sang (coeff sang/gaz 0,69)� C alv et cerveau d’emblée élevées

• bonne stabilité hémodynamique• peu dépresseur myoc• faible ↓ des résistances vasc périphériques

• bronchodilatatateur

• CAM d’autant plus élevées qu’enfant petit sauf préma

1,7-2adulte

2,53-5 ans

2,76-12 mois

3,11-6mois

3,20-1mois

CAM incision chirâge

• mais à moduler en fonction des autres médicaments associés (proto, morphiniques …)

• mais à moduler en fonction du terrain : ↓ si hypoTA, hypoxie, hypothermie, ↑ si fièvre

• nouveau-nés très sensibles à l’effet dépresseur myocardique car

• moindre densité du myocarde en éléments contractiles• immaturité de RE• sensibilité différente des fibres myocardiques aux ions calcium

• allongement du QT � ci si QT long congénital

• anomalies ECG épileptiformes

• ci• hyperthermie maligne• certaines myopathies• QT long congénital• estomac plein

Sufentanil, (fentanyl)

a : < 1 moisb : de 1 mois à 2 ansc : de 2 ans à 12 ansd : de 12 ans à 16 ans

T : demi-vie d’éliminationVd : volume de distributionCl : clairance

• Avant 1 mois : Vd élevé et Cl basse = l’élimination e st lente• 1 mois-2 ans : le Vd baisse, métabolisme très import ant = l’élimination est rapide• 2-12 ans : le Vd continue à baisser, la Cl reste haut e = l’élimination est rapide• 12-16 ans : valeurs adultes

(Greeley, Anesth Analg, 1987)

alfentanil

• 7 moins puissant que le fentanyl

• variabilité interindividuelle +++

• attention Cl diminuée et demi-vie chez préma

• 10-20 µg.kg-1

rémifentanil

• Curares dépolarisants• � de Cl pseudo-cholinestérases � mais : Vd � � �

• Posologies � ( 2 mg.kg-1 ) chez le nourrisson• Fasciculations = 0 avant 4 ans

• Curares non-dépolarisants• Variabilité inter-individuelle +++ � monitorage

• Interactions médicamenteuse � monitorage

Curares

• Antagonistes

• Anti-cholinestérasiques (Néostigmine)

T ½β < chez nourrisson et enfantPosologies < à adulte ( 30 pour 40 - 50 mg.kg-1 ) car :

différences locales au niveau de la jonction neuro-musculaire :- réserve d’Acétylcholine

- nombre de récepteurs

• Sugammadex :encapsulation des stéroïdes

données pauvres

décurarisation de l’enfant de plus de 2 ans si T2 au TOF

2 mg.kg-1

Rocuronium• DE95 < chez NRS• délai d’action : 30-60 s, 0,6 mg.kg-1

• durée 20-30 min, > NRS, enfant

Cisatracurium• non histaminolibérateur• DE95 identique quel que soit l’âge

Conclusion

De nombreuses spécialités pharmaceutiques sont prescrites en pédiatrie en dehors du cadre de leur autorisation de mise

sur le marché (AMM)

et n'ont souvent pas fait l'objet d'une évaluation spé cifique de leur efficacité et de leur sécurité d'emploi chez l'enfant .

Les enfants présentent des caractéristiques physiologiques qui varient avec l'âge et ne permettent pas dans la plupart des cas de les as similer à des

adultes.

En particulier, un médicament administré à l'enfant présente des spécificités en termes de pharmacocinétique , d'efficacité et d'effets indésirables .

De plus, un médicament destiné à l'enfant nécessite une présentation pharmaceutique adaptée permettant une administration facile et sûre.

Les enfants doivent par conséquent pouvoir bénéficier de traitements évalués pour leur efficacité et leur tolérance comme c'est l e cas pour l'adulte.

Centre d'information thérapeutique I.M.A.G.E.(Information sur les Médicaments Administrés

pendant la Grossesse et chez l'Enfant ) • association régie par la loi de 1901

• structure d'information et de recherche

• objectif = améliorer l'utilisation des médicaments pendant la grossesse et la période périnatale

• basée à Robert Debré à Paris (service de Pharmacologie Pédiatrique et Pharmacogénétique)

• répondre aux questions (par ex le risque tératogène, le retentissement fœtal et à long terme, les effets chez le nouveau-né, les possibilités d'allaitement, les alternatives thérapeutiques possibles pendant la

grossesse)

Adoption et publication du règlement européen relatif aux médicaments à usage pédiatrique - 27/12/06 - Journal officiel de l'Union Européenne - L 378- 49e année

Agence Européenne du Médicament (EMEA)

Un Règlement Européen (CE) relatif aux médicaments à usage pédiatrique (N°1901/ 2006)est entré en vigueur le 26 janvier 2007.

Destinée aux enfants âgés de 0 (dont les prématurés) à 17 ans inclus,la réglementation a pour principal objectif :- Faciliter le développement et l’accès aux médicaments adaptés aux enfants - Assurer une recherche clinique de qualité sur les médicaments à usage pédiatrique - Améliorer la mise à disposition d’infos sur l’utilisation des médicaments chez l’enfant

Cette réglementation européenne stipule que les firmes pharmaceutiques ont l’obligation de déposer auprès du Comité européen Pédiatrique (PDCO)un Plan d’Investigation Pédiatrique (PIP) :- Avant toute nouvelle demande d’AMM (article 7 du règlement pédiatrique), - Avant toute demande de modification d’AMM relative à une nouvelle indication,

forme pharmaceutique ou voie d’administration (article 8),

Le site portail de l’EMA "Medicines for Children " comporte :

- Le détail des modalités de procédure réglementaire et administrativespour la soumission des dossiers PIPs

- Les recommandations pédiatriques publiées au niveau de la C E - La liste des dérogations des indications en fonction des classes thérapeutiques pour la population pédiatrique (List of Therapeutic Class Waivers)