Rhumatologie pédiatrique

Brigitte Bader-Meunier

Centre de référence “Arthrites Juvéniles”, Necker-Enfants Malades,

Paris

Rhumatologie pédiatrique : quelles maladies ?

Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI)– Formes non systémiques– Formes systémiques (= “maladie de Still”)

Connectivites et vascularites– Lupus Erythémateux Disséminé– Dermatomyosite juvénile– Sclérodermie, connectivites avec Raynaud– PAN de l’enfant, Kawasaki, Wegener, Takayashu

Maladies auto-inflammatoires– Granulomatoses de l’enfant / Sd de Blau– Ostéomyélite multifocale– Fièvres récurrentes / fièvres héréditaires diverses

Arthrites juvéniles idiopathiques

Début avant le 16ème anniversaire Présence d ’une arthrite pendant au moins 6 semaines Après avoir éliminé toutes autre cause d ’arthrite

• infection +++• arthrite s ’intégrant dans une pathologie connue(diagnostics différentiels…)

PNDS « Arthrites juvéniles idiopathiques »http://www.has-sante.fr

Fréquence de différentes formes d’AJIDéfinition internationale 1997 ILAR

Formes systémiques 5-10%

Formes oligoarticulaires (<< 4 arthrites)4 arthrites) 50-60%

Formes polyarticulaire RF négatif 15%

Formes polyarticulaires RF positif 2%

Enthésite en rapport avec une arthrite 7%

Rhumatisme psoriasique 4 à 8%

Autres arthrites 8 à 20%

*Hofer, Mouy, Prieur J Rheumatol,2000

Arthrites non systémiques (1)

Oligoarthrites et polyarthrites FR- de l’enfant jeune– Parfois avec FAN sans spécificité, risque d’uvéite à bas

bruit +++ (lampe à fente tous les 3 mois)– Bon pronostic articulaire si prise en charge thérapeutique

adaptée (bonne réponse au MTX, aux anti-TNFalpha, …)

Psoriasis : qques tableaux particuliers

« Enthésites avec arthrites » : atteinte axiale ± tardive

PR = comme chez l’adulte

Polyarthrites « sèches », formes frontières avecconnectivites/sclérodermies

Formes précoces

Formes oligoarticulaires:au plus 4 articulations atteintes

Filles: 90%, avant l'âge de 3 ans dans les 2/3 des cas Surtout les grosses articulations des membres inférieurs

Ponction articulaire: hypercellularité à PN

Signes biologiques: inflammation souvent modérée, parfois absente.+ Anticorps antinucléaires à un taux de dilution modéré, d'aspectmoucheté

Signes radiologiques:– au début: infiltration des parties molles– Altérations de l'interligne: rares et tardives

Atteinte oculaire torpide +++ (FAN)

Formes oligoarticulaires

Formes tardives

Surtout garçon, > 8 ans

Atteintes des MI

AJI associée aux enthésopathies (spondylarthropathie)

Arthrite et enthésite, ou, en l’absence d’enthésite, arthrite etau moins 2 des critères suivants :

1- Sensibilité des sacroiliaques 2- Douleur rachidienne inflammatoire 3- HLA B27 4- Histoire familiale d’au moins une des pathologies

suivantes i) uvéite antérieure avec douleur, rougeur ouphotophobie ii) spondylarthrotpathie confirmée par unrhumatologue iii) colopathie inflammatoire

5- Uvéite antérieure avec douleur, rougeur ou photophobie

Infléchissement staturo-pondéral, signes digestifs,et/ou syndrome inflammatoire marqué:penser à une MICI!

AJI monoarticulaire: diagnostic

Emma, 3 ans Boiterie et fièvre 38°5 depuis 3 jours Epanchement genou gauche Syndrome inflammatoire Père: SPA

Rappels arthrites septiques

1er Dg quand atteinte articulaire + fièvre Monoarthrite = arthrite septique jusqu’à preuve

du contraire => Ponction (cyto, bactério), ATBs genou > hanche > cheville > coude > épaule Staph, hémophilus et pneumo (nourrissons ++),

strepto, salmonella (drépa, ostéomyélite ± arthrite) Signes radio retardés

AJI mono articulaire: diagnostic

En l’absence de fièvre et/ou Sd inflammatoire:IRM articulaire

Sans oublier leTCA chez un garçondans les premiers mois de vie!

AJI avec polyarthrite

Nombreux diagnostics différentiels- Pathologies auto-immunes- Vascularites- Infections virales (parvovirus..)- Arthrites post infectieuses, infectieuses (Lyme)- Hémopathies- et…

AJI non systémiques: prise en charge

Formes peu sévères– AINS, antalgiques simples, kinésithérapie, balnéothérapie, …– ± infiltrations articulaires (Hexatrione®)– détection et traitement d’une uvéite associée

Formes avec atteinte polyarticulaire persistante– Méthotrexate 0.3 à 0.6 mg/kg une fois par semaine po ou S/c– Biothérapie: Anti-TNF abatacept, anti-IL6R

Corticothérapie– Faible dose (< 10 mg/j), brève à visée antalgique après

élimination de pathologies infectieuses, hémopathies…

AJI : Risque d’uvéite « à œil blanc »

Toute AJI non systémique hors polyarthrites avec FR etformes associées aux enthésites (uvéites à œil rouge)

Surtout oligo ou polyarthrites avec anticorps anti-nucléaires

Evolution insidieuse, bilatéralisation dans 80% des cas

Nécessité absolue d’un examen ophtalmo systématique tousles 3 mois pendant 5 ans dans les formes à risque

Absence de parallélisme entre l’atteinte articulaire et oculaire

L’uvéite peut précéder l’arthrite, la suivre de plusieursannées

Déséquilibre cytokiniquedans l’arthrite inflammatoire

Feldmann M et al, Cell 1996;85:307–10Feldmann M et al, Annu Rev Immunol 1996;14:397–440

Pro-inflammatoires

Anti-inflammatoires

TNF, IL-1, -6, -12, 15, 18

TGF, IL-10, TNFR soluble, IL-1ra

Anti- TNF

Etanercept : Forme divalente du TNFR soluble+ fragments Fc d’une immunoglobuline G

CH2 CH2

CH3CH3

(TNFRs p75+ Fcx

TNFRs p75

Réponse JRA 30%Lovell et al, NEJM 2000;342:763-9

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6

mois

Rép

onde

urs

(%)

Placebo

Etanercept

Essai ouvert aveugle Retraitement

0,4mg/Kg x 2 S/c / sem ou 0,8 mg/Kg/sem (max: 50 mg)

Suivi au long cours de la cohorte pédiatriquenord américaine (Lovell et al. AR 2003; 48:218-26)

58 patients ayant continué l’etanercept au delà de 7 mois

10 arrêt (7 pour inefficacité)

A 2 ans (n = 43) : 81% améliorés > 30% (67% améliorés > 70%)

9 effets indésirables sévères (= 16%) :– 5 infections bactériennes sévères (2 appendicites, 1 abcès

dentaire, 1 cellulite, 1 gangrène + choc septique à Strepto A)– 2 infections sévères à VZV– 1 diabète insulino-dépendant– 2 douleurs abdominales

Suite : Lovell et al. AR 2006;54:1987-94

34 patients traités au moins 4 ans

Tolérance :–Fréquence des EI stable avec le temps–0.13 EIG/année patient dont 0.04 infectieux

Efficacité (32 patients évalués)–94% ACR 30, 78% ACR 70–Parmi patients sous corticostéroïdes, diminution

de dose à 5 mg/jour ou moins dans 82% des cas

Anti-TNF : autres molécules

Infliximab (Rémicade®) :– AC monoclonal anti-TNF chimérique partiellement

humanisé (association à azathioprine ou MTX)– dans AJI :

• pas d’AMM et problème avec étude internationale• efficacité semblant similaire à l’etanercept = bonne sauf

dans les formes systémiques

Adalimumab (Humira®) :– AC monoclonal anti-TNF entièrement humanisé– SC tous les 15 jours (24 mg/m2, maximum 40 mg)– Essai international phase III dans l’AJI– Essai en cours dans l’uvéite sévère (Adjuvite)

Adalimumab (Humira)Réponses à 16 semaines avec ou sans Méthotrexate (MTX)

93

7383

88

59

7465

39

52

20 22 21

0102030405060708090

100

MTX Non-MTX Tous

ACR30 ACR50 ACR70 ACR90

% d

e Pa

tient

s

Patients who dropped out of the study or had missing data were considered non-responders.N. Ruperto et al. EULAR 2006, AbstractOP0007

Tolérance des anti-TNF

Réactions locales au point d’injection

INFECTIONS

Rarement: MICI, psoriasis, atteinte démyélinisante,auto-immunité biologique

Oncogénicité ??

70 tuberculoses (majoritairement extra-pulmonaires)

Incidence TBX 4

Autres études :risque x 4 Askling arthritis Rheum 2005 x 30 Seong J rheumatol 2005

à x 90 ! Gomez-Reno, Arthritis Rheum 2003

Infection et Anti-TNFalpha

Curtis et al , 2007

Anti-TNF et autres infections

Etanercept vs MTX pas de sur-risque Genovese 2002

Infliximab : 1 étude sur-risque de pneumonies Saint Clair 2004, l’autrenon Maini 2004

Adalimumab : risque si associé au MTX Breedveld 2006

Anti-TNF et autres infections

Descriptions : zona, légionellose Registre Français :

– 5 pneumocystoses– 4 listeroses– 4 nocardioses– 4 mycobactérie atypique– 3 aspergilloses– 2 cryptococcoses– 2 leishmanioses

RR 13 et 17 infliximab et adalimumab vs etanercept Autres : histoplasmoses, candidoses, salmonellose… Sur-risque etanercept +anakinra ou abatacept…

Anti-TNF et carcinogenèse

Cancer risk with anti-TNF:meta-analysis of randomized controlled trialsof adalimumab, etanercept and infliximab using patient level

data. Askling, Pharmacoep Drud Safety 2011

74 essais, 22 900 patients– Absence de sur risque de cancers– Sauf pour les cancers cutanés non mélanomes

AJI polyarticulaireet CTLA-4Ig (Abatacept®)

CTLA4 se fixe à CD80/86 de façonbeaucoup plus affine que CD28

Peptide antigénique

CTLA4 bloque le second signal d ’activation dulymphocyte T

CPA

LTnaïf

Ruperto, Lancet 2008

Jour de visite

Rép

onde

urs (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 15 29 57 85 113

ACR Pedi 30ACR Pedi 50ACR Pedi 70

62.1%

48.9%

31.6%

Bonne tolérance

190 patients formes polyarticulaires 10 mg/KG IV J1, J15 puis tous les mois

AJI polyarticulaire etTocilizumab (anti-IL6)

Imagawa et al, ACR 2006:–19 enfants–traitement 12 semaine (8 mg/kg IV /4 semaines)–Bonne tolérance–Efficacité: amélioration 18/19 (19/19 pediACR50,11/19 pediACR70

Essai international en cours (WA19977)

Forme systémique d’AJI

• Arthrite, > 6 semaines

• Fièvre 15 jours, aspect typique 3 jours

• Rash et/ou adénopathies, HSM, sérite (pericardite, etc)

• ± syndrome d’activation macrophagique

Fs-AJI: quels examens ?

Anamnèse, examen clinique, courbe de croissance

NFS plaquettes avec étude du frottis sanguinVS, CRPASAT, ALATFibrinogèneIonogramme sanguin, protidémieHémoculturesSérologies virales : EBV, CMV, Parvovirus, et autres sérologies en fonction du

contexteAnticorps anti-nucléaires , surtout après l’âge de 8 ansEchographie cardiaqueBandelette urinaire (dépistage protéinurie, hématurie)RX thoraxEchographie abdominale.(Ferritinémie)

AUCUN EXAMEN SPECIFIQUE

Evolution

Poussée unique Persistance des signes systémiques Evolution polyarticulaire

Amylose SAM Infections…

Cas clinique

Garçon, 5 ans, forme systémique d’arthrite juvénileidiopathique avec polyarthrite.Corticothérapie initiale, arrêtée depuis 3 mois.Rechute il y a 1 mois traitée par Aspirine

40°, altération état général, GB : 7000,Hb : 6 g/dL, plaq : 160 000, fibrinogène : 1 g/L

Conduite à tenir ?

Syndrome d’activation macrophagique

Ensemble de critères cliniques, biologiques et/oucytologiques :

Critères cliniques : hémorragies cutanéo-muqueuses,atteinte neurologique (troubles de conscience, convulsion),hépatosplénomégalie, adénopathies, fièvre élevée, éruptionfixe

Critères biologiques : leuconeutropénie, thrombopénie,fibrinopénie, élévation des triglycérides sanguins, destransaminases, de la ferritinémie, hyponatrémie,hypoprotidémie.

Critères cytologiques : la présence d’hémophagocytose surle myélogramme associée à un ou plusieurs critèrescliniques et/ou biologiques évocateurs permet d’affirmer lediagnostic de SAM URGENCE ++

Mortalité dans l’AJI

Adapted from Wallace + Levinson (1991): 33 deaths among 11,287 patients (0.29%)

Systemic64%

Poly18%

Pauci12%

Other6%

Facteurs pronostiques

Début précoce (< 18-24 mois)?

Syndrome inflammtoire marqué (↑↑ VS, plaquettes, etc)

Polyarthrite diffuse

± atteinte hanche, poignts

Corticodépendance à 3 et 6 mois

Fs-AJI:traitements

AINS: indometacine et autres Corticoïdes MTX Greffe de moelle Thalidomide Biothérapie:

–anti-TNFalpha, abatacept–anti-IL-6R (tocilizumab)–anti-IL-1 (anakinra, rilonacept, canakinumab)

IL-1

IL-1

IL-1R1

IL-1Ra(Anakinra)

Fs-AJI: maladie auto-inflammatoire?Traitement par Anakinra (anti-IL1Ra)

Quartier et al ARD, 2011:– Essai randomisé kineret/palcebo:

• 8/12 répondeurs à M1 kineret• 1/12 placebo

Lequerre et al, 2011:– 45% respondeurs à 12 mois chez des patients avec

une longue durée d’évolution et une évolutionpolyarticulaire

– Gattorno et al, AR 2011:> 50% patients = non répondeurs

– polyarthritis diffuse = facteur de mauvaise réponse

AnakinraTolérance

Léger sur-risque infections pulmonaires et tissus mouspour doses élevées (≥ 100 mg)

Cytolyse hépatique

JIA

Inclusion GH*

AntiIL1**

4 y:4 y: SJIA, steroidsSJIA, steroids

88 ½½ y:y: GH, prednisone 15 mg/dGH, prednisone 15 mg/d

9 y:9 y: GH + anakinraGH + anakinra(and prednisone)(and prednisone)

Anti-IL-1 + growth hormone

Canakinumab : cible l’ IL-1β

Characteristiques : AC monoclonal humain, de longue durée

d’action, IgG1 anti-IL-1βAction : Lie directement l’IL-1β Capte et neutralise l’IL-1β inhibant ainsi sa

liaison à son récepteur Aucune réactivité croisée ni avec l’IL-1α

humaine ni le récepteur antagoniste IL-1Ra

Canakinumab

IL-1β 83,7

67,460,5

41,932,6

9,84,9 2,4 0 0

0

20

40

60

80

100

30 50 70 90 100

Conclusions préliminaires

Dans cette phase I/II, le canakinumab a démontré :– Un effet clinique et biologique rapide (en fait < 24h)– ACR50 en15 jours chez la plupart des patients et diminution des

corticoïdes au décours– Efficacité chez certains patients après echecs kineret– Avec un caractère prédictif positif de réponse d’un nombre limité

d’articles inflammatoires à J1– Bonne tolérance globale

Etape suivante– Étude de phase III, 4 mg/kg (ou 300 mg) / 4 semaines

Open label period (Part II and III)Open label period (Part II and III)

Tocilizumab8 or12 mg/kg for 96 weeks (+extension 3 years)

Double blind period (Parti I)Double blind period (Parti I)

Tocilizumab8 or 12 mg/kg x 6

Placebo x 6

75 pts

37 pts

Scr

eeni

ng &

Ran

dom

isat

ion

Scr

eeni

ng &

Ran

dom

isat

ion

0

Escape if necessaryEscape if necessary

2 4 6 8 10 12 SemainesJ 3

Fs-AJI et anti-IL6: TocilizumabTENDER, international phase III trial

Modified ACR pedi 30 at week 12(primary endpoint)

0

20

40

60

80

100

Placebo (n=37) TCZ (n=75)

24,3

85,3

Resp

onde

rs(%

)

p<0.0001*

n=9 n=64

8 ou 12 mg/KG IV / 2 semaines: AMM

Serious adverse events at Week12

*1 patient had 2 serious adverse eventsOn the longer term, 1 death from pneumothorax, 1 sudden death

Placebo(n=37)n (%)

TCZ8 mg/kg(n=37)n (%)

TCZ12 mg/kg(n=38)n (%)

AllTCZ

(n=75)n (%)

Angioedema 0 0 1* (3) 1 (1)

Urticaria 0 0 1* (3) 1 (1)

ArthritisBacterial 0 1 (3) 0 1 (1)

Varicella 0 0 1 (3) 1 (1)

Prise en charge

Mise en rémission des manifestations systémiques (fièvre,asthénie, anémie..) et articulaires

Dépistage et traitement des complications

Prévention des effets secondaires des traitementsEpargne cortisonique+++

EDUCATION THERAPEUTIQUE+++

Traitement initial:option »classique »

AINS sauf signes de gravité: SAM, péricadite volumineuse, anémieinflammatoire sévère

Si possible 2-3 semainesSous surveillance +++

Corticothérapie 1- 2 mg/Kg/j + AINS

+ MTX dans les formes polyarticulaires peristantes d’emblée

Dans les formes corticodépendates ou corticorésistantes:Anti-IL1 : Kineret, CanakinumabAnti-IL6Enbrel (anti-TNF)Thalidomide

Traitement initial:option récente?: anti-IL1 d’emblée

Nigrovic P et al. Arthritis Rheum 2011;

46 patients avec Fs-AJI active 2 semaines en moyenne:Anakinra + CS

– RC: 59% RP : 39% (suivi médian: 14 mois)8/10 monothérapie: CR

– Réaction point d’injection: 45%SAM: 5 (poursuite de l’anakinra)Élévation transaminases: 2Bronchites: 2

Place de l’anti-IL6 ?

Traitement

Prise en charge de la douleur

Régime pauvre en sucres +++

Kinésithérapie

Prévention de l’ostéoporose

Retard de croissance

Education thérapeutique++

Situation en 2012 : 4 molécules ont une AMM

Etanercept (Enbrel)– AMM AJI polyarticulaire dès 4 ans– Essais oligoarthrites (dès 2 ans), AJI avec psoriasis, enthésites avec

arthrite Adalimumab (Humira)

– AMM AJI polyarticulaire dès 13 ans (extension prévue dès 4 ans) enrecommandant l’association au méthotrexate

– essais AJI du petit (2-5 ans), enthésite avec arthrite– Essai uvéite associé à l’AJI

Abatacept (Orentia)– AMM AJI polyarticulaire en échec d’un anti-TNF– Essai en 2011 Abatacept IV et SC (échec MTX ou biologique)

Tocillizumab : Fs-AJI > 2 ans en echec AINS

AJI et vaccinations

4 « principes généraux »

1. Pas de vaccins vivants (viraux ou bactériens)– mais parfois vaccins vivants envisageables : risque vaccinal /maladie

infectieuse à prévenir2. Administration sans risque des vaccins inactivés

– mais risque de moindre activité => possibilité de dosage d’Acs 4-6semaines après

3. Les vaccins polyosidiques sont peu immunogènes– => préférer les vaccins conjugués

4. La vaccination de l’entourage (+ soignants) est importante

Les recommandations (1)recommandations vaccinales spécifiques des personnes ID ou aspléniques , HCSP, CTV, février2012

VaccinsContre-indiqués

Vaccins spécifiquesrecommandés

Vaccins recommandésen population générale

Commentaire

Maladie auto-immuneet Tt par corticothérapie*et/ou ISet/oubiothérapie

BCGGrippe vivantROR*Varicelle*Fièvre jaune*

Grippe inact.Pneumocoque

DTPCHibHite BMen CHPV

corticothérapieinhalée n’est pasune CI si pas autreTt IS

Si corticothérapie ≤ 10 mg/j eq. prednisone (≤2 mg/kg/j chez l’enfant)Et pas de traitement IS et/ou biothérapie la vaccination par un vaccinvivant peut être réalisée

Si corticothérapie > 10 mg/j (> 2 mg/kg/j chez l’enfant) et < 2 semainesle vaccin vivant peut être réalisée (sauf pour bolus => 3 mois de CI)

Situation particulière dans les maladiesinflammatoires

Maladie en poussée– Évaluation de l’urgence de l’intensification du traitement– Evaluation du rapport bénéfice risque de la vaccination– Evaluation du risque d’immunosuppression prolongée

=>impossibilité de réalisation de la vaccinationnécessaire pendant une longue période

Maladie en poussée peu sévère

Vaccins inactivés du calendrier vaccinal EtEt Pneumocoque +++, grippe +++ Vaccins vivant (ROR, varicelle, fièvre jaune) =>

– Avant intensification (2-4 semaines par analogie à transplantation d’organes)et avec vérification des sérologies vaccinales au décours

– Après un traitement lourd :• Attendre 5 ½ vies d’arrêt de biothérapie• Attendre 3 à 6 mois après un traitement prolongé par

immunosuppresseur ou corticoïdes (corticoïdes sans bolus 1 mois)

Maladie en poussée sévère

Décaler les vaccins ! non pas par crainte d’aggravation de la poussée mais

bénéfice/risque en faveur du traitement rapide… Vaccination de l’entourage +++ Si contact avec certains agents infectieux : possibilité

d’immunoglobulines…

Informations du patienthttp://www.rhumped.org/

Effets secondaires

Vaccinations:– Indications– Contre-indications (carnet de santé)

Contraception– MTX– Biothérapie

Symptômes devant conduire à une consultation rapide

Conclusion AJI non systémiques

– classique : AINS, MTX, ± corticostéroïdes– + récents : anti-TNFEnbrel, Humira, abatacept (Orencia),

anti-IL-6

Formes systémiques d’AJI :– classique : AINS ou aspirine (préférer indocid), corticoïdes– + récents : IL-1ra, autres anti-IL-1, anti-IL-6, (thalidomide)

Uvéites sévères– Actives (LAF, laser flare) sous corticoïdes locaux + MTX– AC anti-TNF alpha (infliximab, adalimumab = essais en

cours) voire abatacept (Zulian et al, 2010)