Stratégies thérapeutiques en trithérapie Génotype 1 · et doit tenir compte de l’état...

Conflits d’intérêts

Roche : Speaker symposium, board

BMS : Speaker symposium, board , soutien recherche

MSD : speaker symposium , board

Gilead : speaker symposium, board

Bayer : speaker symposium

Janssen : speaker symposium, board

Objectifs pédagogiques

1) Connaitre les indications de traitement

2) Savoir faire un bilan pré-thérapeutique

3) Connaitre les conditions de remboursement

4) Connaitre les associations médicamenteuses et leur résultats

5) Savoir effectuer le suivi du traitement

6) Savoir effectuer le suivi après traitement

Prise en charge des malades

Evaluation de la fibrose Monitorage virologique Eradication virale

Indication de traitement Tolérance Evolution fibrose ?

Bilan pré-thérapeutique Observance Risque résiduel ?

Choix du schéma

Avant Pendant Après

Traitements avec RVS >90%

Recommandations AFEF

• Un traitement antiviral doit être proposé à tous les patients qui ont une hépatite chronique C, naïfs ou en échec d'un précédent traitement, avec une maladie hépatique compensée ou décompensée, à l'exception de ceux qui ont une comorbidité limitant leur espérance de vie à court terme.

Adultes ayant un score de fibrose F3 ou F4

Adultes ayant un score de fibrose F2 sévère*

Adulte atteint d’hépatite chronique C infecté VIH quel que soit le score de fibrose

Adulte atteint d’hépatite chronique C avec cryoglobulinémie symptomatique

Adulte atteint d’hépatite chronique C avec lymphome B associé au VHC

* D’après le texte officiel, le score de fibrose F2 sévère est défini au cas par cas et doit tenir compte de l’état clinique et des tests non invasifs de fibrose dont les résultats à deux reprises concordent pour prédire une évolutivité de la fibrose

Critères de remboursement (JO avril 2015)

Indication de traitement validée en RCP

• Fibroscan > 9,5 > 7,0 < 7,0

• Fibrotest > 0,59 > 0,48 < 0,48

• Fibromètre > 0,63 > 0,41 < 0,41

Evaluation de la sévérité de l’hépatite C

Maladie hépatique F3F4 F2 F0F1 Traitement Traitement Surveillance Dépistage du CHC

Afef, 2015 et 2016

Bilan pré-thérapeutique

• Bilan virologique : génotype, ARN VHC, VIH, VHB • ALAT ASAT NFS Plaq, Bilirubine, Ionogramme créatinine • Si F3/F4 : échographie hépatique / 6 mois • Si F4

– Albumine, alpha-foetoprotéine, TP (Child, Meld) – Gastroscopie si fibroscan > 20 kPa et/ou plaquettes < 150

• Antécédent de traitement anti-VHC • Comorbidités • Co-médications

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5

AVD SOF + DCV SOF + DCV + RBV

SOF + SMV puis SOF + RBV*

SOF + DCV SOF + DCV

Amiodarone Non Non Oui Non Non

Diagnostic cardiologique

Dysfonction sinusale

avec échappement

jonctionnel FC = 30/mn

Tachycardie jonctionnelle FC = 172/mn

Dysfonction sinusale FC = 30 /mn syncopale

Récidive à la réintroduction

BAV 1 avec BAV3

paroxystique syncopal

Flutter auriculaire

Délai d’apparition J10 J14 J1 puis J6 J6 J5

Pace-maker Oui (J4) Non Oui (J6 de la récidive) Oui (J1) Non

Evolution virologique RVS12 RVS12 RVS12 RVS12 Échec

Fontaine H, N Eng J Med 2015

Troubles du rythme cardiaque : comment prévenir?

ECG chez cirrhotiques et avis cardiologique si antécédents

Options thérapeutiques

Sofosbuvir

Sofosbuvir

Dasabuvir

Sofosbuvir

Daclatasvir

Ledipasvir

Ombitasvir Paritaprévir/r

Simeprevir 1,4

1,3,4

1,4

1,4

SOF / SMV

3D

SOF / LDV

SOF / DCV

NS5b NS5a NS3 Génotypes

Welzel TM, AASLD 2015

RVS 12 27 (77 %) 37 (82 %) 150 (92 %) 44 (85 %)

Rechuteurs 5 (14 %) 2 (4 %) 6 (4 %) 6 (12 %)

Echappeurs 1 (3 %) 1 (2 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

Non répondeurs 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2 %)

0

20

40

60

80

100

Naïfs Cirrhose

RVS1

2

Prétraités Cirrhose

Naïfs Pas de cirrhose

Prétraités Pas de cirrhose

* Les résultats 12 et 16 semaines ont été poolés

Sofosbuvir + ribavirine : génotype 2

Nelson DR et al. Hepatology 2015 Apr; 61(4): 1127-35

• 152 patients G3 naïfs ou en échec de peg riba traités 12 semaines Sans Ribavirine

SOF + DCV pendant 12 semaines est efficace chez les patients G3 non-cirrhotiques

Sofosbuvir + daclatasvir : génotype 3

Hézode C , AASLD 2015, Abs. 206

23 33 116

135

4 4

39 48

69,7

100

85,9 81,3

ARN

VH

C <

LIQ

TD/T

ND

0

10 20

30

40

50 60

70

80 90

100

12 semaines 24 semaines

DCV + SOF DCV + SOF + RBV

Malades cirrhotiques

Sofosbuvir + daclatasvir : génotype 3

94 93 95

0

20

40

60

80

100

p = 0,70 p = 0,30

206/216

8 Sem. 12 Sem.

LDV/SOF LDV/SOF LDV/SOF + RBV

201 216

202 215

206 216

SVR

12 (%

) p = 0,52

Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1978-1888.

Sofosbuvir + ledipasvir : génotypes 1,4,5,6

Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014

Génotype 1 Non cirrhotiques (F0-F3)

Seuil de 6 MUI/ml pour prédire la rechute

8 ou 12 semaines ?

➜ RVS identique après 8 ou 12 semaines de traitement chez les patients naïfs, non-cirrhotiques ayant une charge virale VHC ≤ 6 MUI/ml

➜ 192 patients auraient donc pu bénéficier d’un traitement plus court

AASLD 2015 - D’après Terrault N et al., abstr. OP94, actualisé

97

3

97

3 0

20

40

60

80

100

RVS12 Échecs

RVS 12 selon la durée du traitement (8 vs 12)

8 semaines (n = 131) 12 semaines (n = 192)

(* Naïfs, sans cirrhose, ARN VHC ≤ 6 MUI/ml)

323 malades éligibles pour traitement de 8 semaines*

n = 131 Traitement

de 8 semaines

n = 192 Traitement

de 12 semaines

Sofosbuvir + ledipasvir 8 semaines : génotype 1

RVS1

2, %

pat

ient

s

100

80

60

40

20

0

96% 100% 97% 98%

RVS1

2, %

pat

ient

s

100

80

60

40

20

0

90%

100% 98% 96%

Sans ribavirine Avec ribavirine Durée (S) 12 24 12 24

Malades naïfs Malades en échec

Reddy et al, Hepatology 2015

Sofosbuvir + ledipasvir : génotypes 1,4,5,6

Malades cirrhotiques de génotype 1

SVR

12 (%

)

97 99,5

90,2

99

0

20

40

60

80

100

97 100

185 205

209 210

207 209

3D + RBV 3D + RBV 3D 3D

p=0.038

63 % 21 % 16 %

64 % 17 % 19 %

F0-F1: F2: F3:

71 % 18 % 11 %

68 % 22 % 10 %

Paritaprevir/r/ombitasvir QD + dasabuvir BD

G1a G1b

Ferenci P et al. N Engl J Med 2014;370:1983-92.

F0-F1: F2: F3:

Malades non cirrhotiques

Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir

0

20

40

60

80

10088

12-week arm 24-week arm

99 94 100

GT 1a GT 1b

3D + RBV

SVR1

2, %

Pat

ient

s

124/140 67/68 114/121 51/51

Poordad F, et al. NEJM 2014.

Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir

Cirrhotiques

43/44 41/44 40/44

Ombitasvir/paritaprévir/r (n=44)

Ombitasvir/paritaprévir/r + RBV (n=42)

RVR* (sem. 4) FdT (sem. 12) RVS4 RVS12

Ombitasvir/paritaprévir/r + RBV (n=49)

En échec de traitement

42/44 41/42 42/42 42/42 42/42 49/49 49/49 49/49

*Défini comme <25 IU/mL **Rechute (n=2), échappement (n=1), perdu de vue (n=1)

**

Hézode C, et al. Lancet 2015

ARN

-VH

C <

25

IU/m

l (%

) Paritaprevir/r + Ombitasvir + RBV: génotype 4

Malades en échec de SOF + anti-NS5a

68 74 80

46

100

60

0

20

40

60

80

100

Non Oui 8S 12S Non Oui

RVS1

2 (%

)

15/22 14/19 24/30 5/11 11/11 18/30

Cirrhose Durée du traitement antérieur

Présence de variants de résistance à l’inclusion

• 41 patients en échec de SOF + LDV 8 à 12 semaines • Retraités par LDV/SOF pendant 24 semaines

Lawitz E et al, EASL 2015, abstr. O005

21

Bonne observance globale sans influence sur la RVS Intérêt des piluliers électroniques ? Influence de la durée du traitement et du nombre de comprimés

Petersen T et al. Hepatol Int 2015

Suivi du traitement : observance

EOT SVR4

Rapid response n=106 (53%)

Early response n=42 (21%)

Late response n=52 (26%)

EOT SVR4 EOT SVR4

SVR4=93% SVR4=98% SVR4=94%

HCV RNA <12 IU/mL detected or not

<12 IU/mL detected or not or >12 IU/mL

HCV RNA <12 IU/mL detected or not

Hézode et al., EASL 2015

Suivi virologique : S0 S4 S12

Absence d’impact de la réduction de dose de RBV en cas d’anémie

Incidence plus élevée sans RBV Incidence plus élevée sous RBV

PEARL-III

Effets indésirables graves

Fatigue

Céphalées

Nausée

Prurit

Insomnie

Toux

Anémie < 10g/L

Asthénie

Ferenci P, et al. EASL 2014. Abstract 1299]

Tolérance : exemple 3D : 10% d’anémie si RBV

Tolérance

Génotype Traitement

Rechutes (n)

Entre EoT et FU4

Entre FU4 et FU12

Entre FU1 et FU24

1, 4-6 SOF + pegIFN/RBV 12 sem 22 6 0

2 SOF + RBV 12 sem 15 6 0

3 SOF + RBV 24 sem 29 5 2

Yoshida et al., Hepatology 2015;61(1):41-

Quand affirmer l’éradication virale ?

12 semaines après la fin du traitement

Dernier contrôle 48 semaines après la fin du traitement

0

5

10

15

20

25

M0 M3 M6 M12 M24 M36 M48 M60 M72 M84 M96 M108

Fibrose Stéatose Inflammation

Dur

eté

hépa

tique

(kPa

)

Diagnostic de cirrhose

Traitement => découplage

F4

F4

Surveillance des tests non invasifs post-RVS

Pour l’instant ne change pas les modalités de survaillance

1- Continuer le dépistag du CHC 2- Identifier de nouveaux facteurs de risques

2 Messages

Risque de CHC en fonction RVS et Sd Métabolique

ANRS CO12 CirVir EASL 2015

Risque résiduel de CHC post éradication-virale