Radiothérapie et Tumeurs du sein Irradiation partielle: un ... · COSMETIC EVALUATION (SBG): 265...

Radiothérapie et Tumeurs du sein Irradiation partielle: un nouveau standard ?

Dr V. De Vos

CHU-Tivoli

Radiothérapie

Centre René Goffin

RADIOTHERAPIE Relations Fondamentales

• Relation dose-effet

• Relation dose-volume

Tumeur contrôle local Tissus normaux effets précoces et tardifs

Tumeur moindre efficacité Tissus normaux plus de toxicité

Tumeurs du sein et Radiothérapie Indications

• Traitement conservateur

Irradiation de la glande mammaire

Irradiation des chaînes ganglionnaires

Irradiation du lit tumoral

Irradiation partielle du sein

• Traitement après ablation du sein

• Traitement de lésions douloureuses

CANCER DU SEIN : Traitement Conservateur

• Comprend :

une chirurgie à minima

une radiothérapie de l’ensemble de la glande

But : garder un sein

avec un bon résultat esthétique

• Popularisé après l’étude

de Veronesi

Traitement conservateur du sein Impact de la Radiothérapie

ECBTG 2005

L’irradiation de la glande mammaire permet de diminuer

les récidives loco régionales.

Une récidive locale est un facteur péjoratif qui se traduit par un

risque plus élevé de progression.

La RT réduit aussi la mortalité

liée au cancer du sein.

Le bénéfice est de 5 à 8 %.

5 RL évitées à 5 ans >>> 1 décès évité à 15 ans

N-

N+ 5 ans 15 ans

Irradiation partielle du sein Les différentes approches

La curiethérapie interstitielle:

• A bas débit

• A haut débite

58

Les techniques intracavitaires:

• Orthovoltage photons (Intrabeam, UK)

• Brachytherapy (Mammosite)

• Intraoperative electrons (Mobétron)

L’irradiation externe par IMRT

Irradiation partielle du sein: 2 définitions

• Irradiation partielle accélérée du sein (APBI)

Irradiation du lit opératoire et des tissus

avoisinants délivrant un dose élevée en

1 à 10 séances en 5 jours

• Irradiation peropératoire (IORT)

Délivre une dose élevée au niveau du lit

opératoire durant l’intervention

La patiente endormie, avec le site opératoire ouvert, est

transportée de façon stérile du quartier opératoire en

radiothérapie dans le bunker

IntraOp’s IOERT Solution The Mobetron

The Mobetron makes IOERT practical to deliver.

“Small and lightweight”

No additional shielding (electrons)

Fits in existing operating rooms, hallways and standard elevators

Can be shared between multiple ORs

The Mobetron eliminates the need

for heroic transport and is dedicated to operating rooms

Can move the machine TO the patient !

Mobetron Applicators

2-piece design

Each Al applicator has three stainless tips: 0o , 15o, and 30o bevels.

Field sizes are 3-10 cm in 5 mm steps.

2mm stainless wall has very low leakage

Quick Check: every treatment day

Facteurs de risque de récidive locale

• La taille de la tumeur

• L’âge

• Le sous-type histologique

• Le degré de différentiation

• L’étendue de la chirurgie

• La dose et volume de RT

Essai EORTC:

un complément de dose au lit tumoral (Boost)

diminue de moitié les récidives

EORTC Boost/no Boost Trial

EORTC Boost/No Boost trial

BCS + AD

251 pts

5318 pts

R

A

N

D

O

M

50 Gy WBRT + 16 Gy Boost

50 Gy WBRT

50 Gy WBRT + 10 Gy Boost

50 Gy WBRT + 26 Gy Boost

Microscopic

complete excision

Microscopic

INcomplete excision

Bartelink et al, JCO 2007

Age < 40

23.9%

13.5%

Age 41-50

12.5%

8.7%

Age 51-60 Age >60

7.8% 4.9%

7.3% 3.8%

Dose? 10Gy vs 16Gy vs 26Gy?

• 5318 pts microscopic complete resection

• 251 pts microscopic incomplete resection

LR S Fibrosis

Boost 6.2 % 82 % 4.4 %*

No Boost 10.2% 82 % 1.6 %

LR S Fibrosis

10 Gy 17.5 % 76.7 % 3 %

26 Gy 10.8% 77.8 % 14.4 %*

LR S

Boost 6.2 %* 82 %

No Boost 10.2% 82 %

LR S

10 Gy 17.5 % 76.7 %

26 Gy 10.8% 77.8 %

* p<0.0001

Bartelink et al. JCO 2007, Poortmans et al. Rad Onc 2009

RL Fibrose OS

RL OS Fibrose

IOERT & BOOST

Surgery

Surgery

Wait

Wait

Treatment 50 Gy

Treatment 50 Gy

Boost (e- or γ) 16 Gy

Boost IORT 9 Gy

Classic scheme for breast

IOERT Boost scheme

Why IOERT Boost for breast tumors ?

RATIONALE FOR IOERT BREAST BOOST

• Shortens overall adjuvant radiation treatment by about 2 weeks

• Decreases possibility of boost missing surgical margins

• Reduced skin dose as boost is given subcutaneously

• Starts adjuvant therapy at the time of lumpectomy when tumor cells most active

• Randomized studies show EBRT electron boost improves local control for every age group (1)

• Lancet meta-analysis and Danish Breast Study Group show that improvement in LC at 5 years impacts long term survival at 15 years (4/1)(2)

• Studies show delay in RT results in higher local recurrences (3)

• Studies show IORT impairs the stimulation of breast cancer cell proliferation caused by surgical wounding (4)

• (1) J. Clin Oncol. 25(22):3259-65, 2007, H. Bartelink, et. al; (2) Lancet 366:2087-2106,2005, M. Clarke, et. al.;

• (3) J. Clin Oncol. 21:555-563, 2003, J. Huang, et. al.; (4) Clin Cancer Res .14(5), 1325-32, 2008, B. Belletti, et. al.

IORT Boost: Outcome (LR)

• TARGIT boost trial

IJROBP Vol.81, N°4, pp. 1091-1097, 2011

(Intrabeam source)

• Series of pilot cases to test the feasability and sefaty of TARGIT-A

TARGIT Boost trial: design

• 299 patients

• Tumor size < 4 cm

• Unifocal

• Treatment schedule

BCS + IORT (20 Gy, kV) WBRT (45-50 Gy/1.8-2 Gy)CT

TARGIT Boost trial: results

• Results (5y LR) compared with:

• EORTC boost trial

• START-B trial

• !!! Small number of pts

• « It was clearly not a selected good-prognosis cohort »

• Results = chance?

• !!! Dose distribution:

• 18 - 20 Gy at the surface of the applicator

• 5 – 7 Gy at 1 cm into the surrouding tissues

IORT Boost: Outcome (LR)

• ISIORT pooled analysis

Radiotherapy & Oncology 108 (2013) 279-286

(Mobetron)

ISIORT Pooled analysis: design

• 7 european institutions

performing IOERT Boost

• 1109 patients (1998-2005)

• Treatment schedule

BCS + IOERT (10 Gy) WBRT (50-54 Gy/1.7-2 Gy)CT

RQ: 10 Gy = 23 Gy (α/β = 4)

ISIORT Pooled analysis: design

ISIORT Pooled analysis: results

• Median F-up: 72,4 months (6 y)

• In-Breast recurrences 16: • 8 (in-quadrant) trus local reccurences

• 8 out-quadrant relapses

• Local control: 99,2 %

• Negative hormonal receptors (IBR)

• In-Quadrant relapses: • ~ grade 3 (multivariate analyses: p = 0,03)

• Role of HER status? (missing 1/3 patient information)

• NO Role of delay between IOERT-Boost & WBRT • < 70 ; 70 ≥ - ≤140; > 140 days

IBTR after 5 yrs. FU: 4.3 vs. 0 % P < 0.1

Breast’s Surgery

• Incision

• Sentinel node detection

• Resection of tumour

Surgical technique

tumor resection till the muscle detachment of the gland shield positioning on the muscle

suture of the tumor bed applicator positionning

Treatment : positioning

• Positioning conus and clamp • Orientation check • Feasibility check

Technique

• Direct visualisation of the tumor bed

Docking

Move Couch and dock with laser system

Traitement

COSMETIC EVALUATION (SBG): 265 PATIENTS

MIN. 3 YEARS POST IOERT (36-96, MED.59)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Patients Score Doctors Score

unacceptable / complications

bad

acceptable

good

excellent

Patients: 93% excellent/good

Doctors: 96 % acceptable, 64% satisfactory

IOERT - THE BEST BREAST BOOST

Direct localization of the surgical bed with uniform exposure of the tissue at risk, reducing the risk of geographic miss

Best dose uniformity compared to other boost alternatives

Reduced skin dose as boost is subcutaneous

Relatively insensitive to depth of tumor or location

Insensitive to tumor asymmetry

Can treat virtually all of BCT eligible patients

Improved radiobiological effect of a high dose in single fraction

EBRT duration shortened by 7-10 days

Small treatment volumes (no seroma)

BUT: prolongation of the anesthesia and enlargement of the incision in case of small tumor

Expérience TIVOLI

Expérience CHU TIVOLI

• 03/2013 – 08/2015: 45 patientes

• CCI 44 / CLI 1

• Boost 36 / Exclusif 9 (1 pte reprise en mastectomie pour DCIS)

• GI 33 / GII 12

• D 22 / G 23

Expérience CHU TIVOLI

• Boost

• > ou = 50 ans

• taille tumorale max 20 mm

• Récepteurs Hormonaux

positifs

• Neu négatif

• Ki de 1 à 20%

• ganglions négatifs

• Exclusif

• 4 ré-irradiations

• 4 > âge et/ou état général

• 1 Antécédents

psychiatriques

RTE: 32 ptes 25x2Gy: 3 ptes hypofractionnement 40Gy 15#, en moyenne 4

semaines plus tard

Expérience CHU TIVOLI

6 semaines post-mobétron

+ RTE en cours (11#)

20 mois post-mobétron

+ RTE (50Gy; 2Gy/#)

Critères d’inclusion BOOST

• Age > ou = 50ans

• BRCA1/2 négatif

• Taille tumorale < ou = 20mm

• Ganglions négatifs (N0)

• Grade I (II à discuter)

• Emboles lymphovasculaires négatifs

• RO positifs

• RP positifs/négatifs

• Neu o à (+)

• Ki à discuter fct autres critères

• Multicentriques NON

• Multifocales NON

• Chimio (néo)adjuvante NON

• CCI OUI

• CLI NON

• DCIS pure NON

• DCIS associé à invasif voir avec AP

• EDCIS/ELCIS associés à invasif NON

MERCI

Irradiation partielle du sein par IOERT exclusif

Irradiation partielle du sein: Une nouvelle approche

Le concept :

La plupart des récidives s’observent

dans le quadrant initialement touché

Donner une dose élevée à un petit volume

Epargner les tissus normaux : poumons/ coeur

Obtenir un bon résultat esthétique

Essai de Milan

Irradiation partielle du sein

• Avantages • Réduction de la durée du traitement

(de 5 à 6 semaines à moins d’une semaine voire pendant la chirurgie)

• Réduction du volume du sein irradié

• Réduction du volume des organes adjacents irradiés

• Inconvénients • Risque de rechute dans une autre partie du sein en cas de foyer occulte

• Problème d’obtenir une analyse anatomo-pathologique en cas de traitement peropératoire

Irradiation partielle du sein: 2 définitions

• Irradiation partielle accélérée du sein: APBI

Irradiation du lit opératoire et des tissus

avoisinants délivrant un dose élévée en 1 à 10 séances en 5 jours

• Irradiation peropératoire: IORT

Délivre une dose élévée au-niveau

du lit opératoire durant l’intervention

Irradiation partielle peropératoire du sein Expérience de Veronesi : Breast Cancer Res.Treat.2010

- 1822 patientes traitées de

1/2000-12/2008

- Lésion unicentrique < 2.5 cm

- Quandrantectomie + IORT 21 Gy

- Suivi médian : 3 ans

Récidive locale : 2.3%

2ème T. mammaire : 1.3%

Survie à 5 ans : 97,4%

RQ: pas d’irradiation

des chaînes

ganglionnaires!!!

Essais de phase III

Essai Targit Lancet 2010

R/ 20Gy

Essais de phase III

Traitement RL à 4 ans

Targit 996

854 IPS

142 IPS+Rtext

RT ext 1025

1.2%

0.95%

Essai Targit Lancet 2010

ESTRO Forum Genève 2013

APBI GEC-ESTRO Trial Polgar et al

• Inclusion criteria

• DCIS ( 5% of the cases)

• Invasive ductal…. Lobular ( 6% of the cases)

• Less than 3 cm

• LV neg

• Margin > 2 mm

• pN0 or pNmic

• 86 % hormonotherapy

• 11 % chemotherapy

APBI GEC-ESTRO Trial Polgar et al

• Radiotherapy

• Whole breast 50 Gy plus a boost of 10 Gy

• PBI

• HDR 32 Gy 8 fr

• HDR 30.3 Gy 7 fr

• PDR 50 Gy

• PTV margin 20 mm

APBI GEC-ESTRO Trial Polgar et al

Acute skin toxicity

RTOG 1 2 3 4

APBI 18.2 2.1 0.2

Ext Rt 49.5 35.7 7

Late skin toxicity at 1 Y

RTOG 1 2

APBI 21.2 1.1

Ext Rt 24 3.7

Targit trial

• Randomization between IORT and Ext RT but if high risk factors additional whole breast (19% of the cases) or

mastectomy

• Two groups for IORT:

immediate (2298) versus delayed (1153)

• 1122 cases with median follow up of 5 Y

• 2020 cases with median follow-up of 4 years

Targit Résultats

EBRT Targit

Ipsilat rec Breast ca death Non cancer death

11 16 35

23 20 17

P= 0.O42

P=0.009

N patients 1730 1731

EBRT 1.3 %

11

Targit

Loc relapse

3.3 % 23

Timing Immediate 6

Delayed 5

Immediate 10

2.3 %

Delayed 13

5.0 %

Death EBRT Targit

Other cancer Cardiovascular

16 112

8 2

Eliot 2000-2007

• T de moins de 2, 5 cm et âge > 48

• Whole breast 50 + 10 Gy

• APBI : 21 Gy

• Patientes eligibles 601/ 654 vs 585/ 651

Caractéristiques

• N: No 876 1à 3 : 246 et > 3 64

• G: G1: 327 / G2: 580 / G3: 255

• Ki67 > 20% : 473

• HER 2+ 39

• Triple négatif : 71

• Luminal A: 441

• Luminal B: 635

Résultats

EBRT IORT

Loc relapse 5 Y Cumulative 8 Y Cumulative 10 Y True loc relapse New breast ca Contralateral Ipsilateral Regional relapse

0.7 % 1.5 % 1.5 %

4 12 12 0 2

5.3 % 6.4 % 9.2 %

20 21 7 14 9

Pas de différence en survie

Nouvelle étude : small T > 1 cm with G1; Ki 67 < 20 %; Luminal A T > 2 cm; N > 4; Gr 3; Triple negatif to add whole breast 21 Gy boost plus 4 Gy x 8 whole breast

?

Tumeurs du sein et Radiothérapie

• Evolution sera l’individualisation du traitement

• Irradiation partielle du sein est une approche pleine d’espoir pour certaines indications

• Les études sont en cours et un plus long suivi reste nécessaire

Essais de phase III

Traitement Réc.Locale

Curiethérapie (IPS)

Rt du sein

6/128

4/130

Essai de Budapest

Courbes d’isodoses pour des électrons

Isodose 90%

EUROPEAN ISIORT POOLED ANALYSIS ISIORT BIO-BOOST

• 1220 Patients from six European

Centers; IORT 10/98 – 10/05

• 58 Pats.: secondary mastectomy

• 6 Pats.: refused WBRT

• 3 pats.: non-primary treatment

• 35 pats.: treatment after October 2005

• Remaining: 1118 Patients

• Median FU: 66.5 mos (1-126 mos.)

66

PATIENT CHARACTERISTICS ISIORT BIO-BOOST

T N G

NS 20 30 66

Cis 10 N0 680 G1 153

T1 762 N1 347 G2 583

T2 303 N2 34 G3 302

T3 6 N3 7 Gx 3

T4 1 Nx 9

Tx 1

T0 4

High-risk selection: N pos. and/or T3/4 and/or G3 and/or age<40 years = n: 763pts. (68,2%) Low-risk selection: T1-2 and N0 and G1-2 and age > 50 year = n: 361pts. (32,28%)

N: 1118; Age: med. 57.6 y (22.5 – 89.9); FUP: med. 66.5 mths (1 – 126)

POOLED ANALYSIS RESULTS MEDIAN FOLLOW-UP = 66.5 MONTHS

68

66.5 mths: 94.8 %

Local Control (all data)

94,0

95,0

96,0

97,0

98,0

99,0

100,0

0 20 40 60 80 100

Survival time [months]

Perc

en

tag

e l

ocal

co

ntr

ol

rate

66.5 mths: 92.3%

66.5 mths: 88.75%

66.5 mths: 99.2 %

LC: 99.2 %

6 Out Quadrant LR

7 In Quadrant („true“) LR

ANALYSIS OF RECURRENCES AT 66.5 MOS. MEDIAN

FU

LR G

3

HR- Dcis Close

Margins (<

2mm)

Close

Margins w/

re-excision

Close

Margins w/o

re-excision

N+ Time

Gap* IORT-

WBI (wks)

Time to

LR

(mos.)

All = 13 7 8 8 8/13 1 7 1 7.5 med. (3.2-31.6)

57 med (12.5-110)

OQ=6 0 2 3 3 0 3 0 6.5 med. (5-8.6)

51.6 med (17-103)

IQ = 7 7 6 5 5 1 4 1 8.4 med. (3.2-31.6)

60.9 med (12.5-110)

69

*whole cohort: median 7 weeks (1.5-35)

The presence of histological risk factors like DCIS components,neg. HR-status,G3 and resection-status may influence the development of all detected LR.

TYPICAL CLINICAL RESULTS OF IOERT FOR

BREAST BOOST

1118 patients from six European centers

68% of patients with one or more adverse factors: young age, positive nodes, T3 or high tumor grade

Median Follow Up 66.5 months (1-126)

In-Breast Recurrences: 13

True Local recurrence: 7

In-Breast Tumor Control Rate: 99.2 %

Overall Survival: 92.3% (5.5 yrs)

Disease Specific Survival: 94.8% (5.5 yrs)

NO BCT STUDIES HAVE DEMONSTRATED

RESULTS AS GOOD

IBTR after 5 yrs. FU: 4.3 vs. 0 % P < 0.1

70

RESULTS IBTR 5 YEARS

Group 1 Group 2 P-value

n 188 190

IBTR 12 (6.4%) 0

5y actuarial

rates of IBTR

4.3% (95%CI 1.9-8.3%)

0.0% (95%CI 0.0-1.9%)

0.0018

Reitsamer et al., Int J Cancer 2006;118:2882-2887

Ipsilateral breast tumor recurrence-free survival

RESULTS IBTR 10-YEARS

Group 1 Group 2

IORT

P-value

n 180 189

IBTR

cumulative

13 (7.2%) 3 (1.6%) 0.0023

10y actuarial

rates of IBTR

7.1% (95%CI 3.2-11.0%)

2.7% (95%CI 0.0-5.9%)

0.062

Ipsilateral breast tumor recurrence rates: 10 years results

P=0.062

RESULTS TRUE LOCAL RECURRENCES 10-YEARS

Group 1 Group 2

IORT

P-value

n 180 189

TLR

cumulative

8 (4.4%) 1 (0.5%) 0.0029

10y actuarial

rates of TLR

4.8% (95%CI 1.5-8.0%)

0.7% (95%CI 0.0-2.0%)

0.016

TRUE LOCAL RECURRENCE-RATES: 10 YEARS RESULTS

P=0.016 Δ 4.1%