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Rhumatologie pédiatrique
Brigitte Bader-Meunier
Centre de référence “Arthrites Juvéniles”, Necker-Enfants Malades,
Paris
Rhumatologie pédiatrique : quelles maladies ?
Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI)– Formes non systémiques– Formes systémiques (= “maladie de Still”)
Connectivites et vascularites– Lupus Erythémateux Disséminé– Dermatomyosite juvénile– Sclérodermie, connectivites avec Raynaud– PAN de l’enfant, Kawasaki, Wegener, Takayashu
Maladies auto-inflammatoires– Granulomatoses de l’enfant / Sd de Blau– Ostéomyélite multifocale– Fièvres récurrentes / fièvres héréditaires diverses
Arthrites juvéniles idiopathiques
Début avant le 16ème anniversaire Présence d ’une arthrite pendant au moins 6 semaines Après avoir éliminé toutes autre cause d ’arthrite
• infection +++• arthrite s ’intégrant dans une pathologie connue(diagnostics différentiels…)
PNDS « Arthrites juvéniles idiopathiques »http://www.has-sante.fr
Fréquence de différentes formes d’AJIDéfinition internationale 1997 ILAR
Formes systémiques 5-10%
Formes oligoarticulaires (<< 4 arthrites)4 arthrites) 50-60%
Formes polyarticulaire RF négatif 15%
Formes polyarticulaires RF positif 2%
Enthésite en rapport avec une arthrite 7%
Rhumatisme psoriasique 4 à 8%
Autres arthrites 8 à 20%
*Hofer, Mouy, Prieur J Rheumatol,2000
Arthrites non systémiques (1)
Oligoarthrites et polyarthrites FR- de l’enfant jeune– Parfois avec FAN sans spécificité, risque d’uvéite à bas
bruit +++ (lampe à fente tous les 3 mois)– Bon pronostic articulaire si prise en charge thérapeutique
adaptée (bonne réponse au MTX, aux anti-TNFalpha, …)
Psoriasis : qques tableaux particuliers
« Enthésites avec arthrites » : atteinte axiale ± tardive
PR = comme chez l’adulte
Polyarthrites « sèches », formes frontières avecconnectivites/sclérodermies
Formes précoces
Formes oligoarticulaires:au plus 4 articulations atteintes
Filles: 90%, avant l'âge de 3 ans dans les 2/3 des cas Surtout les grosses articulations des membres inférieurs
Ponction articulaire: hypercellularité à PN
Signes biologiques: inflammation souvent modérée, parfois absente.+ Anticorps antinucléaires à un taux de dilution modéré, d'aspectmoucheté
Signes radiologiques:– au début: infiltration des parties molles– Altérations de l'interligne: rares et tardives
Atteinte oculaire torpide +++ (FAN)
Formes oligoarticulaires
Formes tardives
Surtout garçon, > 8 ans
Atteintes des MI
AJI associée aux enthésopathies (spondylarthropathie)
Arthrite et enthésite, ou, en l’absence d’enthésite, arthrite etau moins 2 des critères suivants :
1- Sensibilité des sacroiliaques 2- Douleur rachidienne inflammatoire 3- HLA B27 4- Histoire familiale d’au moins une des pathologies
suivantes i) uvéite antérieure avec douleur, rougeur ouphotophobie ii) spondylarthrotpathie confirmée par unrhumatologue iii) colopathie inflammatoire
5- Uvéite antérieure avec douleur, rougeur ou photophobie
Infléchissement staturo-pondéral, signes digestifs,et/ou syndrome inflammatoire marqué:penser à une MICI!
AJI monoarticulaire: diagnostic
Emma, 3 ans Boiterie et fièvre 38°5 depuis 3 jours Epanchement genou gauche Syndrome inflammatoire Père: SPA
Rappels arthrites septiques
1er Dg quand atteinte articulaire + fièvre Monoarthrite = arthrite septique jusqu’à preuve
du contraire => Ponction (cyto, bactério), ATBs genou > hanche > cheville > coude > épaule Staph, hémophilus et pneumo (nourrissons ++),
strepto, salmonella (drépa, ostéomyélite ± arthrite) Signes radio retardés
AJI mono articulaire: diagnostic
En l’absence de fièvre et/ou Sd inflammatoire:IRM articulaire
Sans oublier leTCA chez un garçondans les premiers mois de vie!
AJI avec polyarthrite
Nombreux diagnostics différentiels- Pathologies auto-immunes- Vascularites- Infections virales (parvovirus..)- Arthrites post infectieuses, infectieuses (Lyme)- Hémopathies- et…
AJI non systémiques: prise en charge
Formes peu sévères– AINS, antalgiques simples, kinésithérapie, balnéothérapie, …– ± infiltrations articulaires (Hexatrione®)– détection et traitement d’une uvéite associée
Formes avec atteinte polyarticulaire persistante– Méthotrexate 0.3 à 0.6 mg/kg une fois par semaine po ou S/c– Biothérapie: Anti-TNF abatacept, anti-IL6R
Corticothérapie– Faible dose (< 10 mg/j), brève à visée antalgique après
élimination de pathologies infectieuses, hémopathies…
AJI : Risque d’uvéite « à œil blanc »
Toute AJI non systémique hors polyarthrites avec FR etformes associées aux enthésites (uvéites à œil rouge)
Surtout oligo ou polyarthrites avec anticorps anti-nucléaires
Evolution insidieuse, bilatéralisation dans 80% des cas
Nécessité absolue d’un examen ophtalmo systématique tousles 3 mois pendant 5 ans dans les formes à risque
Absence de parallélisme entre l’atteinte articulaire et oculaire
L’uvéite peut précéder l’arthrite, la suivre de plusieursannées
Déséquilibre cytokiniquedans l’arthrite inflammatoire
Feldmann M et al, Cell 1996;85:307–10Feldmann M et al, Annu Rev Immunol 1996;14:397–440
Pro-inflammatoires
Anti-inflammatoires
TNF, IL-1, -6, -12, 15, 18
TGF, IL-10, TNFR soluble, IL-1ra
Etanercept : Forme divalente du TNFR soluble+ fragments Fc d’une immunoglobuline G
CH2 CH2
CH3CH3
(TNFRs p75+ Fcx
TNFRs p75
Réponse JRA 30%Lovell et al, NEJM 2000;342:763-9
100
80
60
40
20
00 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6
mois
Rép
onde
urs
(%)
Placebo
Etanercept
Essai ouvert aveugle Retraitement
0,4mg/Kg x 2 S/c / sem ou 0,8 mg/Kg/sem (max: 50 mg)
Suivi au long cours de la cohorte pédiatriquenord américaine (Lovell et al. AR 2003; 48:218-26)
58 patients ayant continué l’etanercept au delà de 7 mois
10 arrêt (7 pour inefficacité)
A 2 ans (n = 43) : 81% améliorés > 30% (67% améliorés > 70%)
9 effets indésirables sévères (= 16%) :– 5 infections bactériennes sévères (2 appendicites, 1 abcès
dentaire, 1 cellulite, 1 gangrène + choc septique à Strepto A)– 2 infections sévères à VZV– 1 diabète insulino-dépendant– 2 douleurs abdominales
Suite : Lovell et al. AR 2006;54:1987-94
34 patients traités au moins 4 ans
Tolérance :–Fréquence des EI stable avec le temps–0.13 EIG/année patient dont 0.04 infectieux
Efficacité (32 patients évalués)–94% ACR 30, 78% ACR 70–Parmi patients sous corticostéroïdes, diminution
de dose à 5 mg/jour ou moins dans 82% des cas
Anti-TNF : autres molécules
Infliximab (Rémicade®) :– AC monoclonal anti-TNF chimérique partiellement
humanisé (association à azathioprine ou MTX)– dans AJI :
• pas d’AMM et problème avec étude internationale• efficacité semblant similaire à l’etanercept = bonne sauf
dans les formes systémiques
Adalimumab (Humira®) :– AC monoclonal anti-TNF entièrement humanisé– SC tous les 15 jours (24 mg/m2, maximum 40 mg)– Essai international phase III dans l’AJI– Essai en cours dans l’uvéite sévère (Adjuvite)
Adalimumab (Humira)Réponses à 16 semaines avec ou sans Méthotrexate (MTX)
93
7383
88
59
7465
39
52
20 22 21
0102030405060708090
100
MTX Non-MTX Tous
ACR30 ACR50 ACR70 ACR90
% d
e Pa
tient
s
Patients who dropped out of the study or had missing data were considered non-responders.N. Ruperto et al. EULAR 2006, AbstractOP0007
Tolérance des anti-TNF
Réactions locales au point d’injection
INFECTIONS
Rarement: MICI, psoriasis, atteinte démyélinisante,auto-immunité biologique
Oncogénicité ??
70 tuberculoses (majoritairement extra-pulmonaires)
Incidence TBX 4
Autres études :risque x 4 Askling arthritis Rheum 2005 x 30 Seong J rheumatol 2005
à x 90 ! Gomez-Reno, Arthritis Rheum 2003
Anti-TNF et autres infections
Etanercept vs MTX pas de sur-risque Genovese 2002
Infliximab : 1 étude sur-risque de pneumonies Saint Clair 2004, l’autrenon Maini 2004
Adalimumab : risque si associé au MTX Breedveld 2006
Anti-TNF et autres infections
Descriptions : zona, légionellose Registre Français :
– 5 pneumocystoses– 4 listeroses– 4 nocardioses– 4 mycobactérie atypique– 3 aspergilloses– 2 cryptococcoses– 2 leishmanioses
RR 13 et 17 infliximab et adalimumab vs etanercept Autres : histoplasmoses, candidoses, salmonellose… Sur-risque etanercept +anakinra ou abatacept…
Anti-TNF et carcinogenèse
Cancer risk with anti-TNF:meta-analysis of randomized controlled trialsof adalimumab, etanercept and infliximab using patient level
data. Askling, Pharmacoep Drud Safety 2011
74 essais, 22 900 patients– Absence de sur risque de cancers– Sauf pour les cancers cutanés non mélanomes
AJI polyarticulaireet CTLA-4Ig (Abatacept®)
CTLA4 se fixe à CD80/86 de façonbeaucoup plus affine que CD28
Peptide antigénique
CTLA4 bloque le second signal d ’activation dulymphocyte T
CPA
LTnaïf
Ruperto, Lancet 2008
Jour de visite
Rép
onde
urs (
%)
0
10
20
30
40
50
60
70
0 15 29 57 85 113
ACR Pedi 30ACR Pedi 50ACR Pedi 70
62.1%
48.9%
31.6%
Bonne tolérance
190 patients formes polyarticulaires 10 mg/KG IV J1, J15 puis tous les mois
AJI polyarticulaire etTocilizumab (anti-IL6)
Imagawa et al, ACR 2006:–19 enfants–traitement 12 semaine (8 mg/kg IV /4 semaines)–Bonne tolérance–Efficacité: amélioration 18/19 (19/19 pediACR50,11/19 pediACR70
Essai international en cours (WA19977)
Forme systémique d’AJI
• Arthrite, > 6 semaines
• Fièvre 15 jours, aspect typique 3 jours
• Rash et/ou adénopathies, HSM, sérite (pericardite, etc)
• ± syndrome d’activation macrophagique
Fs-AJI: quels examens ?
Anamnèse, examen clinique, courbe de croissance
NFS plaquettes avec étude du frottis sanguinVS, CRPASAT, ALATFibrinogèneIonogramme sanguin, protidémieHémoculturesSérologies virales : EBV, CMV, Parvovirus, et autres sérologies en fonction du
contexteAnticorps anti-nucléaires , surtout après l’âge de 8 ansEchographie cardiaqueBandelette urinaire (dépistage protéinurie, hématurie)RX thoraxEchographie abdominale.(Ferritinémie)
AUCUN EXAMEN SPECIFIQUE
Evolution
Poussée unique Persistance des signes systémiques Evolution polyarticulaire
Amylose SAM Infections…
Cas clinique
Garçon, 5 ans, forme systémique d’arthrite juvénileidiopathique avec polyarthrite.Corticothérapie initiale, arrêtée depuis 3 mois.Rechute il y a 1 mois traitée par Aspirine
40°, altération état général, GB : 7000,Hb : 6 g/dL, plaq : 160 000, fibrinogène : 1 g/L
Conduite à tenir ?
Syndrome d’activation macrophagique
Ensemble de critères cliniques, biologiques et/oucytologiques :
Critères cliniques : hémorragies cutanéo-muqueuses,atteinte neurologique (troubles de conscience, convulsion),hépatosplénomégalie, adénopathies, fièvre élevée, éruptionfixe
Critères biologiques : leuconeutropénie, thrombopénie,fibrinopénie, élévation des triglycérides sanguins, destransaminases, de la ferritinémie, hyponatrémie,hypoprotidémie.
Critères cytologiques : la présence d’hémophagocytose surle myélogramme associée à un ou plusieurs critèrescliniques et/ou biologiques évocateurs permet d’affirmer lediagnostic de SAM URGENCE ++
Mortalité dans l’AJI
Adapted from Wallace + Levinson (1991): 33 deaths among 11,287 patients (0.29%)
Systemic64%
Poly18%
Pauci12%
Other6%
Facteurs pronostiques
Début précoce (< 18-24 mois)?
Syndrome inflammtoire marqué (↑↑ VS, plaquettes, etc)
Polyarthrite diffuse
± atteinte hanche, poignts
Corticodépendance à 3 et 6 mois
Fs-AJI:traitements
AINS: indometacine et autres Corticoïdes MTX Greffe de moelle Thalidomide Biothérapie:
–anti-TNFalpha, abatacept–anti-IL-6R (tocilizumab)–anti-IL-1 (anakinra, rilonacept, canakinumab)
IL-1
IL-1
IL-1R1
IL-1Ra(Anakinra)
Fs-AJI: maladie auto-inflammatoire?Traitement par Anakinra (anti-IL1Ra)
Quartier et al ARD, 2011:– Essai randomisé kineret/palcebo:
• 8/12 répondeurs à M1 kineret• 1/12 placebo
Lequerre et al, 2011:– 45% respondeurs à 12 mois chez des patients avec
une longue durée d’évolution et une évolutionpolyarticulaire
– Gattorno et al, AR 2011:> 50% patients = non répondeurs
– polyarthritis diffuse = facteur de mauvaise réponse
AnakinraTolérance
Léger sur-risque infections pulmonaires et tissus mouspour doses élevées (≥ 100 mg)
Cytolyse hépatique
JIA
Inclusion GH*
AntiIL1**
4 y:4 y: SJIA, steroidsSJIA, steroids
88 ½½ y:y: GH, prednisone 15 mg/dGH, prednisone 15 mg/d
9 y:9 y: GH + anakinraGH + anakinra(and prednisone)(and prednisone)
Anti-IL-1 + growth hormone
Canakinumab : cible l’ IL-1β
Characteristiques : AC monoclonal humain, de longue durée
d’action, IgG1 anti-IL-1βAction : Lie directement l’IL-1β Capte et neutralise l’IL-1β inhibant ainsi sa
liaison à son récepteur Aucune réactivité croisée ni avec l’IL-1α
humaine ni le récepteur antagoniste IL-1Ra
Canakinumab
IL-1β 83,7
67,460,5
41,932,6
9,84,9 2,4 0 0
0
20
40
60
80
100
30 50 70 90 100
Conclusions préliminaires
Dans cette phase I/II, le canakinumab a démontré :– Un effet clinique et biologique rapide (en fait < 24h)– ACR50 en15 jours chez la plupart des patients et diminution des
corticoïdes au décours– Efficacité chez certains patients après echecs kineret– Avec un caractère prédictif positif de réponse d’un nombre limité
d’articles inflammatoires à J1– Bonne tolérance globale
Etape suivante– Étude de phase III, 4 mg/kg (ou 300 mg) / 4 semaines
Open label period (Part II and III)Open label period (Part II and III)
Tocilizumab8 or12 mg/kg for 96 weeks (+extension 3 years)
Double blind period (Parti I)Double blind period (Parti I)
Tocilizumab8 or 12 mg/kg x 6
Placebo x 6
75 pts
37 pts
Scr
eeni
ng &
Ran
dom
isat
ion
Scr
eeni
ng &
Ran
dom
isat
ion
0
Escape if necessaryEscape if necessary
2 4 6 8 10 12 SemainesJ 3
Fs-AJI et anti-IL6: TocilizumabTENDER, international phase III trial
Modified ACR pedi 30 at week 12(primary endpoint)
0
20
40
60
80
100
Placebo (n=37) TCZ (n=75)
24,3
85,3
Resp
onde
rs(%
)
p<0.0001*
n=9 n=64
8 ou 12 mg/KG IV / 2 semaines: AMM
Serious adverse events at Week12
*1 patient had 2 serious adverse eventsOn the longer term, 1 death from pneumothorax, 1 sudden death
Placebo(n=37)n (%)
TCZ8 mg/kg(n=37)n (%)
TCZ12 mg/kg(n=38)n (%)
AllTCZ
(n=75)n (%)
Angioedema 0 0 1* (3) 1 (1)
Urticaria 0 0 1* (3) 1 (1)
ArthritisBacterial 0 1 (3) 0 1 (1)
Varicella 0 0 1 (3) 1 (1)
Prise en charge
Mise en rémission des manifestations systémiques (fièvre,asthénie, anémie..) et articulaires
Dépistage et traitement des complications
Prévention des effets secondaires des traitementsEpargne cortisonique+++
EDUCATION THERAPEUTIQUE+++
Traitement initial:option »classique »
AINS sauf signes de gravité: SAM, péricadite volumineuse, anémieinflammatoire sévère
Si possible 2-3 semainesSous surveillance +++
Corticothérapie 1- 2 mg/Kg/j + AINS
+ MTX dans les formes polyarticulaires peristantes d’emblée
Dans les formes corticodépendates ou corticorésistantes:Anti-IL1 : Kineret, CanakinumabAnti-IL6Enbrel (anti-TNF)Thalidomide
Traitement initial:option récente?: anti-IL1 d’emblée
Nigrovic P et al. Arthritis Rheum 2011;
46 patients avec Fs-AJI active 2 semaines en moyenne:Anakinra + CS
– RC: 59% RP : 39% (suivi médian: 14 mois)8/10 monothérapie: CR
– Réaction point d’injection: 45%SAM: 5 (poursuite de l’anakinra)Élévation transaminases: 2Bronchites: 2
Place de l’anti-IL6 ?
Traitement
Prise en charge de la douleur
Régime pauvre en sucres +++
Kinésithérapie
Prévention de l’ostéoporose
Retard de croissance
Education thérapeutique++
Situation en 2012 : 4 molécules ont une AMM
Etanercept (Enbrel)– AMM AJI polyarticulaire dès 4 ans– Essais oligoarthrites (dès 2 ans), AJI avec psoriasis, enthésites avec
arthrite Adalimumab (Humira)
– AMM AJI polyarticulaire dès 13 ans (extension prévue dès 4 ans) enrecommandant l’association au méthotrexate
– essais AJI du petit (2-5 ans), enthésite avec arthrite– Essai uvéite associé à l’AJI
Abatacept (Orentia)– AMM AJI polyarticulaire en échec d’un anti-TNF– Essai en 2011 Abatacept IV et SC (échec MTX ou biologique)
Tocillizumab : Fs-AJI > 2 ans en echec AINS
4 « principes généraux »
1. Pas de vaccins vivants (viraux ou bactériens)– mais parfois vaccins vivants envisageables : risque vaccinal /maladie
infectieuse à prévenir2. Administration sans risque des vaccins inactivés
– mais risque de moindre activité => possibilité de dosage d’Acs 4-6semaines après
3. Les vaccins polyosidiques sont peu immunogènes– => préférer les vaccins conjugués
4. La vaccination de l’entourage (+ soignants) est importante
Les recommandations (1)recommandations vaccinales spécifiques des personnes ID ou aspléniques , HCSP, CTV, février2012
VaccinsContre-indiqués
Vaccins spécifiquesrecommandés
Vaccins recommandésen population générale
Commentaire
Maladie auto-immuneet Tt par corticothérapie*et/ou ISet/oubiothérapie
BCGGrippe vivantROR*Varicelle*Fièvre jaune*
Grippe inact.Pneumocoque
DTPCHibHite BMen CHPV
corticothérapieinhalée n’est pasune CI si pas autreTt IS
Si corticothérapie ≤ 10 mg/j eq. prednisone (≤2 mg/kg/j chez l’enfant)Et pas de traitement IS et/ou biothérapie la vaccination par un vaccinvivant peut être réalisée
Si corticothérapie > 10 mg/j (> 2 mg/kg/j chez l’enfant) et < 2 semainesle vaccin vivant peut être réalisée (sauf pour bolus => 3 mois de CI)
Situation particulière dans les maladiesinflammatoires
Maladie en poussée– Évaluation de l’urgence de l’intensification du traitement– Evaluation du rapport bénéfice risque de la vaccination– Evaluation du risque d’immunosuppression prolongée
=>impossibilité de réalisation de la vaccinationnécessaire pendant une longue période
Maladie en poussée peu sévère
Vaccins inactivés du calendrier vaccinal EtEt Pneumocoque +++, grippe +++ Vaccins vivant (ROR, varicelle, fièvre jaune) =>
– Avant intensification (2-4 semaines par analogie à transplantation d’organes)et avec vérification des sérologies vaccinales au décours
– Après un traitement lourd :• Attendre 5 ½ vies d’arrêt de biothérapie• Attendre 3 à 6 mois après un traitement prolongé par
immunosuppresseur ou corticoïdes (corticoïdes sans bolus 1 mois)
Maladie en poussée sévère
Décaler les vaccins ! non pas par crainte d’aggravation de la poussée mais
bénéfice/risque en faveur du traitement rapide… Vaccination de l’entourage +++ Si contact avec certains agents infectieux : possibilité
d’immunoglobulines…
Informations du patienthttp://www.rhumped.org/
Effets secondaires
Vaccinations:– Indications– Contre-indications (carnet de santé)
Contraception– MTX– Biothérapie
Symptômes devant conduire à une consultation rapide
Conclusion AJI non systémiques
– classique : AINS, MTX, ± corticostéroïdes– + récents : anti-TNFEnbrel, Humira, abatacept (Orencia),
anti-IL-6
Formes systémiques d’AJI :– classique : AINS ou aspirine (préférer indocid), corticoïdes– + récents : IL-1ra, autres anti-IL-1, anti-IL-6, (thalidomide)
Uvéites sévères– Actives (LAF, laser flare) sous corticoïdes locaux + MTX– AC anti-TNF alpha (infliximab, adalimumab = essais en
cours) voire abatacept (Zulian et al, 2010)
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