Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Combinaisons ou séquences de traitement/traitements multiciblesPoint de vue du clinicien

En phase métastatique

Traitements multicibles

31. Moy B et al. Clin Cancer Res. 2006;12:4790-4793

Hormonothérapie et thérapies ciblées

Etude EGF 30008Etude TanDEM

Le cross-talk entre les RH et HER2

Survie sans progression2,4 vs 4,8 mois

p = 0,0016

Survie sans progression3,0 vs 8,2 mois

p = 0,019

Johnston S et al. JCO 2009Kaufman B et al. JCO 2009

BOLERO-2 - Phase IIIEverolimus in Advanced BC

Baselga J et al, NEJM 2012

Baselga J et al, NEJM 2012

BOLERO-2 - Phase IIIEverolimus in Advanced BC

Exemple de la voie HER2

Trastuzumab + Neratinib

33 patientes HER2 +,Phase métastatique

Après progression sous Trastu

Trastuzumab+ Neratinib

Swaby R et al., ASCO 2009, abs 1004

31 patientes Trastu + Tanesp

TR 27 %SSP 5 mois

Trastuzumab + Everolimus

47 patientes HER2 +,Phase métastatique

Après progression sous Trastu≤ 3 lignes de traitement

Trastuzumab+ Everolimus

Morrow PK et al., JCO 2011

47 patientes Trastu + Everol

TR 15 %RC + RP + SD 34 %

SSP 4,1 mois

Chimiothérapie + Trastuzumab + Everolimus

pts Nbe médian CT

TR SD SSP

Andre FJCO 2010

Paclitaxel +Trastuzumab +

Everolimus

33 2 44% 48% 8,5 mois

Jerusalem GBCRT 2011

Vinorelbine + Trastuzumab +

Everolimus

50 4 19% 64% 7,7 mois

BOLERO 1 Paclitaxel +Trastuzumab +

Everolimus / placebo

800 0

Trastuzumab + Tanespimycin

31 patientes HER2 +,Phase métastatique

Après progression sous Trastu< 2 lignes de traitement

Trastuzumab+ Tanespimycin

Modi S et al., CCR 2011

31 patientes Trastu + Tanesp

TR 22 %RC + RP + SD 59 %

SSP 6 mois

Trastuzumab + Pertuzumab

66 patientes HER2 +,Phase métastatique

Après progression sous Trastu≤ 3 lignes de traitement

Trastuzumab+ Pertuzumab

Baselga J et al., JCO 2010

66 patientes Trastu + Pertu

TR 24,2 %RC + RP + SD 50 %

SSP 5,5 mois

Pertuzumab puis Trastuzumab + Pertuzumab

Cortes J et al., JCO 2012

≤ 3 lignes de CTProgression sous Trastu

29 patientes 17 patientes

Pertuzumab Pertuzumab + Trastuzumab

TR 3,4 % 17,6 %

RC + RP + SD 10,3 % 41,2 %

Lapatinib vs Trastuzumab + Lapatinib

R

296 patientes HER2 +,Phase métastatique

Après progression sous A, T, TrastuNbe médian de lignes

de traitement avec Trastu = 3Objectif principal : SSP

L L + T p

TR 6,9 10,3 0,46

RC + RP + SD 12,4 24,7 0,01

SSP 8,1 sem. 12 sem. 0,008

Lapatinib1500 mg/j

lapatinib 1000 mg+ trastuzumab hebdo

Blackwell KL et al., JCO 2012

SG 9,5 mois 14 mois 0,026

Lapatinib vs Trastuzumab + Lapatinib

Blackwell KL et al., JCO 2012

Blackwell KL et al., JCO 2012

Lapatinib vs Trastuzumab + Lapatinib

Etude CLEOPATRA

• Pertuzumab : 840 mg dose de charge, 420 mg dose de maintenance• Trastuzumab : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg dose de maintenance• Docetaxel : 75 mg/m2 avec escalade à 100 mg/m2 selon la tolérance• Avec un nombre minimal recommandé de 6 cures

Patientes avecmaladie métastatique

HER2+N = 808

Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel(n = 402)

Placebo + trastuzumab + docetaxel(n = 406)

1:1

• Objectif principal : Survie sans maladie

• Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse, Tolérance

Baselga J, NEJM 2012

Etude CLEOPATRA

Baselga J, NEJM 2012

Toxicité cardiaque

Swan SM, Lancet Onc 2013

Essai CLEOPATRASurvie sans progression

Baselga J, NEJM 2012

Essai CLEOPATRA :Survie globale

3 years

65,8%

50,4%

Swan SM, Lancet Onc 2013

Essai CLEOPATRA :Survie globale

Swan SM, Lancet Onc 2013

→ A post-hoc, exploratory subgroup analysis was

done for patients who had received previous

neoadjuvant or adjuvant treatment with

trastuzumab (88 of 808). The observed hazard

ratio of 0·68 (95% CI 0·30−1·55) was similar to

that for the whole intention-to-treat population.

Essai CLEOPATRA :Survie globale

Swan SM, Lancet Onc 2013

DocetaxelDocetaxel + Trastuzumab

Docetaxel + Trastuzumab +

Pertuzumab

6,1 moisM77001

11,7 moisM77001

12,4 moisHERNATA

12,4 moisCLEOPATRA

18,5 moisCLEOPATRA

Survie sans progression

Marty M et al., JCO 2005 Anderson M et al., JCO 2011 Baselga J et al., JCO 2010

Biomarker analyses in CLEOPATRA

Baselga J et al., SABCS 2012

→ Mutations in PIK3CA were not associated with

resistance to pertuzumab, as patients derived similar

additional benefit independent of PIK3CA mutational

status

→ However, the PIK3CA mutational status may identify

patients with poorer prognoses and particular unmet

medical needs

Biomarker analyses in CLEOPATRA

Baselga J et al., SABCS 2012

En phase néo-adjuvante

Traitements multicibles

Untch M et al. JCO 2011

Valeur pronostique de la RChpour les tumeurs HER2+

Cortazar P et al. SABCS 2012

Association entre RCh et survie sans évènement

NeoSphere: study design

THP (n=107)docetaxel + trastuzumab +pertuzumab

HP (n=107)trastuzumab + pertuzumab

TP (n=96)docetaxel + pertuzumab

S

U

R

G

E

R

Y

docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–21

Study dosing: q3w x 4

TH (n=107)docetaxel + trastuzumab

417 patients

Chemo-naïve & primary tumors >2cm

operable or locally advanced or inflammatory* HER2-positive BC

Primary endpoint:comparison of pCR rates

BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide*Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

Gianni L et al. Lancet Oncol 2012

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

NeoSphere pCR rates: ITT population

p = 0.014150

40

30

20

10

0TH THP HP TP

pC

R, %

9

5%

CI

p = 0.0198p = 0.0198

p = 0.003

29.0

45.8

16.8

24.0

Gianni L et al. Lancet Oncol 2012

« Document réservé à l’usage exclusif des médecins régionaux/centres investigateurs »

Etude NeoSpherepCR et statut récepteurs hormonaux

0

10

20

30

40

50

60

70

TH THP HP TP

RE ou RP positifsRE et RP négatifs

20.026.0

17.4

36.8

29.1 30.0

63.2

5.9

pCR

, %

9

5 %

IC

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxelGianni L et al. Lancet Oncol 2012

Baselga J et al. Lancet 2012

Etude NeoALTTO

Baselga J et al. Lancet 2012

Réponse complète histologique

Baselga J et al. Lancet 2012

Réponse complète histologique

En phase adjuvante

Traitements multicibles

Étude ALTTOen phase adjuvante

APHINITY: Chimiothérapie avec Anthracycline

1 semainemaxi

RANDOMISATION

A T

3-4 cycles 3-4 cycles

Trastuzumab 8mg/kg, puis 6 mg/kg Q3W

Pertuzumab 840 mg, puis 420 mg IV Q3W

A T

3-4 cycles 3-4 cycles

Trastuzumab 8mg/kg, puis 6 mg/kg Q3W

Placebo IV Q3W

FOLLOW

UP

10

ANS

Anthracycline based chemotherapy

A = Chimio anthracycline T = Chimio taxane

Radiothérapie et/ou hormonothérapie peuvent être débutées à la fin de la chimiothérapie adjuvante

Thérapie Anti HER2 pour un total d’1 an (52 semaines)

Bras 1

Bras 2

CHIRURGIE

Confirmation centrale dustatut HER2

Randomisationdans les 7 semaines

après la chirurgie

Chimio Anthracycline : FEC (ou FAC) T AC (or EC) T

Dose maxi autorisée :Doxorubicine = 360 mg/m2

Epirubicine = 720 mg/m2

→ En phase métastatique, le double blocage HER2 augmente la

survie globale.

• En première ligne : Trastuzumab + Pertuzumab

• Au delà de la première ligne : Trastuzumab + Lapatinib

→ En phase néo-adjuvante, le double blocage augmente la

réponse complète histologique, et donc certainement la survie

globale.

• Trastuzumab + Pertuzumab

• Trastuzumab + Lapatinib

Conclusion

Je vous remercie