Présent et futur des antidotes - medecine.unilim.fr · recherche compulsive de produits...

Bruno Mégarbane

Réanimation Médicale et ToxicologiqueHôpital Lariboisière

INSERM U705, CNRS UMR 7157 - Université Paris 7

Plan

Les toxiques changent

La symptomatologie évolue

Des analyses toxicologiques sont utiles

Les traitements progressent

Étiologie des intoxications médicamenteusesStupéfiants: amphétamines et GHB

NS1719Décès

+ 7 %1,5 x 1061,4 x 106Population

+ 30 %617476Intox aiguë

1999-20001994-1995

- Intoxication: le plus souvent volontaire mais parfois accidentelle

- Première cause d’admission chez les sujets de moins de 30 ans

Épidémiologie des intoxications aiguës

30 %

63 %

7 %

31 %

62 %

7 %

0

10

20

30

40

50

60

70

Période A Période B

RéanimationUrgencesLSP

1

1331529521105110

115251839

12885

AlcoolAntiépileptiqueParacétamolChloroquineDomestiqueFuméesPolymédicaments

Autres intoxications

4023642

1912320

CardiotropeBêta-bloquantInhibiteur calciqueIECDigoxine

Cardiotropes

71962961171497

8664220721251

ATD TCATD nTCBZDAnxiolytique hypnotiqueBarbituriqueNeuroleptiques

Psychotropes

Période BPériode A

Étiologies des intoxications aiguës

De nouvelles habitudes de consommation des drogues

Diversification des drogues (effets, disponibilité)

Polyconsommation

Temporalité des usages Interactions Polydépendance

Consommations en Europe:• 1e position: Cannabis• 2e position: Ecstasy• 3e position: Cocaïne

185 millions de consommateurs de drogues illégales dans le mondeEn Europe:62 M (20%) ont testé le cannabis3 M consommateurs cannabis9 M ont testé la cocaïne2 M usagers de drogues à problèmes850 000 injecteurs

2

3,4-méthylènedioxyméthamphétamine

Synthèse en 1914 : psychostimulant anorexigène

Usage détourné

Anodin jusqu'à la fin des années 1980

Environ 5% des jeunes en ont consommé en 2005.

Le MDMA

La métamphétamine

• Synthétisé en 1919 au Japon (kamikazes)• Utilisé comme antidépresseur (30s)

puis anoréxigène (40s). • Usage récréatif (50s): Ice ou Cristal

Aux USA:12 M ont déjà testé 6% élèves de terminale ont testé1,5 M de consommateurs réguliers17 000 labos démantelé en 5 ans

Meth house, Meth kids, Crystal Meth Anonymous

Extension dans la région pacifique

Autres amphétamines de synthèse• MDA (methylenedioxyamphétamine), Adam, pilule de l’amour : plus toxique

• MDEA (N-éthyl-3,4-ténamfétamine), Eve : plus sédatif que stimulant, courte durée

• MBDB (N-méthyl-1-(3,4-méthylendioxyphényl)-2-butamine), Fido, Superman, Pastis

• DOM (4-méthyl-2,5-diméthoxyamphétamine), STP (sérénité, tranquillité et paix)altération de la perception comme la mescaline.

• DOB (4-bromo-dimethoxyamphétamine), Aigle Royal ou bromo-STP:hallucinogène et sympathomimétique de longue durée (24 h), vasospame périphérique

• 2C-B (4-bromo-2,5-diméthoxyphenetylamine), Nexus, bromo-mescaline, Venus, Erox,Zénith: effets hallucinogènes plus puissants, effets sympathomimétiques plus faibles.

• 4 MTA (4-méthylthioamphétamine): antidépresseur IMAO-A sérotoninergique, sanshallucination, effets stimulants moindres, syndrome sérotoninergique et glaucome

• PMA (4-methoxyamphétamine) ou PMMA (4-methoxyméthylamphétamine): IMAO-Apsychostimulante et hallucinogène, effets lents poussant à la surconsommation,hyperthermie maligne, hémorragie cérébrale

Club cocktailsUne drogue améliore les sensations ou compense les effets négatifs de

l’autre drogue

Flip = MDMA + autre drogue Candy flipping = MDMA + LSDHippy flipping = MDMA + champignon hallucinogèneLove flipping = MDMA + mescaline Kitty flipping = MDMA + kétamine Elephant flipping = MDMA + PCP Robo Flipping = MDMA + dextrometorphane Nexus Flipping = MDMA + 2-CBAdam et Eve dans le jardin d’Eden = MDMA + MDEA + MBDB

Les pipérazines N-substituées

- Trafic et usage en croissance- Absence de législation, « safe drugs »- Synthèse en 1944, anti-hélminthiase pour bétail

puis testé comme antidépresseur

- Noms de BZP : A2, Legal E, Legal X- Noms de BZP + TFMPP : Herbal party pills,

Pep original, Pep X, Pep Twisted, Pep Love, Flying Angelcharge, euphoria, frenzy, jump, rapture, good stuff

- Effets: vomissements, palpitations, mydriase, anxiété, agitation, diaphorèse, céphalées, syncopes, convulsions

- Risque dépendance- Facteurs de risque: terrain psychiatrique, co-ingestions

N

NH

1-benzylpipérazine

N

NH

CF3

1-(3-trifluorométhylphényl)pipérazine

N

NH

Cl

1-(3-chlorophényl)pipérazine

Le GHB- Anesthésique réservé à l’usage hospitalier créé en 1961 par le Pr. Laborit - Production artisanale aisée : poudre, solution aqueuse, granulés- Psychostimulant, substitut aux amphétamines et à l’ecstasy- Consommation festive (Grievous Bodily harm, Liquid Ecstasy, Fantasy, …)- Dans la liste des stupéfiants depuis 2002- Risques: convulsions, coma (durée max 180 min), inhalation, traumatismes, dépression respiratoire ( > 50 mg/kg)

-Antidote peu efficace, physostigmine :risque de bradycardie ou de convulsions

Soumission chimique au GHB• Rapide, inodore, incolore, actif à faible dose• Soluble en milieu aqueux ( incorporable dans une boisson)• Désinhibition de la victime• Amnésie des faits, impression de consentement• Effet: 15-30 min après absorption; durée: 1h à 24h (selon dose)• Métabolisme en H2O et CO2; demi-vie courte

1- Syndrome sérotoninergique2- Intoxication par les opioïdes3- Effet stabilisant de membrane4- « OAP » des cardiotropes

Notion d’ingestion d’un agent sérotoninergique

Présence de 3 ou plus des signes suivants :• Confusion Fièvre • Agitation Tremblements• Myoclonies Diarrhée• Hyperréflexie Incoordination motrice

Exclusion d’une autre étiologie (infection, métabolique, sevrage)

Absence d’introduction ou de modification des posologies d’un neuroleptique

Étiologies: IRSRS, Antidépresseurs tricycliques, IMAO, Ecstasy

Critères diagnostiques du syndrome sérotoninergique

(adapté de Sternbach, Am J Psychiatr 1991 ; 148 : 705-713)

1

Boyer EW. N Engl J Med 2005

Syndrome sérotinergique

Syndrome malindes

neuroleptiques

Syndrome anticholinergique

Syndrome adrénergique

Problème nosologique

Un phénomène : l’agrégationPhénomène reproduit lors d’une « rave »

Green AR. Psychopharmocol, 1995

+ + +++Syndrome sérotoninergique + Hyperactivité motrice = Hyperthermie

Les circonstances incriminées…

Milieu confinéPhénomène d’agrégation Effort physique Fatigue non ressentie Vasoconstriction cutanée Déshydratation

Rittoo DB. Lancet, 1992

Un risque : le décès

Syndrome de multidéfaillance

Hyperthermie maligne (43,3°C) État de mal convulsifCollapsusCoagulopathie Insuffisance rénale aiguë Hépatite fulminanteAccident de la voie publique

Indépendant de la dose et d’une consommation chronique

La prise en charge

Traitements symptomatiques:

Réhydratation + Correction des troubles électrolytiques

Traitement de la rhabdomyolyse

Hyperthermie:- Refroidissement : glace souvent utile - Benzodiazépines et curares peuvent aider - Dantrolène : efficacité incertaine, indication discutée- Cyproheptadine (Périactine®)

Boyer EW. N Engl J Med 2005

Le syndrome opioïde

Tableau typique

De l'empoisonnement par l'opium• Contraction de la pupille dans 19/20ème des cas.• La respiration semble souvent comme suspendue.• Les muscles sont dans le relâchement, le malade est

immobile.Roche, Précis de Médecine, 1844

2

Mais test de dépistage des opiacés négatif …

- Remplacer une consommation illégale et dangereuse par une consommation légale et sans danger

- Permettre aux toxicomanes d’éviter le syndrome de manque et la recherche compulsive de produits stupéfiants lors du sevrage

- Laisser envisager une meilleure insertion sociale et professionnelle- Réduire les risques de surdose et de contamination virale

Moyen: utiliser des morphinomimétiques de synthèse par voie orale, de longue demi-vie et faiblement euphorisant (pas de flash)

Traitements de substitution

Buprénorphine (SUBUTEX®) 90 000 patients Méthadone 25 000 patients1996

111

11

88

10

93

4

59

3

42

0

20

40

60

80

100

120

140

1995 1996 1997 1998 1999

SurvivantsDécédés

Année

Gueye P, et al. Addiction 2002

- 28 décès

- 393 survivants après hospitalisation

- Réduction de l’incidence annuelle des intoxiqués hospitalisés

- Réduction du nombre d’intoxications fatales pré-hospitalières

Évolution du nombre d’interventions du SAMU 93de janvier 1995 à décembre 1999

pour une intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes :

25000

49000

56000

65000

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

1 2 3 41996 1997 1998 1999

Num

ber o

f pre

scrip

tions

of h

igh

dose

bup

reno

rphi

n

Years

Presse Med, 1998

Toxicité aiguë de la buprénorphine

+ 117 cas (Compendium d’expertises toxicologiques en France (1996 - 2000)Kintz P, et al. Forensic Sci Int 2001

+ 34 cas (Laboratoire de toxicologie de la Préfecture de Police (1997 - 2002)Pirnay S, et al. Addiction 2004

Héroïne Buprénorphine Méthadone p(N = 26) (N = 39) (N = 19)

Suicide 12% 18% 58% 0.0007Co-ingestions 73% 95% 89% 0.04

Score de Glasgow 5 [3 - 9] 7 [4 - 10] 4 [3 - 10] 0.1Fréquence respiratoire 10 [6 - 13] 12 [8 - 15] 10 [6 - 13] 0.4SpO2 (%) 82 [64 - 95] 94 [87 - 98] 91 [82 - 97] 0.05

pH 7.29 [7.17-7.34] 7.35 [7.24-7.38] 7.33 [7.23-7.42] 0.07PaCO2 (mmHg) 51 [45 - 55] 50 [45 - 66] 50 [36 - 57] 0.7

Ventilation mécanique 46% 41% 47% 0.6

Réponse à la naloxone 81% 0% 71% <0.0001Réponse au flumazenil 0% 87% 60% 0.02

Étude comparative des patients admis en réanimationpour intoxication sévère aux opiacés / opioïdes :

Tableau clinique d’une intoxication avec ESM

Forme commune:ECG : Ondes T plates

Allongement du QTBloc intra-ventriculaire

Arythmies ventriculaires, asystolieHémodynamique : Collapsus cardiogénique ± vasoplégique

Forme grave:Syndrome métabolique : Hypokaliémie, acidose lactiqueSyndrome neurologique : Coma convulsifSyndrome pulmonaire : SDRA retardé hémorragie alvéolaire

3

Aspects ECG de l’effet stabilisant de membrane:

Aspects de syndrome de Brugada

Goldgran-Tolédano D. NEJM 2002

A la découverte:

Incidence: 15% parmi 98 intoxications graves aux ADTDisparition lorsque [ADT] < 1 µmol/l

Patient sans trouble de conscience non intubé

J3 J20

Oedème pulmonaire des médicaments avec effet stabilisant de membrane et des inhibiteurs calciques

4

Dystrophie bulleuse des sommets Alvéolite bilatérale

J20

J30

Évolution du tableau respiratoire

Vérapamil et SDRA

Mécanismes hypothétiques de l’œdème pulmonaire:Syndrome de fuite capillaire lié à l’inhibition de la prostacyclineVasodilatation pré-capillaireProduction de cytokines pro-inflammatoires (TNFa, IL-1) avec majoration d ’expression d’ELAM-1Distribution préférentielle du vérapamil dans le poumon

Attention facteur de risque:Importance du remplissage au cours de la phase d’hypotension

1- Conférence d’experts de la SRLF2- Intérêt des relations PK/PD

• La prise en charge d'une intoxication est essentiellement symptomatique et repose avant tout sur l'approche clinique.

• Le bilan biologique prime toujours sur l'analyse toxicologique.

[Accord fort]

Place des analyses toxicologiques

Conférence d’Experts SRLF 2006

1

• Intoxication alcoolique

• Ethylène glycol

• Anti-rouille (acide fluorhydrique)

• Cyanure

• Antivitamines K

• Organophosphorés

• Sels de fer

Intoxication Analyse biologique Analyse toxicologique

Glycémie

pH artériel et trou anionique

Calcémie

Lactacidémie

Taux de prothrombine

Cholinestérases globulaires

Sidérémie

Ethanolémie

Ethylène glycol plasmatique

Fluorure sanguin

Cyanure sanguin

-

-

-

Place de la biochimie toxicologique

• Le dépistage sanguin par immunochimie des benzodiazépines, des antidépresseurs tricycliques, des amphétamines, de la cocaïne et des opiacés n'a pas de place pour la prise en charge en urgence du patient. [Accord faible]

• Le dosage sanguin est indiqué pour les toxiques s’il a une incidence sur la prise en charge. C’est le cas de l’acide valproïque, de la carbamazépine, du fer, de la digoxine, de la digitoxine, du lithium, du paracétamol, du phénobarbital, des salicylés et de la théophylline. [Accord fort]

Place des analyses toxicologiques

Conférence d’Experts SRLF 2006

• Des prélèvements à visée conservatoire (plasmathèque et urothèque) sont indiqués dès l'admission, lorsque l’étiologie toxique n’est pas claire ou s'il existe des signes de gravité.

• La recherche large dans le sang ou les urines de toxiques par méthodes séparatives doit être réservée aux patients avec troubles neurologiques graves ou coma inexpliqué, en l’absence d’orientation précise.

[Accord fort]

Place des analyses toxicologiques

Conférence d’Experts SRLF 2006

ConcentrationCible

Temps

Apnée

Coma

Choc

ToxicodynamiqueToxicocinétique

Dualité de tout phénomène toxique

Mégarbane B. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008

2

Les relations PK/PD … en toxicologie

Plus difficile car:

- Dose ingérée et date d’ingestion souvent inconnues

- Nécessité d’un dosage sanguin de routine

- Nécessité d’un effet dynamique réversible directement attribuable au toxique et facilement mesurable en pratique clinique

Corrélation toxicité - concentration plasmatiquedans l’intoxication éthylique aiguë

0,9 - 2,5 g/l: euphorie - excitation

1,8 - 3 g/l: confusion

2,5 - 4,5 g/l: stupeur, coma

> 4,5 g/l: dépression respiratoire,

décès

EXPOSITION

VARIABILITES

PHARMACODYNAMIE(RECEPTEURS :nombre, affinité)

PHARMACOCINETIQUE(A.D.M.E)

POLYMORPHISMEGENETIQUE

PHYSIOLOGIE(AGE, SEXE, POIDS, GROSSESSE)

PATHOLOGIES(Insuffisances Rénale, Hépatique, Cardiaque, Brûlés …)

CHRONOBIOLOGIE

ENVIRONNEMENTOBSERVANCETOLERANCE ECART DES

CONCENTRATIONS ACTIVES

ETDES EFFETS

SOURCES DE VARIABILITE INDIVIDUELLE

Guengerich FP, Mol Interv 2003

Metabolic ratio (log)

POLYMORPHISME GENETIQUE CYP 2D6

METABOLISEURSRAPIDES

CAUCASIENS: 85-90 %

METABOLISEURSLENTS

CAUCASIENS: 7-10 %

METABOLISEURSULTRA RAPIDES

CAUCASIENS: 1-7 %

CONSEQUENCES CLINIQUES DU POLYMORPHISME CYP 2D6

CYP 2D6 (MR)

CODEINE CODEINE- 6- GLUCURONIDE

10%

MORPHINE

MORPHINE 3 et 6- GLUCURONIDES

NORCODEINE

CYP 3A4

UGT

CODEINE CODEINE- 6-GLUCURONIDE

NORCODEINE

CYP 3A4

SI METABOLISEUR LENT

Phénotypesans

composanteanalgésique

CYP 2D6 (MR)

CODEINE CODEINE- 6-GLUCURONIDE

NORCODEINE

CYP 3A4

SI METABOLISEUR ULTRA-RAPIDE

Phénotypeavec

hyperproduction de morphine

Gasche Y. N Engl J Med 2004Koren G. Lancet 2006

Description d’une relation TK-TD au cours d’un coma toxique

Patient 1

0255075100125

3

6

9

12

15

Plasma ethanol concentration (mmol/l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

2Courbe sigmoïde

1Toxique fonctionnel

4Calcul de l’ EC50 et du coefficient de Hill

3Plateau des effets

1 g/l = 21,7 mmol/l

Mégarbane B. Clin Tox 2006 (abstract)

Patient 17

2030405060708090100110120130140150160

3

6

9

12

15

Plasma ethanol concentration (mmol/l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

2EC50 plus basse1

Déplacement à droite

Mise en évidence d’une interaction médicamenteuse

Patient 9

405060708090100110120

3

6

9

12

15

Plasma ethanol concentration (mmol/l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

2EC50 plus élevée

1Déplacement à gauche

3Plateau plus bas

Mise en évidence d’une tolérance pharmacodynamique

Corrélations TK-TD au cours des intoxications par éthanol

P a tie n t 1

02 55 07 51 0 01 2 5

3

6

9

1 2

1 5

P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

P a tie n t 9

4 05 06 07 08 09 01 0 01 1 01 2 0

3

6

9

1 2

1 5

P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

P a tien t 4

102 03 04 05 06 07080

3

6

9

1 2

1 5

Plasma ethanol concentration (mmol/l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

P a tie n t 6

01 02 03 04 05 06 0

3

6

9

1 2

1 5

P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

P a tie n t 1 4

01 02 03 04 05 06 07 08 09 01 0 0

3

6

9

1 2

1 5

P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

P a tie n t 1 7

2 03 04 05 06 07 08 09 01 0 01 1 01 2 01 3 01 4 01 5 01 6 0

3

6

9

1 2

1 5

P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

P a tie n t 1 8

4 05 06 07 08 09 01 0 01 1 01 2 0

3

6

9

1 2

1 5

P la sm a e th an o l co n cen tr a t io n (m m o l/ l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

P a tie n t 2 0

01 02 03 04 05 06 07 08 09 01 0 0

3

6

9

1 2

1 5

P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

P a tie n t 1

02 55 07 51 0 01 2 5

3

6

9

1 2

1 5

P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)

Gla

sgow

Com

a Sc

ore

Corrélations TK-TD au cours des intoxications par méprobamate

Mégarbane B. Clin Tox 2004 (abstract)

Patient 6

0 250 500 750 1000 1250

3

6

9

12

15

Plasma Phenobarbital (µmol/L)

Patient 5

0 100 200 300 400 500

3

6

9

12

15

Plasma Phenobarbital (µmol/L)

Patient 3

0 250 500 750 1000

3

6

9

12

15

Plasma Phenobarbital (µmol/L)

Patient 1

0 250 500 750 1000 1250

3

6

9

12

15

Plasma Phenobarbital (µmol/L)

Patient 2

0 250 500 750 1000

3

6

9

12

15

Plasma Phenobarbital (µmol/L)

Patient 4

0 250 500 750 1000 1250

3

6

9

12

15

Plasma Phenobarbital (µmol/L)

Corrélations TK-TD au cours des intoxications par phénobarbital

Mégarbane B. Clin Tox 2005 (abstract)

Description du modèle sigmoïdal pour représenter les relations PK-PD pour les psychotropes

Coefficient de Hill EC50

14,9 [5,7-75,9] 61,2 mmol/l [38,9-96,3]

10,1 [2,8-49,2] 384 µmol/l [116-772]

4,8 [2,5-11,8] 257 µmol/l [160-442]

Éthanol

Méprobamate

Phénobarbital

0 5 10 15 20 25 30

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Plasma venlafaxine concentration (µmol/l)

E0 0Emax 0.78 µg/kg/minEC50 23.9 µmol/lHill coefficient 1.79R2 0.99

Mégarbane B. Intensive Care Med 2006

Modélisation de la toxicité cardiaque de la venlafaxine

Hypothèse: Métaboliseur 2D6 lent

Zone thérapeutique: 0.25-0.85 µmol/l

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -F E D C B A

0

Sévérité

Concentrations Sanguines

Intérêt des relations TK/TD pour comprendre la réponse au traitements

Intérêt des lactates au cours de l’intoxications par le cyanure

Baud F. Crit Care Med 2002

40 µM 100 µM

1- Décontamination digestive2- Alcools toxiques3- Sulfamides hypoglycémiants4- Paraquat5- Assistance circulatoire

Principe: diminution de l'absorption des toxiques.

Indication: 2heures après ingestion d’une dose toxique d’un produit- Passé ce délai, son efficacité n’est pas connue. - Pas de preuve que son administration améliore le pronostic (études volontaire sain).- Dose toxique à déterminer en comparant DSI et DMR

Contre-indication: Trouble de conscience - caustique, moussant, pétrolier

Préférer Charbon activésauf toxique non adsorbé: alcools, fer, métaux lourds, ions (lithium)

- Dose: 25-50 g chez adulte - 1 g/kg sans dépasser 5à g chez l’enfant

- jamais urgent - discuté en pré-hospitalier

Conférence de consensus de l ’ AACT - EAPCCT, J Toxicol Clin Toxicol 1997

La décontamination intestinale1

• Traitements symptomatiques• Bicarbonates de sodium

Pour corriger l’acidose métabolique Pour augmenter l’élimination des glycolate et formate Pour éviter la précipitation de cristaux d’oxalate de calcium

• Antidotes (substrat ou inhibiteurs competitifs de l’ADH) • Hémodialyse intermittente

Jacobsen D. Clin Toxicol 1997

L’hémodialyse est utile pour corriger l’acidose, éliminer le toxique et ses métabolites et raccourcir la durée d’hospitalisation (méthanol)

Prise en charge des intoxications par alcools toxiques2

Fomépizole (4-MP) pour les intoxications par alcools toxiques

Efficacité dans modèles animaux, sans la toxicité des pyrazolés.

McMartin K, Arch Biochem Biophys 1980

Efficacité évaluée dans 2 essais prospectifs.

Brent J, N Engl J Med 1999Brent J, N Engl J Med 2001

Efficacité, bonne tolérance et questionnement de la place de l’hémodialyse dans l’expérience française.

Baud F, N Engl J Med, 1988Borron S, Lancet 1999

Mégarbane B, Intensive Care Med 2001

Avantages: • Efficacité documentée• Absence des effets secondaires de l’éthanol• Pas de nécessité de monitorage sanguin• administration /12 heures

Inconvénients: • Pas de comparaison 4-MP versus ttt conventionnel• Coût : 5 000 E

Administrer une dose de charge de fomépizole devant toute suspicion d’intoxication par un alcool toxique ou en cas d’acidose métabolique à

trou anionique augmenté non expliqué par les lactates.

Fomépizole au cours des intoxications par alcools toxiques:

- pH artériel < 7,10 ou 7,25-7,30

- Baisse du pH artériel > 0,05 dans la zone anormale après perfusion de bicarbonates

- Incapacité de maintien du pH artériel > 7,3 malgré la perfusion de bicarbonates

- Baisse de la réserve alcaline > 5 mmol/l malgré la perfusion de bicarbonates

- Insuffisance rénale aiguë (créatininémie > 265 µmol/l ou augmentation > 90 µmol/l)

-Aggravation des signes vitaux malgré le traitement symptomatique

+ Intoxication par le méthanol:

- Troubles visuels ou neurologiques

- Concentration plasmatique initiale de méthanol ≥ 0,5 g/l (15,6 mmol/l)

- Vitesse d’élimination du méthanol < 0,1 g/l (3,1 mmol/l) par 24 h

Indications de l’hémodialyse au cours des intoxications par alcools toxiques:

Mégarbane B, Intensive Care Med 2006

Octréotide pour les surdosages en sulfonamides

• Essai randomisé (cross-over, volontaires sains):Glipizide (Glibénèse®) 3 j --> octreotide versus diazoxide Baisse des besoins de glucose (sans rebond à l’arrêt) et insulinémie

Boyle PJ, J Clin Endocrinol Metab 1993

• Cas cliniques 40-100 µg sscut /6-12h, Durée selon t1/2 sulfonylurée – jusqu’à 48-72H

- Bonne tolérance- Complications si traitement de longue durée

Douleur au site ingestion, vomissements, diarrhées, hyperglycémie Risque hypoglycémie rebond (surveillance 12-24 h)

- Coût: 150 E pour 3 joursKrentz AJ, Diabetes Care 1993

Mc Laughlin SA. Ann Emerg Med 2000

Si hypoglycémie symptomatique ou glycémie < 0,6 g/l réfractaire

3

Scherrmann JM. Hum Toxicol 1987

Intoxication par la paraquat

Proudfoot AT. Lancet 1979

• Le tableau clinique est très grave, à l’origine d’une mortalité élevée, de l’ordre de 60-70% des cas.

• Le paraquat est responsable d’une cytolyse hépatique, d’une insuffisance rénale aiguë tubulaire et surtout d’une insuffisance respiratoire subaiguë par fibrose pulmonaire conduisant au décès.

4

Aucun traitement n’a fait à ce jour la preuve de son efficacité

• Décontamination digestive :- Charbon activé à doses répétées- Terre à Foulon 150 g dilué dans 1 l d’eau- Bédelix® (silicates) 10 sachets dans 1 l d’eau- Apomorphine 1/10e mg/kg sous-cutané- Diarrhée osmotique avec mannitol 10%- Lavage gastrique

• Diurèse forcée• Épuration extra-rénale si paraquatémie ≥ 6 mg/l à h4 – NTA précoce

• N-acétylcystéïne 200-300 mg/kg/24h IV jusqu’à paraquatémie négative• S-carboxymethylcystéïne 1500 mg/24 h pendant 15-21 jours• Déféroxamine (Desferal®) 100 mg/kg/24h IV• Antioxydants : SOD, clofibrate, acide ascorbique (4 g/j), alpha-tocoférol (250 mg/j)

Prise en charge classique

Drault JN. Ann Fr Anesth Réanim 1999

Essai prospectif randomisé taïwanais (N = 50)

• Cyclophosphamide (Endoxan®) : 15 mg/kg à j1, j2• Méthylprednisolone (Solumédrol®) : 1 g à j1, j2, j3• Dexaméthasone (Soludécadron ®): 10 mg / 8 h 14 jours

+ charbon activé, hémoperfusion (2 x 8 h) en urgence

Bénéfice pour les formes mineures et modérées (excluant lespatients décédés de MOF en 7 jours)

Mais: Diagnostic sur la coloration des urines au dithioninePas de dosage sanguin

Nouveautés thérapeutiques (1)

Lin JL. Am J Respir Crit Care Med 1999Lin JL. Crit Care Med 2006

Groupe contrôle Groupe traité p(N = 22) (N = 28)

Insuffisance rénale aiguë 89% 68% 0.08Créatininémie au pic (mg/dl) 5.3 ± 4.1 2.5 ± 1.8 0.004ALAT au pic 258 ± 394 98 ± 126 0.09Bilirubine au pic (mg/dl) 7.2 ± 8.6 2.6 ± 4.8 0.046PaO2 au plus bas (mmHg) 52.2 ± 29.4 67.9 + 27.3 0.058

Mortalité 57% 18% 0.0052

Complications de la pulse thérapie:- leucopénie (GB < 3000 /mm3): 36%- Alopécie- Acnée

Pas de complications sévères mais complications infectieuses non analysées.

Nouveautés thérapeutiques (2)

Lin JL. Am J Respir Crit Care Med 1999

Mécanisme d’action: immunomodulation

• Activité anti-inflammatoire par corticoïdes pulsé + bolus.

• Effet leucopéniant à j7-15 du cyclophosphamide.

• Inhibition de la production d’ions superoxydes par PNN et macrophages.

• Activité sur le SDRA réfractaire par inhibition des collagénases, réduction de l ’activation macrophagique et stimulation de la prolifération des penumocytes II.

Mais attention au risque d’infection pulmonaire

Nouveautés thérapeutiques (3)

Yoshida T. Neurol Res 1999

- Transplantation uni-pulmonaire - Échec si précoce par longue rétention cellulaire- Retardée pour éviter la récidive sur poumon greffé

Prise en charge de la fibrose pulmonaire en phase tardive

Licker M. Thorax 1998

Greffe pulmonaire = Traitement des séquelles de l’intoxication et non de l’intoxication elle-même

Auteurs Transplantation Survie Mort Tissu* Autopsie

Mattew 1968 8 19 SDRA P+M+ FibroseMattew 1973 10 2 SDRA FibroseSaunders 1982 28 (1), 45 (2)* 34 MOF P+M+ FibroseKamholz 1982 23 49 ARDS FibroseJegaden 1990 16 0 postopWalder 1997 45 > 122 M-Liker 1998 35 > 88 M+* P: poumon et M: muscle lors de la greffe - (1) uni et (2) bi-pulmonaire

Intoxication à la nivaquine

RemplissageAdrénaline 0,25 µg/kg/min à augmenter par paliers de 0,25 µg/kg/min pour PAS ≥100 mHgIntubation et ventilation mécaniqueDiazépam 2mg/kg en 30 min puis 2-4 mg/kg/24h

Riou B. N Engl J Med 1988

DSI PAS d QRS

Grave > 4 g ou < 100 mmHg ou > 0,10 s

Intermédiaire 2 < DSI < 4 g et

> 100 mmHg et

< 0,10 s

Bénigne

< 2 g et

> 100 mmHg et

< 0,10 S

Clemessy JL, et al. Crit Care Med 1996, 24 : 1189-95

5

Place des antidotespour les inhibiteurs calciques

• Sels de calcium (chlorure ou gluconate): 1 g IV bolus /15-20 min pour un total de 4 doses suivi par 20-50 mg/kg/h

• Insuline euglycémique: 1 UI/kg IV bolus suivi par 0,5 UI /kg/h [0,1 – 10] + glucose adéquat

Mécanismes :• Blocage insulino-sécrétion pancréatique • Résistance systémique à l’insuline• Réduction la captation des acides gras• Dysfonctionnement de l’oxydation des lactates

Kline JA. Toxicol Appl Pharmacol 1997Yuan TH. Cardiovasc Res 1997

Yuan TH. J Toxicol Clin Toicol 1999Boyer EW. N Engl J Med 2001Mégarbane B. Toxicol Rev 2004Green S. Intensive Care Med 2007

6

Antidotes innovants pour choc vasoplégique réfractaire

Glucagon: Chiens: Amélioration de l’inotropisme sans modification de la surviePlusieurs cas humains.

Kline JA. Crit Care Med 1995Bailey B. Clin Toxicol 2003

Vasopressine (0,1 UI/kg/min) : Chiens: Amélioration de la PAM, mais réduction de la surviePlusieurs cas humains.

Barry JD. J Toxicol Clin Toxicol 2003Sztojunkrvcer MD. Acad Emerg Med 2004

Kanagarajan K. Clin Toxicol 2007Terlipressine (0.05 µg/kg/min):

Plusieurs cas humains.Leone M. J Crit Care 2005

Vogt S. Forensic Int Sci 20064-aminopyridine (2 mg/kg/h IV):

Rat: Amélioration PAM et FC mais convulsions et hypersécretion bronchiqueUn cas humain en association avec de l’isoprénaline.

Tuncok Y. J Toxicol Clin Toxicol 1998Ter Wee PM. Hum Toxicol 1985

- Lipid rescue -Recommandations de la SFAR

7

Schéma d’administration des émulsions lipidiques

Décès des intoxications malgré les traitements optimaux ...

Toxique N Mortalité

Chloroquine 63 27%

Antidépresseurs 40 28%

bêta-bloquants 23 22%

Flécaïne 8 50%

Cocaïne 3 33%

Total 137 28%

Mode de décès: - Fibrillation ventriculaire- Asystole- Choc réfractaire- Anoxie cérébrale- Complications de réanimation

Mégarbane B. J Toxicol Clin Toxicol 2003

8

Objectifs de l’assistance circulatoire

• Suppléer la défaillance cardiaque, en mettant le cœur en situationde travail minimum et en assurant une perfusion tissulaireadéquate, jusqu’à la récupération fonctionnelle myocardique.

• Assurer une perfusion tissulaire adéquate permettant de maintenirl’élimination hépatique et/ou rénale du toxique et donc la réductionde sa concentration dans les organes cibles.

Ne sont pas connues

Mais • Ni la faisabilité en réanimation• Ni l’efficacité• Ni l’innocuité

Baud F. Crit Care 2007

Indications

Trop tardive : risque d’encéphalopathie anoxique ou de défaillancemultiviscérale

Trop facile : patients qui auraient guéri avec un traitement médicalbien conduit

Nombreux écueils :

Quels patients doit-on assister ?

Problématiques du traitement d’exception

Publications: 30 cas rapportés de 1981 à 2006, dont 1 série de 6 cas

B1 – État de choc réfractaire: PAS ≤ 90 mmHg malgré: remplissage ≤1000 mL + bicarbonates M ≥ 375 mL + adrénaline ≥ 3 mg/h (glucagon ≥ 5mg/h pour β-)

B2 – Défaillance respiratoire: PaO2/FiO2 ≤ 150 mmHg en VC + sédaté

B3 – Défaillance rénale: diurèse ≤20 mL/h ou créatininémie ≥ 120 µM (H) ou 90 µM (F).

C – Choc cardiogénique: échocardiographie (FRS < 30%) ou KT (IC ≤ 2,5 l/min/m2 et PAPO ≥ 18 mm Hg).

B1 + B2 + C ou B1 + B3 + C

Définition du choc cardiogénique réfractaire après intoxication avec effet stabilisant de membrane

A- Trouble de la conduction avec une durée des QRS ≥ 90 msec

B- Pression artérielle systolique <90 mmHg, malgré un remplissage adapté (au moins 1 000 ml) et une perfusion de catécholamines (adrénaline + noradrénaline) ≥ 8 mg/h

C1- Défaillance rénale: créatinémie ≥ 150 μmol/l

C2- Défaillance respiratoire: PaO2/FiO2 ≤ 150 mmHg

Définition du choc cardiogénique réfractaire après intoxication par inhibiteurs calciques

A + B + (C1 ou C2)

Canulation chirurgicale des vaisseaux fémoraux

Artère fémorale Veine fémorale

Arcade fémorale

1 2 3 4

5 6

Assistance circulatoire en réanimation médicale

Canule artérielle

Canule veineuse

Shunt fémoral

superficiel

Equipe hospitalière spécialisée

F 50 ansH0 : ingestion de RYTHMOL® (30 cp, 9 g)H1 : GCS 4 + FC 50/min + PA imprenable + BAV III IOT + isoprénaline + lactate Na (250 ml) + bicar 14‰ (1000 ml)

En Réanimation :Coma calme puis convulsions (Rivotril puis Penthotal®) PA à 90/50 mmHg , FC 79/min ECG : BSA / BAV I, QRS à 140 ms, BBD, BrugadaBio : alcalose métabolique (pH = 7,66 ; RA = 42 mM)

PaO2/FiO2 : 246, lactates : 3 mM, créatinine : 57 µM, anémie normocytaire (Hb = 12g/dl) concentration de propafénone : 2,9 mg/l (N < 1 mg/l)

Choc cardiogénique (FEVG : 35%, DC : 2,2 l/min) malgré adrénaline jusqu’à 5 mg/h et bicarbonate 84‰

Cas clinique (1)

H3 : Dégradation rénale : oligurie et créatinine à 107µmol/lDégradation respiratoire : rapport PaO2/FiO2 à 134 mmHg

H7 : Assistance circulatoire avec canulation fémoraleAnticoagulation par héparineDébit de 3,5 l/min avec 2800 tours/min. Dobutamine : 10 µkg/min

H12 : Dissociation électromécaniqueH48 : Décanulation

J4 : Pneumonie nosocomiale à P. aeruginosaJ8 : ExtubationJ22 : Retour au domicileM6: Qualité de vie parfaite

Cas clinique (2)

H3 H4 H12 H24 J2 J3

Q spontané (l/min) 1,9 1,9 0 2,5 4,5 5,7

FEVG (%) 35 35 0 45 50 50

Q assistance (l/min) - - 3,5 3,5 3 0

SvO2 (%) 45 60 73 79 79 -

Lactates (mmol/l) 8,3 - 4,6 1,8 0,9 0,9

Adré (mg/h) 5 5 5 0,1 0 0

Dobu (µ/kg/min) 0 0 10 10 10 5

Cas clinique (4)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

0

1

2

3

4

Peripheral ECLS

Time (h)0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

0.01

0.10

1.00

10.00

Peripheral ECLS

Time (h)

Ioxicocinétique de la propafénone

- Demi-vie d’élimination: 30 h (pharmacologie: 4 h)- Volume de distribution: 151 l/kg- Clairance: 262 l/h

Cas clinique (5)

8F / 2H, 42 ans [18 - 50]

Toxiques: acébutolol, propranolol, chloroquine, propafénone, disopyramide, carbamazépine, cibenzoline

Assistance circulatoire au cours des intoxications avec effet stabilisant de membrane

PA systolique: 60 mmHg [0 - 113]Fréquence cardiaque: 45 /min [0 - 135]Durée QRS: 150 msec [110 - 250]Aspects ECG: Asystole persistante (2/10) - FV récupéré (3/10) - BAV (4/10) -Syndrome de Brugada (2/10)

Créatininémie: 126 µmol/l [57 - 235]Kaliémie: 2,5 mmol/l [1,1 - 7,5]PaO2 / FiO2: 128 mmHg [29 - 562]Lactates: 11,6 mmol/l [5,4 - 20,0]Taux de prothrombine: 55 % [20 - 80]

Prise en charge des 10 patients en assistance

Assistance circulatoireDélai admission - assistance: 7 heures [1 - 29]Durée assistance: 45 heures [15 - 336]Dissociation électromécanique: 6 / 10Durée de ventilation mécanique: 8 jours [2 - 15]Séjour en réanimation : 14 jours [2 - 40]

Profil hémodynamique des patientsAdrénaline: 10/10 10 mg/h [3,5 - 25]Index cardiaque: 0,9 ml/min/m2 [0 - 2,1]PAPO: 20 cmH20 [12 - 30]Résistances systémiques: 3360 dynes.s-1.cm-5 [960 - 7120]FEVG: 20 % [12 - 35]SvO2: 45,0 % [11,5 - 76,7]

Devenir des 10 patients assistés

7 / 10 ont survécu sans séquelles neurologiques significatives3 / 10 sont décédés:

- 2 morts encéphaliques (ACR pré-hospitaliers)- 1 choc septique en cours d’assistance (J14)

Complications:• Hémorragies sévères: 4 / 10 (2 local, 2 ORL) • Thrombose cave extensive: 1 / 10• Lymphœdème MI: 1 / 10• Infections nosocomiales: 8 / 10• Œdème laryngé: 2 / 10

Amélioration du pronostic des intoxications par effet stabilisant de membrane

Première étude démontrant une amélioration majeure de la survie des intoxications avec effet stabilisant de membrane: 70% des patients gravement intoxiqués ont survécu sans séquelles neurologiques, alors que la mortalité prédite était d’au moins 92% (p=0,003, test de Clopper-Pearson).

Une patiente a survécu après 3 heures de MCE malgré l’absence de reprise d’une activité cardiaque spontanée. Elle a quitté la réanimation au 14e jour et a repris son activité professionnelle 2 mois plus tard.

Assistance circulatoire à cœur toxique arrêté 12 patients (12F/5H, âge: 49 ans [33-59], IGS II: 79 [38-94])

• ACR pré-hospitalier (n=8) ou intra-hospitalier (n=4)• Étiologies: Intoxication avec ESM (n=9), vérapamil (n=2), colchicine (n=1)

• ECG: asystole (n=9) ou dissociation électromécanique (n=3)• Lactates: 17,3 mmol/l [5,3-39,3]

Durée du MCE avant le départ en ECLS: 120 min [45-180]Durée ECLS: 56 h [5-108]Complications initiales: révision du site (1/12), transfusions massives (6/12)

Résultats:• 3 patients (MCE de 30, 100 et 180 min) ont survécu sans séquelles à 1 an.

• Le décès était lié à un MOF (n=8), une hémorragie intra-thoracique (n=3), un choc septique (n=2) ou une mort encéphalique (n=1).

Mégarbane B. Intensive Care Med 2007

Une mydriase non réactive n’est pas une raison suffisante pour ne pas proposer une assistance

Mydriase initiale aréactive Pupilles photo-réactives

À l’admission Après assistance

Un massage cardiaque externe bien effectué est l’élément clé su pronostic d’un ACR

Massage cardiaque automatisé:- mécanisation- standardisation- épargne des sauveteurs- transport SMUR ou intra-hospitalier- prélèvement, cathéters, assistance

Place du massage cardiaque automatisé

Total(N = 57)

Choc cardiogénique

(N = 26)

ACR réfractaire(N = 31)

Survie 16 (28%)

12 (46%)

4 (13%)

Séquellesneurologiques

4 3 1

Accidentshémorragiques

9 2 7

Complicationsthrombotiques

3 2 1

Ischémie MI 4 3 1

Devenir des patients intoxiqués traités par assistance

La mise en place de l’ECLS en ACR réfractaire, des ASAT élevés, des bicarbonates bas étaient les 3 facteurs indépendants prédictifs du décès (p < 0,0001)

Bicarbonates < 16.0 mmol/l

AST > 750 IU//l

Arrêt cardiaque réfractaire

[1,4 – 97,4]11.8

[1,1 – 75,2]9,0

[1,6 – 21,3]5,8

Intervalle de confianceOdds Ratio

Facteurs pronostiques de survie après traitement par assistance pour intoxication

Mise en place d’une équipe mobile d’assistance circulatoire dans la région IDF

Responsables :Pr I. Gandjbakhch (Chirurgie Cardiaque, Pitié)Pr P. Carli (SAMU 75)

Constat: Dans 2/3 des villes de France, la chirurgie cardiaque et la réanimation médicale ne sont pas situés dans le même hôpital.

Appel pour indication d’assistance (dont ACR réfractaire)

Place du MCE automatisé en attente de l’équipe chirurgicale

REALISATION SUR PLACE

UMAC

Etat des lieux de l’assistance circulatoire pour intoxication aiguë en France

J. Théodore, 2008

• La survenue d’un collapsus ou d’un choc est une complication redoutable. La connaissance du mécanisme en cause (hypovolémie, vasodilatation, altération de la contractilité) est fondamentale pour un traitement adapté. Elle justifie, dans les cas les plus sévères, la réalisation d’explorations hémodynamiques invasives ou non. [Accord fort]

• En cas d’échec des thérapeutiques conventionnelles, en cas d’arrêt circulatoire persistant ou de choc réfractaire, le recours à une assistance circulatoire doit être discuté. [Accord fort]

Les complications circulatoires

Conférence d’Experts SRLF 2006

Conclusions

Nouveaux toxiques = Nouvelle toxicité

+ Variabilité interindividuelle … encore à comprendre

+ Conduites addictives … sans cesse modifiées

= inconnues nombreuses …

La toxicologie est une discipline sans cesse en mutation …

… De nombreux progrès thérapeutiques sont encore attendus