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Traitement de la cirrhose virale C (G1)
par trithérapie
EPU Paris-Diderot
Samedi 12 janvier 2012
Pr Tarik Asselah
MD, PhDService d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3
University Paris Diderot Hôpital Beaujon, Clichy
• Introduction
• Essais thérapeutiques (F3 et F4)
• Résultats dans la « vraie vie »
• Perspectives et conclusion
Traitement de la cirrhose virale C (G1)
- Eradication du virus ≈ guérison
- Diminution de l’inflammation
- Réduction de la Fibrose
- Diminution de la cirrhose et des complications
- Réduction du risque de carcinome hépato-cellulaire
- Amélioration de la survie
Réponse virologique prolongée (RVP)
Maylin et al Gastroenterology 2008
Cardoso, et al. Journal of Hepatology 2009
0 2 4 6 8 10 12
Time Since Last Treatment (years)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1 ,0
Cu
mu
lati
ve
In
cid
en
ce
of
HC
C
SVR (-)
SVR (+)
p<0.001
Incidence du CHC selon la RVP
Hôteo Ethnieo Ageo Sexe o Alcoolo Diabèteo Observanceo Cirrhose
Viruso Génotypeo Charge Virale
Prédiction de la
réponse
Prédiction de la Réponse au Traitement
Moucari R et al. Gastroenterology 2008, Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005Asselah T et al. GUT 2006, McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002
Traitement antérieuro Non réponse
Hôteo Cirrhose
Viruso Génotype 1a
Prédiction de la
réponse
Prédiction de la Réponse au Traitement
Moucari R et al. Gastroenterology 2008, Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005Asselah T et al. GUT 2006, McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002
Traitement antérieuro Non réponse
Types de Réponse
Réponse prolongée
Non répondeur
Traitement
Durée
Rechuteur
RépondeurpartielA
RN
VH
C
Breakthrough
Limite de détection
6 mois
• Introduction
• Essais thérapeutiques (F3 et F4)
• Résultats dans la « vraie vie »
• Perspectives et conclusion
Traitement de la cirrhose virale C (G1)
Plusieurs stades de Cirrhose
Courtesy Pr Bedossa
Telaprevir: RVP et F3/F4 (naïfs)R
VP
(%
)
PR48
140/288n/N=
Advance1 Illuminate2
INCIVO (telaprevir) EU SmPC
T12PR
237/290
PR48
26/73
T12PR
48/73
F0-F2 F3-F4
RV
P (
%)
T12PR ITT
302/391
F0-F2 F3-F4
T12PR ITT
96/149
SVR, considered virologic cure, was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used
Pol.S et al. Hepatology 2011: 54: 374A
RV
P
Rechuteurs Répondeurspartiels
Répondeursnulls
38 167 15 62 15 57 17 47 5 18 5 32 18 59 9 38 10 50
Telaprevir: RVP et F3/F4 (pré-traités)
Boceprevir : RVP et F3/F4 (naïfs)R
VP
(%
)
PR48
123/328
BOC44/PR48
211/313n/N=
F0–F2 F3/F4
BOC RGT
213/319
BOC44/PR48
22/42
BOC RGT
14/34
Adapted from Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206
PR48
9/24
*p<0.001 for both boceprevir arms vs PR48; ‡p=1.00 for boceprevir vs PR48**p=0.31 for boceprevir vs PR48
*
‡
**
*
F 0-2 F 3-4
Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.Bruno S et al. J Hepatol 2011: 54: S4
Boceprevir : RVP et F3/F4 (pré-traités)R
VP
(%
)
4840 12 3624
Durée du traitement en cas de cirrhose
BOC+ Peg-IFN + RBVPeg-IFN + RBV
≥100 IU/mL:Stop 3 drugs
Detectable:Stop 3 drugs
TVR + Peg-IFN + RBV
Peg-IFN + RBV
>1000 IU/mL:Stop 3 drugs
>1000 IU/mL:Stop 3 drugs
Detectable:Stop PR
Detectable:Stop PR
INCIVO (telaprevir) EU SmPC; VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC
Règles d'arrêt !
Bocéprévir (Victrelis)
Evaluation Critère Recommandations
S 12 ARN-VHC > 100 UI/mL Arrêt trithérapie
S 24 ARN-VHC détectable Arrêt trithérapie
Télaprévir (Victrelis)
Evaluation Critère Recommandations
S 4 ou S 12 ARN-VHC > 1000 UI/mL Arrêt trithérapie
S 24 ARN-VHC détectable Arrêt bithérapie (PR)
Objectifs :Eviter la sélection de variants résistantsEviter la poursuite d'un traitement inutile
Essais de phase III et cirrhose
• Peu de patients avec cirrhose (compensée):
– Telaprevir : • ADVANCE1 = 47
• ILLUMINATE2 = 61 247• REALIZE3 = 139
– Boceprevir :
• SPRINT-24 = 40 79• RESPOND-25 = 39
1. Jacobson IM, et al, N Engl J Med 2011;364:2405-16 2. Sherman KE, et al, N Engl J Med 2011;365:1014-243. Zeuzem S, et al, N Engl J Med 2011;364:2417-28 4. Poordad F, et al, N Engl J Med 2011;364:1195-2065. Bacon BR, et al, N Engl J Med 2011;364:1207-17
• Introduction
• Essais thérapeutiques (F3 et F4)
• Résultats dans la « vraie vie »
• Perspectives et conclusion
Traitement de la cirrhose virale C (G1)
Cohorte Cupic (analyse intermédiaire)
• Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres• Malades génotype 1, cirrhose compensée, non répondeurs (rechute, réponse
partielle) dans le cadre de l’ATU de cohorte • Analyse intermédiaire à S16 sur 497 malades
PEG-IFNα-2a + RBVTVR + PEG-IFNα-2a + RBV Suivi
484 160 128
Semaines
72
BOC + PEG-IFNα-2b + RBV SuiviPEG-IFNα-2b + RBV
36
BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour
TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour
Hézode C, AASLD 2012, A51
Analyse intermédiaire
Malades, n (%) Telaprevir (n = 292)
Effets indésirables graves (EIG)* 132 (45,2 %)*
Arrêts prématurés liés aux EIG 43 (14,7 %)
DécèsSepticémie, choc septique, pneumopathie, endocardite, rupture de VO
5 (2,6 %)
Infection (Grade 3/4) 19 (6,5 %)
Décompensation hépatique (Grade 3/4) 6 (2,0 %)
Rash Grade 3/(SCAR) 14 (4,8 %)
Anémie
Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl)
Grade 3/4 (< 8,0 g/dl)
Utilisation EPO
Transfusion sanguine
Réduction dose ribavirine
55 (18,8 %)
34 (11,6 %)
157 (53,8 %)
47 (16,1 %)
38 (13,0 %)
*334 EIG chez 132 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction
Cupic : tolérance du telaprevir (S16)
CUPIC : efficacité du telaprevir (S16)
Per protocol
0
20
40
60
80
100
S4 S8 S12 S16
ITT
5855
92
80
93
79
92
67
Mal
ades
ave
c A
RN
VH
C in
déte
ctab
le (
%)
161/276 161/292 236/257 236/292 230/247 230/292 196/212 196/292
Malades, n (%) Boceprevir (n = 205)
Effets indésirables graves (EIG)* 67 (32,7 %)*
Arrêts prématurés liés aux EIG 15 (7,3 %)
DécèsInfection pulmonaire
1 (0,5 %)
Infection (grade 3/4) 5 (2,4 %)
Décompensation hépatique (grade 3/4) 6 (2,9 %)
Rash Grade 3/SCAR 0
Anémie
Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl)
Grade 3/4 (< 8,0 g/dl)
Utilisation EPO
Transfusion sanguine
Réduction dose ribavirine
48 (23,4 %)
9 (4,4 %)
95 (46,3 %)
13 (6,3 %)
22 (10,7 %)
*158 EIG chez 61 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction
CUPIC : tolérance du boceprevir (S16)
Cupic : efficacité du boceprevir (S16)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 Per protocol
ITT
S4 S8 S12 S16
3 2
4238
64
55
77
58
Mal
ades
ave
c A
RN
VH
C in
déte
ctab
le (
%)
5/194 5/205 77/181 77/205 112/174 112/205 118/154 118/205
Hézode C, AASLD 2012, A51
Cupic : facteurs préthérapeutiques prédictifs de complications sévères
Facteurs OR IC 95 % P-value
Plaquettes < 100 000/mm3 3,11 1,32-7,73 0,0098
Albumine sérique < 35 g/l 6,33 2,66-15,07 < 0,0001
• Introduction
• Essais thérapeutiques (F3 et F4)
• Résultats dans la « vraie vie »
• Perspectives et conclusion
Traitement de la cirrhose virale C (G1)
Asselah T et al. Liver International 2012
Cycle viral et cibles thérapeutiques
Cibles thérapeutique dans le développement des DAAs
Asselah et al. Liver International 2013
ABT-450
ABT-267
ABT-333
RBV
80n = 41 79 79 79 45 45
ABT-450
ABT-333
RBV
ABT-450
ABT-267
RBV
ABT-450
ABT-267
ABT-333
ABT-450
ABT-267
ABT-333
RBV
ABT-450
ABT-267
RBV
ABT-450
ABT-267
ABT-333
RBV
SV
R 1
2
(IT
T)
8W 12W 12W
Naïve Patients Null Responders
ABT-450/r + ABT-333 + ABT-267 + RBV (Abbott)Anti-protéase Anti-polymérase Anti-NS5A
Poordad et al. NEJM 2013
G1 naifs et non répondeurs
W24EOT
HC
V R
NA
< 2
5 U
I/m
l (%
)
W4 W12 SVR 4
ASV 200 mg x 2/j + DCV
ASV 200 mg x 1/j + DCV
n = 18 1820 20 20 2018 18
65
100
85
70
89
0
20
40
60
80
100
6567 55 6589
< LOD (10 UI)
Detectableand < LOD (25 UI)
89
6583
70
89
89
SVR 12
2018
65
65
78
78
Asunaprevir + daclastavir (BMS)Anti-protéase Anti-NS5A
Lok A, et al. AASLD 2012, A79Lok et al. NEJM 2012
A1 and A2 : G1b répondeurs nuls
We have a dreamMartin Luther King J (1963, Washington)
1 Grande Efficacité
2 Faible RésistanceTANCE
3 Activité PAn-Génotypique
4 Durée courte
5 ProfIL de tolérance favorable
6 Bonne observanCe (1 à 2 prises par jour)
7 Voie orAle (sans IFN)
8 Peu d’inTeractions médicamenteuses
9 Cirrhose et VIH-VHC
10 COût accessible
ERADICATION du VHC
Les 10 missions pour le traitement « magique »
Conclusion
• Les patients avec cirrhose virale C sont candidats au traitement et en cas de RVP, ils développent moins de complications (qu’en cas d’échec du traitement).
• Un suivi rapproché est nécessaire en raison des complications. Consultation toutes les 2 à 4 semaines pendant les trois premiers mois
– NFS toutes les 2 semaines les 3 premiers mois
– Charge virale à S4, S8, S12, S24, en fin de traitement, et 6 mois après l’arrêt du traitement.
• De nombreuses molécules (DAAs) sont en développement.