PONT-A-MOUSSON Septembre 2008 Pr. T. PETIT CLCC Paul Strauss Strasbourg

PONT-A-MOUSSONPONT-A-MOUSSON

Septembre 2008Septembre 2008

Pr. T. PETITPr. T. PETITCLCC Paul StraussCLCC Paul Strauss

StrasbourgStrasbourg

Les sujets choisis

Incidence du cancer du sein En France Aux USA

Traitement adjuvant chez la patiente jeune

Tamoxifène et cytochrome P450 2D6

IncidenceIncidence

du cancer du seindu cancer du sein

L’incidence augmente, surtout après 50 ans

0

50

100

150

200

250

300

350

1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998

Tau

x st

anda

rdis

é p

our

100,

000

Tout âge

< 50 ans

≥ 50 ans

Incidence du cancer du sein en France

2,10%

-4,30%

-3,30%

-5,00%

-4,00%

-3,00%

-2,00%

-1,00%

0,00%

1,00%

2,00%

3,00%

200420052006

Variation du taux d’incidence annuel

Allemand H et al. Bull Cancer 2008

Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006

Baisse de l’incidence du cancer du seinen 2005 et 2006

• Cette diminution existe uniquement pour les femmes de

plus de 50 ans.

• Entre 2002 et 2006, la prescription de THS a diminué en

France de 62 %. → 25 % des femmes traitées en 2002 (Bouches-du-Rhône)

→ 17 % des femmes traitées en 2005

→ 10 % des femmes traitées en 2006.

Allemand H et al. Bull Cancer 2008

Incidence du cancer du sein invasif ajustée selon l’âge

2000 2001 2002 2003150

160

170

180

190

200

Inci

den

ce p

our

100

000

fem

mes

/ an

s

Année du diagnostic

Ravdin P et al. JNCI 2007

Réduction de 7 % par rapport à 2002

20 10 0 -10

Any Age

<4040-4950-6465-7475-84

Réduction de l’incidence (%) selon l’âgeRéduction de l’incidence (%) selon l’âge

Réduction de l’incidence (%) selon le status hormonalRéduction de l’incidence (%) selon le status hormonal

20 10 0 -10

Any ER

ER+

ER-

Utilisation du traitement hormonal aux États-Unis

2000 2002 2004 20060

10

20

30

40

50

Mil

lion

s d

e ra

pp

orts

Années

CEE

CEP

Traitement adjuvantTraitement adjuvant

de la patiente jeunede la patiente jeune

Quelle patiente est jeune / très jeune?

< 35 ans = très jeune

< 40 ans = jeune

< 30 ans = 1% des cancers du sein

< 40 ans = 6% des cancers du sein

Incidence/100 000/an – SEER data 1996-2000

Travis J Natl Cancer Inst 2005

IncidenceIncidence20-24 ans20-24 ans 11

25-29 ans25-29 ans 88

30-34 ans30-34 ans 2727

35-39 ans35-39 ans 6969

40-44 ans40-44 ans 143143

45-49 ans45-49 ans 236236

50-54 ans50-54 ans 319319

55-59 ans55-59 ans 400400

60-64 ans60-64 ans 457457

65-69 ans65-69 ans 516516

70-74 ans70-74 ans 562562

75-79 ans75-79 ans 579579

80-84 ans80-84 ans 536536

85-89 ans85-89 ans 437437

1 / 1000

Caractéristiques des tumeurs chez les femmes jeunesCaractéristiques des tumeurs chez les femmes jeunes

≤≤ 35 36-5035 36-50 ≤≤ 35 35

PatientesPatientes 101101 740 740 452452

RO +RO + 57%57% 82% 82% 52%52%

RP +RP + 51%51% 77% 77% 47%47%

Ki 67 > 20%Ki 67 > 20% 62%62% 50% 50%

Grade 3Grade 3 48%48% 32% 32% 69%69%

HER2 3+HER2 3+ 20%20% 15% 15% 34%34%

T > 3 cmT > 3 cm 6% 6% 3% 3%

EIOEIO MDACCMDACC

Colleoni et al, Ann Oncol 2006 Gonzales-Angulo AM, Cancer 2006

Prévalence de mutations BRCA1/2chez les femmes jeunes atteintes de cancer du sein

PtesPtes Age Age BRCA1 BRCA1

Ansquer Y Ansquer Y 123 < 36 ans 123 < 36 ans 12 % 12 %Lancet 1998, 352, 541Lancet 1998, 352, 541

Bonadona V Bonadona V 47 47 < 35 ans 10,6 %< 35 ans 10,6 %GCC 2005, 43, 404GCC 2005, 43, 404

Résultats à 10 ans de l’essai EORTC 22881-10882

Interêt du Boost après traitement conservateur du sein

Sans Boost = 2657

Avec Boost (16 Gy) = 2661N=5318

82%82%Survie Globale

8,7%*12,5%41-50 ans

4,9*7,8%51-60 ans

3,8*7,3%> 60 ans

13,5%*23,9% Femmes < 40 ans

6,2% *10,2%Récidive locale

Avec BoostSans Boost

Bartelink H, SABCS 2006, 10, S8

02 04 06 1808 10 12 14

02 04 06 1808 10 12 1402 04 06 1608 10 12 14

50

40

30

20

10

002 04 06 16

Age <= 40 ans

P=0.0014HR=0.51

Years

50

40

30

20

10

0

Age 41-50 ans

P=0.010HR=0.65

50

40

30

20

10

0

Age > 60 ans

P=0.0008HR=0.51

50

40

30

20

10

0

Age 51-60 ans

P=0.012HR=0.64C

umu

lativ

e in

cide

nce

(%)

Absence de Boost

Boost de 16 Gy

Récidive locale isolée comme 1er événementselon l’âge

08 10 12 14 16

16

H. Bartelink et al., SABCS 2006, abstract 10

Récidive locale après CT néoadjuvante selon l’âge

Fischer B, JCO 1998

ER status

1.53 (0.24)65 vs. 50Poor

2.06 (0.30)67 vs. 35Positive

PR status

1.49 (0.27)52 vs. 36Poor

1.74 (0.36)34 vs. 23Positive

1.44 (0.19)98 vs. 7121 – 50 mm (T2)

1.17 (0.26)40 vs. 331 – 20 mm (T1)

Tumour size

1.70 (0.42) 26 vs. 1560-69

1.30 (0.24)53 vs. 4050-59

1.16 (0.18)77 vs. 6840-49

2.46 (0.36)67 vs. 26<40

No. of eventsAge

RR (SE), all yearsNeoadj. vs. StndFactor

Effet de l’âgesur le risque

de rechute locale

Méta-analyse d’Oxford2006

Valeur pronostique des RH chez la femme jeune

ER-

ER+

Colleoni et al, Ann Oncol 2006

EIO 1997-2001 841 patientes non ménopausées pN0

IEO – 663 patientes non ménopausées RH+ pN0IEO – 663 patientes non ménopausées RH+ pN0

Analyse multivariée

- Age < 35 ans- Ki 67- Taille- HER2- HT- Angioinvasion

L’âge est le premier facteur significatif pour la SSM et la SG

Colleoni et al, Ann Oncol 2006

Tamoxifène 5 ans versus Observation

Ovarian ablation/suppression vs not, with chemoWomen under 50 at randomisation

Dellapasqua S et al. J Clin Oncol 2005, 23:1736

Probabilité de ménopause la 1ère année après le diagnProbabilité de ménopause la 1ère année après le diagn

Parulekar, W. R. et al. J Clin Oncol; 23:6002-6008 2005

Survie sans rechute Survie globale

Bénéfice de la suppression ovarienne chimio-induite

Etude NCIC MA5 - 442 patientes non ménopausées RH+

Étude ABCSG-05

SABCS 2006 – Abstract 17

1099 patientesNon ménop Stade I et IIER+/PR+ Chimiothérapie

6 x CMF i.v.

Chir. +

RTR

Goséréline 3,8 mg/m pour 3 ansTamoxifène 20 mg/j pour 5 ans

Jakesz R. et al. JCO 2002;20:4621-7

ABCSG-05 - patientes sous CMF SSR en fonction de l’aménorrhée induite

SABCS 2006 – Abstract 17

Pro

bab

ilité

de

surv

ie s

ans

rech

ute

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

30 60 90 120 150 180

Pas d’aménorrhée

Aménorrhée

n = 505, p = 0,0784 log rank testMois

ABCSG-05 - ptes sous CMFInteraction âge / aménorrhée induite

SABCS 2006 – Abstract 17

L’impact pronostic de l’aménorrhée induite est dû

à la différence observée dans le groupe < 40 ans

Âge < 40 ans Âge 41-50 ans Âge > 50 ans

n = 108, p = 0,0965 n = 294, p = 0,7585 n = 103, p = 0,3368

0

0,4

1,0

60 120 1800

0,4

1,0

60 120 1800

0,4

1,0

60 120 180

Castiglione-Gersch et al, J Natl Cancer Inst 2003

Bénéfice de la suppression ovarienne selon l’âge

Etude IBCSG VIII - 720 patientes non ménopausées RH+, pN0

Étude INT 0101

1503 patientesnon ménopausées

RH+pN+

Chir. +

RTR CAF + aLHRH

CAF

CAF + aLHRH + TAM

Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

INT 0101Outcomes for all pts

Overall survival

Disease free survival

p < 0,01

Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

INT 0101 - Outcomes for pts by age at trial entry

DFS < 40 ans

OS < 40 ans OS > 40 ans

DFS > 40 ans

Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

Tamoxifène et CYP2D6

Tamoxifène et CYP2D6

Le cytochrome P450 2D6

métabolise

le tamoxifène

en endoxifène

• Polymorphisme du CYP 2D6 au niveau de l’intron 3

→ 2% avec copies multiples = métabolisme ultrarapide = UM

→ 70 % avec 2 allèles sauvages = métab extensif = EM

→ 20 % avec 1 allèles sauvages = métab interméd = IM

→ 8 % avec 2 allèles mutés = métab faible = PM

Tamoxifène et CYP2D6

Tamoxifène et CYP2D6

La concentration de

l’endoxifène,

métabolite actif,

est directement reliée

au génotype du CYP2D6.

Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30

UM

+E

M

IM PM

Co

nce

ntr

atio

n à

4 m

ois

Goetz M. P. et al. J Clin Oncol 2005, 23, 9312

Relapse-free survival Disease-free survival Overall survival

Etude adjuvante NCCTG 89-30-52256 patientes dans le bras TAM

Polymorphisme du CYP2D6 obtenu pour 190 patientes

Tamoxifène et CYP2D6

Tamoxifène et CYP2D6

206 patientes RH+

avec status du polymorphisme

de CYP2D6

traitées par TAM adjuvant

Survie sans rechute

Schroth W. et al. J Clin Oncol 2007, 25, 5187

• Les inhibiteurs du CYP2D6 diminuent la concentration

sérique de l’endoxifène.

→ Fluoxetine (Prozac)

→ Paroxetine (Deroxat)

→ Sertraline (Zoloft)

Tamoxifène et CYP2D6

→ Cimetidine (Tagamet)

→ Amiodarone(Cordarone)

→ Ticlopidine (Ticlid)

→ Haloperidol (Haldol)

Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30

Tamoxifène et CYP2D6

Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30

UM

+E

M

IM

Les antidépresseurs inhibent

la transformation du tamoxifène

en endoxifène.

Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006

Tamoxifène et anti-dépresseurs

• Combien de patientes des études ATAC et BIG

prenaient des anti-dépresseurs ?

→ 30 % dans l’étude ATAC

→ Inconnu dans l’étude BIG

Merci de votre attentionMerci de votre attention