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Principes des études diagnostiques
Caroline ElieURC Paris CentreHôpital Necker
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Contexte
symptômes
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Démarche diagnostique
Probabilité pré-test= prévalence de la maladie
Résultats du test
Probabilité post-test
Symptômes, histoire de la maladie, ATCD, examens
complémentaire…
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Objectifs d’une étude diagnostique
=Evaluation d’un nouveau test diagnostique
Un préalable = fiabilité (reproductibilité) Apport informationnel = qualité du test :
augmenter la certitude de la présence ou de l’absence de maladie (validité)
Ensuite = apport décisionnel : améliorer la prise en charge clinique et l’évolution clinique
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Fiabilité
Fiabilité = propriété d’un test dont les résultats peuvent être reproduits aussi longtemps que les conditions du test ne changent pas
= mesure de la concordance entre deux mesures répétées (reproductibilité) : 2 mesures de deux observateurs différents
(repro inter-observateurs ) 2 mesures d’un même observateur
(repro intra-observateur)
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Validité
Validité = propriété d’un test qui se définit par la capacité à mesurer ce qu’il est censé mesurer (ici la maladie)
Comparaison par rapport à un test de référence (appelé « gold standard »)
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Etude diagnostique : principe général
Échantillon de patients suspectés d’avoir la maladie
Nouveau test Test de référence
Confrontation des résultats
Symptômes, histoire de la maladie, ATCD, examens…
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Une « maladie » : le plus souvent une maladie particulière, mais aussi un stade de maladie, une mutation …
Un « test » : un examen de laboratoire, d'imagerie, des épreuves fonctionnelles, l'anatomopathologie, un signe clinique…
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Un exemple
Diagnostic de corps étranger intra-bronchique chez l’enfant Test de référence = endoscopie bronchique (invasif) Nouveau test = le scanner (non invasif mais ne
permet pas l’extraction)
Évaluation des performances du scanner
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Etude diagnostique : résultats
Nouveau test Vrais négatifs
VNFaux négatifs
FNNégatif T-
Faux positifsFP
Vrais positifsVPPositif T+
Non maladeM-
MaladeM+
Test de référence
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Les indices informationnels
VNFNT-FPVPT+
M-M+ Nouveau test
Test de référence
Sensibilitéproportion de tests (+) chez les malades
Se=P(T+/M+)
Se=VP/(VP+FN)
Spécificitéproportion de tests (-) chez les non-malades
Sp=P(T-/M-)
Sp=VN/(FP+VN)12
Les indices informationnels
7010T-3595T+
M-M+ Nouveau test
Test de référence
Sensibilitéproportion de tests+ chez les malades
Se=95/(95+10)
Se=90%
Spécificitéproportion de tests- chez les non-malades
Sp=70/(70+35)
Sp=67%
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Interprétation
Sensibilité = P(T+/M+) : capacité àdétecter les malades (dépistage)
Spécificité = P(T-/M-) : capacité àdétecter les non malades
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Les indices informationnels
VNFNT-FPVPT+
M-M+ Nouveau test
Test de référence Valeur Prédictive Positiveproportion de malades parmi les patients ayant un test (+)
VPP=P(M+/T+)VPP=VP/(VP+FP)
Valeur Prédictive Négativeproportion de non-malades parmi les patients ayant un test (-)
VPN=P(M-/T-)VPN=VN/(FN+VN)
VVP = proba post-test
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Les indices informationnels
7010T-3595T+
M-M+ Nouveau test
Test de référence Valeur Prédictive PositiveVPP=95/(95+35)VPP=73%
Valeur Prédictive NégativeVPN=70/(10+70)VPN=88%
VVP = proba post-test
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Interprétation
VPP = P(M+/T+) et VPN = P(M-/T-) Probabilités post-test
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Test quantitatif (ex: dosage)
Valeurs du TestS
Sujets malades
Sujets non malades
VPVN
FN FP
FP FN
T+T-
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Courbe ROC
Le nouveau test est une mesure continue (dosage) → trouver un seuil
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0%
20%
40%
60%
80%
100%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
sens
ibili
té
1-spécificité
80 40
200
Courbe ROC : exemple
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Recherche diagnostique (Sackett, BMJ, 2002)
Exemple : diagnostic de l’insuffisance cardiaque gauche par le dosage du BNP
Phase I : les résultats du test sont-il différents chez les malades et chez les sujets normaux?
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Recherche diagnostique (Sackett, BMJ, 2002)
Phase II : les patients ayant un résultat positif au test sont-ils plus susceptibles d’avoir la maladie que les autres ?
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Recherche diagnostique (Sackett, BMJ, 2002)
Phase III : le test permet-il de distinguer les malades des non malades parmi les patients suspects de présenter la maladie ?
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Recherche diagnostique (Sackett, BMJ, 2002)
Phase IV : les patients bénéficiant du test seront-ils dans un meilleur état de santé que des patients similaires n’ayant pas eu le test ?
→ Essais randomisés
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Planification de l’étude
1) Population (design, mode de recrutement, nb sujets, spectre…)
2) Le test de référence (choix, propriétés…)3) Le nouveau test (propriétés, exécution…)4) Déroulement de l’étude (vérification, critère
de jugement…)5) Interprétation des tests (modalités de
lecture)6) Analyse (analyse de sous-groupes,
précision, résultats indéterminés, seuil…)
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1) La population
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Population
Cas témoins ou étude transversale/cohorte ? Nombre de sujets Prospectif ou rétrospectif Sélection des patients :
Critères d’inclusion, de non inclusion Caractéristiques démographiques Prévalence de la maladie Sévérité de la maladie
population
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Cas (malades) témoins (non malades)
Sens=80% Spe=60% VPP=67% VPN=75%
50
30
20
M-
4010T-
10050
6040T+
M+
10060
40
M-
7010T-15050
8040T+
M+
Sens=80% Spe=60% VPP=50% VPN=86%
population
2 témoins par cas 1 témoin par cas
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Cas témoins: problèmes
Choix du rapport cas\témoins (ou prévalence de la maladie) modifie les performances du test
Choix des cas et des témoins : Cas très malades (the sickest of the sick) : Se Témoins très normaux (the wellest of the well) : Spe
population
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Caractéristiques démographiques
Performances d’un test variables en fonction des caractéristiques de la population +++ biais de sélection
Représentativité de la population cible ++
Description de la population : au moins age, sexe, symptomatologie, stade de la maladie + variables pertinentes pour maladie étudiée donne une idée de la représentativité des sujets inclus (validité externe)
population
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Population : résumé
Choix de la population +++ « cohorte » : échantillon représentatif de la population cible du test, patients inclus consécutivement cas témoins : biais +++
Calcul d’un nombre de sujets nécessaire Critères d’inclusion et de non inclusion pertinents Description de la population +++
population
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2) Test de référence(« Reference standard », « gold standard »)
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Choix du test de référence
Admis comme la référence pour établir le diagnostic final
Bonnes propriétés métrologiques (fiable) Doit pouvoir être appliqué à tous les sujets Identique pour tous les sujets et ne doit pas être
modifié en cours d’étude Modalités de réalisation standardisées Définition des critères de positivité Fait par ceux qui le font en pratique
test référence
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Pas de bon test de référence
Souvent ! Si imparfait ? Erreurs de classifications Si moins bon que le nouveau test ? Erreurs de
classifications Si n’existe pas ? Dans certaines pathologies
(psychiatrie, migraine, syndrome, maladies infectieuses…)
Si existe mais très invasif ? Laparotomie pour douleurs abdominales…
test référence
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Solutions
Critère pragmatique (exple : valeur seuil d’un questionnaire mesurant la dépression)
Panel d’experts indépendants Suivi clinique Autre ?
test référence
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3) Le nouveau test(« Index test »)
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Le nouveau test
Bonnes propriétés métrologiques (fiable) Doit pouvoir être appliqué à tous les sujets Identique pour tous les sujets et ne doit
pas être modifié en cours d’étude Modalités de réalisation standardisées Définition des critères de positivité Entrainement +/- nécessaire
nouveau test
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4) Déroulement de l’étude
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Test de référence et vérification
Biais de vérification (« verification bias »ou « work-up bias »)
Si les deux tests sont effectués à des temps « éloignés » : Evolution propre de la maladie Evolution liée au traitement : le traitement
est débuté sur le résultat du test effectuéen premier
vérification
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Biais de vérification
Si absence de vérification systématique par le test de référence Si une partie des patients seulement sont
vérifiés par le test de référence (souvent pas chez les négatifs au nouveau test)
Si le test de référence n’est pas le même en fonction du résultat du nouveau test
vérification
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Biais de vérification
Surtout quand le test de référence est invasif : Diagnostic de maladie coronarienne
Nouveau test : scintigraphie de perfusion au thallium (non invasif)
Référence : coronarographie (invasif)
Diagnostic de trisomie 21 Nouveau test : clarté nucale (non invasif) Référence : amniocentèse (invasif)
vérification
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Effect of study design on the association between nuchaltranslucency (NT) measurement and Down syndromeMol BW, Obstetrics & Gynecology, 1999, 94(5 part 2):864-9.
NT
NT+
NT-
caryotypeT21
normal
fœtus/bébéT21
normal
Problème : si T21, fausses couches spontanées si NT+ : diagnostic posé dans 100% des cas si NT- : diagnostic posé dans <100% des cas
Nuchal translucency measurement and Down syndrome
prévspésen
1,1%96%55%sans biais de vérification0,4%97%77%avec biais de vérification
Études avec biais de vérification (n=10)Études sans biais de vérification (n=15)
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Biais de vérification
Tous les patients doivent avoir le nouveau test ET le test de référence, dans un laps de temps minimum
Si impossible (trop coûteux ou trop risqué), obtention du diagnostic possible par le suivi, plus ou moins long, des patients
vérification
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5) Interprétation
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Lecture des tests
L’interprétation d’un test est influencée par le résultat de l’autre test (non indépendance de l’interprétation des deux tests)
Évaluations indépendantes, en « aveugle »
interprétation
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Informations cliniques
Disponibilité et utilisation de l’information clinique pour interpréter le nouveau test et\ou le test de référence
Modifie le résultat du nouveau test (et du test de référence)… mais plus proche de la pratique Contre (évaluation des propriétés du test seul) Pour : « Accuracy of diagnostic test with and without
clinical information ». Loy CT et al, JAMA 2004
lecture
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6) Analyse
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Précision des indices informationnels
Toujours associer une estimation ponctuelle d’un intervalle de confiance Résultats précis : sens = 80% [78-82] Manque de précision : sens = 80% [61-99]
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Résultats indéterminés
Parfois informatifs ! Nécessitent de répéter le test ou de faire
des investigations supplémentaires Ex : patients qui n’atteignent pas la FC
max lors d’une épreuve d’effort, gaz digestifs à la radio…
Fait partie des critères de qualité d’un test
analyse
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Résultats indéterminés
Préciser leur fréquence Préciser la façon dont ils ont été analysés
(si classés + sens et spé, si classés – c’est l’inverse, exclusion des sujets) et\ou analyses de sensibilité (classés + puis -)
Pas de biais s’ils sont peu nombreux, aléatoires et que le test est répétable
analyse
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Analyse par sous-groupes
Présenter les performances dans les sous-groupes appropriés (âge, sévérité…) àmoins que le spectre de la maladie soit réduit
Recommandé mais… Limites des analyses en sous-groupe Préférer la modélisation
analyse
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Exempleanalyse
Courbes ROC de l’ACE dans le diagnostic de cancer colorectal
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Évaluation d’une étude diagnostique
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Évaluation d’une étude diagnostique
Grille STARD (http://www.stard-statement.org)Éléments devant figurer dans un article rapportant les résultats d’une étude diagnostique Exemple Item 4 : Décrire le recrutement des participants : le
recrutement était-il fondé sur des symptômes présentés, sur des résultats d'examens antérieurs ou sur le fait que les participants ont subi le nouvel test ou le test de référence ?
Grille QUADAS (http://www.biomedcentral.com/1471-2288/3/25)Évaluation de la qualité des études diagnostiques àinclure dans les revues systématiques
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la collecte des données : le recueil des données a-t-il étéplanifié avant que le nouveau test et le test de référence aient été réalisés (étude prospective) ou après (étude rétrospective) ?
6
l’échantillonnage des participants : s’agissait-il d’une série consécutive de participants définis par des critères de sélection des items (3) et (4) ? Si non, spécifier la façon dont les patients ont été sélectionnés.
5
le recrutement des participants : était-il fondé sur des symptômes présentés, des résultats d’examens antérieurs ou sur le fait que le nouveau test ou le test de référence a étéréalisé chez les participants ?
4
la population étudiée : les critères d’inclusion et d’exclusion, la mise en oeuvre, les structures et les lieux où les données ont été collectées
3ParticipantsDécrireMETHODES
STARD
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si les évaluateurs du nouveau test, respectivement du test de référence, ont réalisé en aveugle (masqués) la lecture de l’un, et de l’autre test ; et toute autre information clinique dont ils disposaient
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le nombre, la formation et le degré d’expertise des personnes (a) réalisant et (b) interprétant le nouveau test et le test de référence
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la définition et le rationnel pour les unités, les seuils et/ou les catégories utilisées pour exprimer les résultats du nouveau test et du test de référence
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les spécifications techniques des matériaux et des méthodes utilisés, y compris comment et quand les mesures ont étéréalisées ou/et citer les références utilisées pour le nouveau test et pour le test de référence
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le test de référence et son rationnel7Méthodes des tests
DécrireMETHODES
STARD
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les estimations de la précision diagnostique et des mesures d’incertitude statistique (i.e. intervalles de confiance 95%)
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tout événement indésirable résultant de la réalisation du nouveau test et du test de référence
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un tableau croisé des résultats du nouveau test (incluant les données manquantes ou indéterminées) selon les résultats du test de référence ; pour les résultats de variables continues, décrire la distribution des résultats du nouveau test selon les résultats du test de référence
19
la distribution de la sévérité de la maladie (définir des critères) chez ceux qui présentent l’affection étudiée ; décrire les autres diagnostics pour les participants ne présentant pas l’affection étudiée
18
l’intervalle de temps entre la réalisation du nouveau test et du test de référence et tout traitement administrer dans l’intervalle
17Résultats des tests
NotifierRESULTATS
STARD
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Discuter de l’applicabilité clinique des résultats de l’étude 25DISCUSSIONles estimations de la reproductibilité, le cas échéant24
les estimations de la variabilité de la précision diagnostique entre sous-groupes de participants, évaluateurs ou centres, le cas échéant
23
comment les résultats indéterminés, les réponses manquantes, et les “outliers” du nouveau test ont été pris en compte
22EstimationNotifierRESULTATS
STARD
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