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QUELS OUTILS POUR UNE DÉSESCALADECONCERTÉE EN RADIOTHERAPIE?
Dr Claire LEMANSKI -
Institut du Cancer - Montpellier
INTRODUCTION ….
• Les différentes désescalades
• La concertation ..
• Les Outils
=> La Personnalisation
LA DESESCALADE EN RADIOTHERAPIE ….
Le VOLUME : Irradiation PARTIELLE ?
La DUREE :HYPOFRACTIONNER et Accélérer ?
La DOSE : Eviter le boost ?
L’EXTREME : L’ABSTENTION de toute RT chirurgie conservtricemastectomieapres CT neo-adjuvante
LA DESESCALADE EN RADIOTHERAPIE ….
Qi 2011
Sensible dose/ fraction
Peu sensible à dose totale
REDUIRE Le VOLUME : Irradiation PARTIELLE ?
Irradiation PARTIELLE ACCELEREE
90 % des RL .. Dans le lit opératoire T1N0
TARGIT A - 5 year OS
Vaidya S, Lancet 13Nov 2013
REDUIRE le VOLUME : IRRADIATION PARTIELLE
WBRT
n= 3451 (2234 prepatho) Age > 45 IPASDiamètre < 35 mm15 % pN+RT externe compl
si péjoratifs : 15 %
Prudence :Recul median 2,5 ans
2·1% vs. 1·1% (p=0·31)
POLGAR ( Curietherapie / recul median de 10 ans )
Polgar . Radiother Oncol 2014Vaidya S, Lancet 13Nov 2013
La RT PARTIELLE : NON INFERIORITE ?
REDUIRE le VOLUME :
TARGIT A ( RT intra-operatoire 50kV )Bras pre-pathology
U Veronesi Lancet Oncology 13 nov 2013
La RT PARTIELLE : NON INFERIORITE ?
REDUIRE le VOLUME :
ELIOT ( RT intra-operatoire ELECTRONS )
5 yr RL : 4,4 vs 0,4% (p<0,001)
n= 1305Age > 48 Diamètre < 55 mm26 % pN+RT externe complémentaire si péjoratifs : 5,6 %
=> Une population éligible à l’IPAS hors études dans certains pays
ASTRO ESTRO FRANCE
60 ans > 50 ansCanalaire , histo fav Non lobulaire Inclusion Sans CIC extensif Sans CIC extensif SYSTEMATIQUE pT1 ≤ 20 mm ≤ 30 mm (Essais Cliniques) pN0 (ou i+) N0 Unicentrique -Marge gland ≥ 2 mm Marge gland ≥ 2 mmSans embole Sans emboleRE+Aucun TT NEOADJ ++Non BRCA1-2
REDUIRE Le VOLUME : Irradiation PARTIELLE ?
Des recommandations internationales différentes
Qi 2011
Sensible dose/ fraction
Peu sensible à dose totale
REDUIRE la DUREE : Irradiation HYPOFRACTIONNEE ACCELEREE ?
Irradiation Glande HYPOFRACTIONNEE
REDUIRE LA DUREE: HYPOFRACTIONNER & ACCELERER
REDUIRE LA DUREE: HYPOFRACTIONNER & ACCELERER
Phase III EORTC « The boost trial »
REDUIRE la DOSE : EVITER le BOOST ?????
1 – Cancers INVASIFS
REDUIRE la DOSE : EVITER le BOOST ?????
Bartelink H. The Lancet 2014
REDUIRE la DOSE : EVITER le BOOST ?????
Bartelink H. The Lancet 2014
REDUIRE la DOSE : EVITER le BOOST ?????
REDUIRE la DOSE : EVITER le BOOST ?????
1 – Cancers INVASIFS
A radiation boost after whole -breast irradiation has no effcect on long-termoverall survival, but can improve local control, with the largest absolutebenefit in young patients, although it increases the risk of moderate severefibrosis. The extra radiation dose can be avoided in most patients older than 60 years.
Bartelink H. The Lancet 2014
NCCN updates 2015
REDUIRE la DOSE : EVITER le BOOST ?????
DOSE : EVITER le BOOST ?????
1 – Cancers INVASIFS
De Nombreux REFERENTIELS REGIONAUX 2015 :
< 60 ans : boost SYSTEMATIQUE
> 60 ans : PAS de BOOST si :- Grade I - II- pT1- pN0 - RE +
- cerb2 0
DOSE : EVITER le BOOST ?????
2 – Cancers IN SITU
• 2 Essais de Phase III - France ( INCa)
- Australie (BIG 3-07 / TROG 07-01
• 2000 patientes • Clos• Résultats en attente.
DOSE : EVITER le BOOST : BONBIS ( IN SITU)
DOSE : Eviter le BOOST ?
Prise en Charge du Carcinome IN SITU - Questions d’Actualité.
INCa 2015
• 3 essais – NSABP 21
– CALGB 9363
– Fyles
• Identifier une population à faible risque : – T1N0
– Ménopausées ?
– Invasifs ? In situ ?
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
1 – CONSERVATEUR : Cancers INVASIFS
Fisher Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 20 (October 15)
NSABP-B21
TAM XRT+ placebo XRT+TAM
N=334 N=332 N=334
1989 – 1994
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
1 – CONSERVATEUR : Cancers INVASIFS
Fisher JCO 2002; Cancer 2007
FU=7.5 ans
16.5%
9.3%
2.8%
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
Fyles A , NEJM 2004, p 963Fisher JCO 2002; Cancer 2007
Hughes F, JCO 2013 , 2382
Fyles NSABP B21 CALGB 9343
Population > 50 ans > 50 ans ( 80%) > 70 ans
n 769 234 636
TNM T1N0 T1N0
Recul 5 ans 14 ans 10 ans
RL ( Tam / RT+Tam ) 5,9 / 0,4% 19,5 / 10 % 10 / 2 % (p<0,01)
SG NS 78 / 82 % (NS) 66 / 67 % (NS)
=> La réduction du risque de RL apportée par la Radiotherapie EXISTE à TOUT AGE
- Moindre en valeur absolue sur les populations âgées à faible risque
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
1 – Cancers INVASIFS
“ Tamoxifen remains a reasonable option for women age > 70 years
with ER-positive early-stage breast cancer”
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
Cancers INVASIFS
⇒ Quelle toxicité … et tolérance de l’Hormonothérapie ????
⇒ Pas de Diminution des prescription de RT aux USA depuis
Hughes F, JCO 2013 , 2382
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
CONSERVATEUR - Cancers INVASIFS
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
2 – APRES MASTECTOMIE - Cancers INVASIFS
⇒ Absence de RT en l’absence de facteur de risque
- pN0- Et faible risque pariétal
⇒ < 50 mm⇒ Unifocal⇒ Sans embole ⇒ SBR I II
Mc Cormik JCO 2015
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
Bas risque : RT 50 Gy, no boostPhase III
n= 636 ( 1790 attendus)< 25 mmGrade bas, intermédiaire
Marges > 3mmTamoxifene optionnel (69%) Surveillance
3 – CONSERVATEUR - Cancers IN SITU :
Très nombreuses séries ( Silverstein , ECOG .. )
Mc Cormik JCO 2015
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
3 – Cancers IN SITU : abstention de RT
Recul Med 7 ans
Mc Cormik JCO 2015
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
3 – Cancers IN SITU : abstention de RT
Prise en Charge du Carcinome IN SITU - Questions d’Actualité.
INCa 2015
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
3 – Traitement CONSERVATEUR - Cancers IN SITU
Prise en Charge du Carcinome IN SITU - Questions d’Actualité.
INCa 2015
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
3 – Traitement CONSERVATEUR - Cancers IN SITU
L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?
3 – Traitement CONSERVATEUR - Cancers IN SITU
2 ESSAIS d’Abstention de TOUT TRAITEMENT : « surveillance seule »
LORD (GB ) LORIS EORTC 1401
TECHNOLOGIE : des progrès importants
LES OUTILS …
LA CONCERTATION …
• Le Radiologue ?
• Le Chirurgien ?
• L’ Anapath ?
• La Biologie ?
….et avec la patiente ?
Personnalisation ?LES OUTILS …
Quels Outils?
Tumeur
Anatomo-Pathologie
Biologie
Génomique Tumorale
Circulating cells
Microenvironnement
Traitements
CHIRURGIE
ONCOLOGIE
HôteCLINIQUE
Génomique
Immunologie
Quels Outils?
Tumeur
TNM
Histologie, Ki67
BIOLOGIE -RH, HER2
Profil GENOMIQUE
Radio-sensibilité ?
La Tumeur : ANATOMO-PATHOLOGIE
INVASIFS IN SITU
Grade SBR Grade : Bas / Intermediaire + Haut
Emboles NECROSE
Multifocalite Multifocalité
T Diamètre
Certaines Histologies Type ? ( solide)
TIL Infiltrats Lymphocytaires
La Tumeur : ANATOMO-PATHOLOGIE
IN SITU - Facteurs Prédictifs de Récidive Locale ( in situ ou invasive)
Pinder – UKCCR /NZ trial – Br J Cancer 2010
La Tumeur : ANATOMO-PATHOLOGIE
– Quelles données sur l’apport de la radiothérapie dans des formes connues pour leur faible agressivité histologique ????
• Un benefice relatif assez constant en reduction du risque
• Quel bénéfice absolu ??? => Quel CUT OFF pour estimer que le bénéfice de la RT est « insuffisant » ?
=> Un SCORE ?
La Tumeur : BIOLOGIE (INVASIFS)
– RE – RP- cerb2
– Sous-types
• Luminal A : RE+ ou RP+ / cerb2-
• Luminal B : RE+ ou RP+ / cerb2 +
• HER2 : RE – RP – et cerb2 +
• Basal : RE- RP- cerb2-
– Impact prouvé sur la Survie dans toutes les series
Nguyen – JCO 2008
Cancers INVASIFS - Impact CONTROVERSE de la BIOLOGIE sur CONTRÔLE LOCAL
Nguyen – JCO 2008
La Tumeur : BIOLOGIE (INVASIFS)
1998-2001n = 769 ( 29% pN+)
• Tumorectomie • RT optimale ( sein , boost +/- aires gg)• Pas de trastuzumab
Local Relapse
Truong P – Red 2014
• 5 Sous-types Luminal A : RE+ ou RP+ / cerb2- / Grade I - II Luminal B : RE+ ou RP+ / cerb2 +/ Grade IIILuminal HER2 : RE – RP – et cerb2 +++HER2 enriched : RE+ ou RP+ / cer2 +++Triple Neg : RE- RP- cerb2-
• n=1994 • pN0• Mastectomie seule • PAS DE RT • Trastuzumab
La Tumeur : BIOLOGIE (INVASIFS)
Selz - Le Scodan– IJRBP 2012
La Tumeur : BIOLOGIE
• Mastectomie• SANS RT • pN0 ( 99%)• T1-2 (97%)• SBR1-2 ( 88%)
• NS • ( .. Seul Ki67 > 20 % )
• => Poser une indication de RT sur la seule Biologie TN ou HER2?
Séries Retrospectives – RL according to biological subtypes
La Tumeur : BIOLOGIE (INVASIFS)
Wang J– Rad Oncol 2011- 200-04
• Essai Phase III RT 50 Gy (paroi, Gg si > 2N+) • Tumeurs Basales (?) .. TN ? • Stades I-II• n= 681 ( 82% pN0 )• Mastectomie• CT adjuvante (CMF)• Follow-up 7ans No RT
La Tumeur : BIOLOGIE (INVASIFS)
Wang J– Rad Oncol 2011- 200-04
Local Control –RFS os
La Tumeur : BIOLOGIE (INVASIFS)
Impact controversé de la biologie Tumorale sur les taux de Recidive Locale des
cancers INVASIFS … A STADE EGAL +++
⇒ Doit on encore decider des indications de RT sur les taux de RL ???
⇒ BIOLOGIE : Quel Impact sur les indications d’Irradiation ????
La Tumeur : BIOLOGIE (INVASIFS)
La Tumeur : BIOLOGIE
=> La BIOLOGIE doit être intégrée dans les REFERENTIELS de RT des INVASIFS ?
La Tumeur : BIOLOGIE ( IN SITU )
=> La BIOLOGIE doit être intégrée dans les REFERENTIELS de RT des IN SITU ?
Classement : Luminal A , B, HER2, TN
Qui dose ces marqueurs en pratique routiniere ?
Quel impact demain dans désescalade ( essai de Surveillance Active ) ?
La Tumeur : BIOLOGIE (IN SITU )
=> La BIOLOGIE doit être intégrée dans les indications de RT des IN SITU ?
Luminal A : Risque moindre
3 autres sous-type: majoritairement Haut Grade
=> Apport de la Biologie ?
Williams, Ann Oncology 2015
Cancers INVASIFS :
RECURRENT SCORE = 21 gênes associés à un risque accru de RL
- Evaluation patientes à haut risque : NSABP B28 - Patientes à moindre risque pN0
La Tumeur : GENOMIQUE et RT
Mamounas , SABCS 2013
The Recurrence Score® predicts LRR in pN0 ER+ Patients
NSABP B-14, B-20, SWOG 8814 and TransATAC B-
20 (n = 895)
Mamounas et al. J Clin Oncol. 2010;28:1677.
Log-rank P<0.0001 Log-rank P=0.028
Tamoxifen Chemotherapy
+ Tamoxifen
RS <18
RS 18-30
RS ≥31
RS <18
RS 18-30
RS ≥31
RS, Recurrence Score
B-20 (n = 424)
• For patients treated with tamoxifen, locoregional failure rates at 10 years were 4.3%, 7.2%, and 15.8%, respectively, for those with low, intermediate, or high Recurrence Score.
NSABP B-14 and NSABP B-20.5
Mamounas , SABCS 2013
Cancers INVASIFS : RECURRENT SCORE
- REEVALUATION Signatures genomiques necessaire- Analyse en cours sur la large population (Essai EORTC Young boost)
⇒ Le Score GENOMIQUE est- il réellement indépendant des facteurs cliniques et histologiques classiques ??
=> Quel apport aujourd hui ?
Predicting a local recurrence after breast-conserving therapy by gene expression profilingNuyten D; Breast Cancer Research Vol 8 No 5 2006
La Tumeur : GENOMIQUE et RT
Carcinomes IN SITU : ..
• 7 gènes cancer + 5 gènes référence
• Genomic Health ®: Score CONTINU : Bas / intermediare / haut risque de RL
• Evaluation sur les patientes de l’essai ECOG E5194 (1997-2002) , évaluant l’absence de RT :
– Etude évaluant la possibilité d’omettre la RT si faible risque :
• Cohorte A : grade faible ou inter < 25 mm
• Cohorte B : grade haut < 10mm
- TAM à partir de 2000 ( étude de 1997 à 2002 )
- Marges > 3 mm
• 327/670 testés
A Multiple Expression assay to predict LR Risk for DCIS
Solin L; JNCI May 2013
La Tumeur : GENOMIQUE et RT
le DCIS Score™
ECOG 5194
Etude Prospective NON RANDOMISEEn= 570
ABSENCE DE RT Population Hyper-sélectionnee:
- 565 avec foyer < 25 mm grade bas /int ( med 6 mm) - 105 avec Foyer < 5 mm grade haut
Marge > 3mmUnifocalTamoxifene optionnel apres 2000
Recul 6,7 ans
Hughues L . JCO 2009
à 5 ans :
RL= 6%
RL =15%
le DCIS Score™
• RESULTATS : 3 groupes selon le taux de RL à 10 ans
– Bas risque : 10,6%
– Risque Intermédiaire 26,7%
– Haut risque 25,9 % !!!!!
A Multiple Expression assay to predict LR Risk for DCIS
Solin L; JNCI May 2013
La Tumeur : RADIOSENSIBILITE Tumorale
⇒ REDUIRE la DOSE Selon la radiosensibilité
Quels Outils?
TraitementsHormonotherapie ?
Reponse à chimiotherapie
Type de Chirurgie
Le Traitement : HORMONOTHERAPIE
L’ HT adjuvante ne modifie pas les volumes et indications de RT en routine
• Fyles / CALGB …. Une HT ne remplace pas l’indication de RT
• Mais .. Une place dans la Décision partagée :• RCP / Patiente • Cas extrêmes ( 90 ans .. )
Le Traitement : CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
La CT néo-adjuvante peut modifier le geste chirurgical …. mais … ne modifie pas les volumes et indications de RT en 2015
• Apres CHIRURGIE CONSERVATRICE • RT Systematique de la glande • RT des aires ganglionnaires si pN+
• Après MASTECTOMIE : => Niveau de Preuve C• Bénéfice sur le taux de RLR ?• Bénéfice sur la survie ?
Le Traitement : CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
• Après CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE puis MASTECTOMIE :
- Si ypN+ : RT des Aires ganglionnaires et de la PAROI
INCa – Cancers du Sein – Indications de la Radiothérapie 2008
Le Traitement : CT Néo-adjuvante
MASTECTOMIE : ypN0 :
• PAS D’ESSAIS SUR LA PLACE DE LA RT ypN0
« L’analyse du sous-groupe des patientes sans atteinte ganglionnaire après traitement néo-adjuvant (ypN0), ne permet pas de conclure sur le bénéfice de l’irradiation ganglionnaire en termes de survie. ».
- RT PAROI : Une irradiation pariétale, doit être proposée s’il existait des indications pour une irradiation avant la chimiothérapie néoadjuvante
- T3-T4- Facteurs de risques associes ( SBR3 , emboles, .. )
- RT des GANGLIONS : le bénéfice reste à évaluer dans des études prospectives
INCa –Cancers du Sein non métastatiques- Questions d’actualité - 2012
Le Traitement : CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
• Après CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE puis MASTECTOMIE :
- Si ypN0 :
• Considérer le STADE INITIAL : « Les indications de radiotherapie après un traitement systémique néoadjuvant,
suivi d’une chirurgie, reposent sur les critères pronostiques initiaux, et non sur les
résultats anatomo-pathologiques définitifs »*
INCa – Cancers du Sein – Indications de la Radiothérapie 2008
Le Traitement : CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
• Après CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE puis MASTECTOMIE :
Neoadjuvant chemotherapy changes the pathological extent of disease in 80%-90%
of patients and converts 30%-40% of patients N1-2 -> ypN0
Quelle valeur de la reponse histologique ganglionnaire ???=> Privilégier une évaluation des ganglions AVANT CT ++
Fisher B – NSABP B18
INCa – Cancers du Sein – Indications de la Radiothérapie 2008
– Collaboration …. la plus ancienne
– La plus payante : Décision partagée…..
– La plus complexe ???
Le Traitement : la CHIRURGIE
⇒ Prédire l’absence d’indication de RT …. - In Situ purs - Mastectomies T1-2 N0 , sans facteurs de risque
⇒Place de l’evaluation optimale avant chirurgie • Imagerie IRM ? • Biopsies multiples ( multifocalité) • Ganglion sentinelle avant MRI ? • RCP pré-thérapeutique +++
Quels Outils?
HôteAge
Morphologie
Génome
Immunité
≤ 40 41 - 50
51 - 60 > 60
Age: Principal facteur pronostique de contrôle local
L’HÔTE = L’AGE
L’HÔTE = L’AGE
Femmes AGEES : - AGE BIOLOGIQUE / AGE CIVIL- ONCOGERIATRIE pour la RADIOTHERAPIE ?
ABSTENTION
PERSONNALISATION de la RT
Le taux de RT adjuvante ne diminue pas aux USA - Voie de la RT partielle / Acceleree/ ….
L’HÔTE = MORPHOLOGIE
Le volume mammaire
- Séries hypo-fractionnement concernent des seins de petit volume ( < 25 cm pour Whelan)
- L’ARTISANAT …- Decubitus lateral- Decubitus ventral - Partielle
L’HÔTE = Risque intrinsèque de séquelles tardives
⇒ DETERMINER les Patientes à RISQUE de SEQUELLES de l’IRRADIATION chez lesquelles une désescalade est à privilégier
Prise de sang
8 Gy
Culture 24h
0 Gy
RT Culture 24h FACS
TEST apoptose Lymphocytaire
L’HÔTE = Risque intrinsèque de séquelles tardives
CD8 ≤ 16%
CD8 > 16%
TEST apoptose Lymphocytaire :
RILA élevé =
Pas de risque de toxicité
Montpellier: Ozsahin IJROBP 1997 - Azria Br J Cancer 2004 - Ozsahin Clin
Cancer Res 2005 - Azria Clin Cancer Res 2008 - Azria Lancet Oncol 2010
Autres équipes: Schnarr IJROBP 2009 – Bordon Int J Radiat Biol 2011 - Foro
IJROBP 2014
L’HÔTE = Risque intrinsèque de séquelles tardives
L’HÔTE = Risque intrinsèque de séquelles tardives
2015 : NOUVEAUX TESTS PREDICTIFS : DOSAGES PROTEOMIQUES- Plus simples - Reproductibles
LA VALIDATION A GRANDE ECHELLE : ETUDE EUROPEENNE
Confirmation Biomarqueurs de Toxicite Tardive à la RT N=5300
L’HÔTE = Risque intrinsèque de séquelles tardives
RISQUE DE SEQUELLES BENEFICE RT- Rare - Modulations du traitement
L’HÔTE = LA PATIENTE
Place de la PATIENTE dans la DECISION PARTAGEE / Indications de RT
=> Pas de RT dans situations à faible risque ??? => Desescalade personnalisée ( Partielle / Fractionnement ..)
CONCLUSION …
- Nombreuses VOIES de Désescalade en Radiotherapie en Radiotherapie
- Nombreux OUTILS … NOUVEAUX - A VALIDER - A DEVELOPPER
- Un CHANGEMENT de nos PRATIQUES … INCONTOURNABLE
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