Principes de toxicologie générale et fondamentale, de cancérogénèse Rivas Stéphanie Interne...

Principes de toxicologie générale et fondamentale, de cancérogénèse

Rivas Stéphanie

Interne DES Strasbourg

JDV Strasbourg 15 et 16 avril 2008

Toxicologie : Définition

• Science qui étudie la nature, les effets et la détection des toxiques dans les organismes vivants, ainsi que des substances par ailleurs inoffensives qui s'avèrent toxiques dans des conditions particulières.

• L'hypothèse de base de la toxicologie est qu'il existe une relation entre la dose, la concentration à l'endroit touché et les effets qui en résultent.

I. FORMES D’INTOXICATION

• 3 formes selon :

- la rapidité d’apparition,

- la sévérité et la durée des symptômes

- la rapidité d’absorption de la substance toxique.

I.A.Intoxication aiguë

• Exposition de courte durée

• Absorption rapide du toxique

• Dose généralement unique sur une période de 24h

• Mort ou guérison rapide

I.B.Intoxication subaiguë

• Expositions fréquentes ou répétées

• Période de plusieurs jours ou semaines

I.C.Intoxication chronique• Expositions répétées

• Longue période

• Avec accumulation du toxique: quantité éliminée < quantité absorbée (ex: saturnisme)

• Accumulation de l’effet

Durée d’exposition

Accumulation toxique

Expositions répétées

Accumulation de l’effet

II. TYPES D’ACTION

• Locale: Action toxique à l’endroit du contact. Phénomène de destruction tissulaire, d’irritation ou de sensibilisation

• Générale: Action toxique éloignée de l’endroit de contact initial

Facteurs influençant la réponse de l’organisme

• Quantité de substance directement active fixée au site d’action

• Activité intrinsèque

III. PROCESSUS FONDAMENTAUX DE LA

REPONSE A L’AGRESSION TOXIQUE

• 1. Métabolisme de la substance• 2. Son mécanisme d’action• Ces 2 processus sont soumis à de nombreux

facteurs: exogènes et endogènes

III.A. Métabolisme de la substance1.Facteurs toxico dynamiques

• En général, l’affinité de récepteurs identiques pour une même molécule exogène présente peu de variabilité inter individuelle.

• Mais différences génétiques dans la structure des récepteurs. Ex pesticides organophosphorés

• Affections acquises modifiant la réceptivité des molécules cibles. Ex myxœdémateux et warfarine

• Variabilité du processus de réparation: Ex déficience en facteur antitrypsine

2. Facteurs toxico cinétiques

• 1. les facteurs endogènes = facteurs biologiques

• 2. les facteurs exogènes = facteurs environnementaux

• 3. Caractéristiques physico chimiques de la substance

=> Une même dose de substance chimique entraine sur des sujets différents, ou sur le même sujet à des instants différents, des concentrations variables de la substance active au niveau de l’organe cible et donc des effets différents

2.a. Les facteurs biologiques

• Hormis le contact direct, 4 facteurs biologiques principaux:

- absorption

- distribution

- biotransformation

- excrétion

L’absorption

• Influence déterminante sur la fraction de la « dose externe » qui pénètre dans la circulation systémique et atteint l’organe cible.

• La perméabilité des différentes barrières varie considérablement.

Ex: Taux d’absorption du plomb déposé dans les voies respiratoires: 50% contre 5% après absorption du métal ingéré

Ex: mercure métal ingéré très peu absorbé versus accumulation irréversible dans le cerveau en cas d’inhalation

Distribution

• Distribution dans divers tissus de l’organisme entre l’absorption et l’excrétion

• Stockage préférentiel dans certains tissus (Ex: tissu adipeux pour les pesticides) qui n’est pas nécessairement le site de l’action toxique (mobilisé en période de jeûne et activité toxique sur le

SNC)

Excrétion

• Principales voies d’excrétion: urinaires et biliaires

• Elimination partielle dans l’air expiré la sueur, les phanères, le lait..

• Certains facteurs modifient les vitesses d’excrétion et donc la concentration du toxique (ex: insuffisance rénale)

Biotransformation

• Principal site de métabolisation: cellules parenchymateuses hépatiques

• Donnent des composés plus excrétables, mais aussi parfois plus réactionnels avec une capacité de fixation augmentée

• Détermine la concentration effective du métabolite toxique.

• Ex: réaction d’oxydation, de réduction, d’hydrolyse, de conjugaison, d’acétylation

2.b. Facteurs environnementaux

• Modifie le devenir d’une substance dans l’organisme, influence la toxicité

• Exemples: – Réactions photo toxiques cutanées– Exposition à plusieurs polluants simultanément– Stress physique

2.c. Caractéristiques de la substance

• Formule et structure chimique

• Caractéristiques physiques

• Propriétés physicochimiques

• Présence d’impuretés

III.B. Mécanisme d’action des toxiques

• Définition: lésion initiale responsable des perturbations physiologiques et anatomopathologiques observées au court de l’intoxication.

• Permet de définir les concentrations admissibles au niveau du poste de travail

• Développer des tests pour détecter précocement l’action délétère sur le travailleur exposé.

B.1. Action primaire du toxique

• a. Interférence avec le transport de l’oxygène: Action sur l’hémoglobine:

CO+Hb= CarboxyHbApplication: Détermination du taux sanguin

de CarboxyHb comme test de dépistage d’exposition au CO

• b. Interférence avec l’utilisation de l’O2 et le stockage de l’énergie

• c. Action sur les enzymes: – Inhibition: compétitive ou non, réversible ou

irréversible, Interférence avec un cofacteur, un activateur.

– Stimulation

• d. Génération de radicaux libres

• e. Perturbation de l’homéostasie calcique

• f. Désordre métabolique et troubles de l’équilibre acido-basique. ex: l'oxydation du méthanol donne de l’acide formique =>acidose métabolique corrélée à la toxicité oculaire

• g. Interférences avec le système immunitaire- Immunodépression- Immunostimulation (ex toxicité hépatique du tétra chlorure de carbone par sécrétion de médiateur inflammatoire).- Affections allergiques

B.2. Actions secondaires

• L’action primaire peut engendrer une chaine de réactions secondaires.

• Ou indépendamment de son action toxique primaire, un agent peut produire des modifications biologiques accessoires

• Peut aboutir à la mort cellulaire=> leur mise en évidence peut servir de test d’exposition

IV. INTERACTIONS

• En milieu professionnel: interactions entre différents agents sur le lieu de travail mais aussi sources d’expositions non professionnelles (tabac, alcool..)

• Différents effets:- additifs- synergiques- potentialisation- antagonisme

Quelques notions simples à retenirsur les critères à prendre en compte

• Caractéristiques de la substance

• Dose absorbée et relation dose-effet

• Durée, niveau et fréquence d’exposition

• Susceptibilité inter et intra individuelle

V. Notions de cancérogénèse

• Définition: C’est l’ensemble des facteurs et des mécanismes à l’origine des cancers ou tumeurs malignes

• Le cancer résulte du dérèglement du programme génétique de la cellule

V.A. Prolifération cellulaire, apoptose et mécanisme de régulation• 2 types de gènes responsables: Proto

oncogènes et gènes suppresseurs des tumeurs, la rupture de leur équilibre entraîne la prolifération maligne.

• Induction des mutations: interaction carcinogène/ADN

• Mécanisme de défense: Détoxification cellulaire, réparation de l’ADN

V. B. Etapes multiples vers la cancérogénèse

Nombres de cellules tumorales

Initiation promotion

Précurseurs biologiques

10°9

10°12

Progression Envahissement Métastases

Mort

Etats précancéreux Cancer

préclinique

Cancer clinique

Temps

Toxicologie et Cancérogénèse

• Toxiques peuvent être responsables de l’apparition de cancers

• Exemple l’amianteExemple l’amiante

Sources

• Toxicologie industrielle et intoxications professionnelles. Robert Lauwerys. Ed. MassonEd. Masson

• Les Cancers professionnels. J.C Pairon. Ed. Ed. Margaux OrangeMargaux Orange

• Médecine du travail. P.Dyèvre et D.Léger. Ed. Ed. MassonMasson

• Cancérologie générale. E. Cabarrot. Ed. MassonEd. Masson