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Traitement des maladies
inflammatoires intestinales
Dr Carmen Stefanescu
PMAD - Gastroentérologie, MICI et Assistance Nutritive
CHU Beaujon, Clichy
Objectifs thérapeutiques dans les MICI
• Traiter les symptômes
• Ne pas traiter les lésions
• S’adapter à l’histoire naturelle
• La chirurgie : un outil thérapeutique
• Accepter sa maladie
• Induire et maintenir une rémission
• Cicatriser les lésions
• Prévenir les complications
• La chirurgie : un échec
• Obtenir une qualité de vie normale
Avant Maintenant
Meta-analyse Pentasa® (4g/jour) dans la MC
P=0.005P=0.005
P=0.7P=0.7 P=0.5P=0.5
P=0.04P=0.04
Hanauer, Stromber. Clinical Gastroenterology & Hepatology 2004
P=0.005P=0.005
P=0.7P=0.7
P=0.05P=0.05P=0.04P=0.04
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Crohn's I
n=155
Crohn’s II
n=150
Crohn's III
n=310
Overall
n=615
Cha
nge
from
bas
elin
e in
CD
AI s
core
Pentasa ® 4 g Placebo
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Crohn's I
n=155
Crohn's II
n=150
Crohn's III
n=310
Overall
n=615
Pentasa ® 4 g minus Placebo
Antibiotiques et MC
0
10
20
30
40
50
60
70
Metro + CiproMetro + Cipro MetroMetro CiproCiprovs. Mevs. Me --PredPred vs. SASPvs. SASP vs. Mesalaminevs. Mesalamine
% R
émis
sion
Prantera 1996; Ursing 1982; Colombel 1999
• Étude : multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant la rifaximine (3
doses) à un placebo
• Critère principal d’analyse : rémission à S12
• Résultats
� Conclusion : La rifaximine à la dose de 800 mg x 2/j pendant 12 semaines est efficace dans les formes récentes avec une CRP supérieure à 5 mg/l
Rifaximine dans la maladie de Crohn modérée
Facteurs Associées Rémission
Rifaximine : 800
mg x 2/j0R = 2,22 p = 0,005
Rifaximine p = 0,038
0
20
40
60
80
Diagnosticrécent
CRP > 5
Placebo Rifaximine 800 x 2/j
DDW 2011 – D’après Lochs H. et al. Mo1164
(%)
Corticoides et MC
*Randomized controlled trial†Multicenter prospective trial
Malchow H et al. Gastroenterology. 1984;86:249.Modigliani R et al. Gastroenterology. 1990;98:811.
Summers RW et al. Gastroenterology. 1979;77:847.
Remission
% P
atie
nts
30%
82%*
38%
p not calculated 92%†
60%*
17 weeks 18 weeks 7 weeksNCCDS ECCDS GETAID
0
20
40
60
80
100 CorticosteroidsPlacebo
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à
30 jours
Résistance
Réponsepartielle
Réponsecomplète 0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à
12 mois
Chirurgie
Cortico-dépendance
Réponseprolongée
CorticothCorticothéérapie :rapie :Limites Limites -- CorticorCorticoréésistancesistance
D ’après Faubion et al, GY 2001; 121: 255-260N = 74 patients ; ComtN = 74 patients ; Comtéé dd’’OmstedOmsted, , 19701970--19931993
Evolution après traitement d’une poussée par CTC
Budesonide et traitement d’induction MC
Bud CIRBud CIR Bud CIRBud CIR PlaceboPlacebo PentasaPentasa ®® Prednisolone Prednisolone 9 mg QD9 mg QD 4.5 mg BID4.5 mg BID 2 g BID2 g BID 40 mg40 mg
RRéémission mission àà 8 S8 S
Greenberg 1994; Rutgeerts 1994; Thomsen 1998
0
10
20
30
40
50
60
70
Adalimumab et induction MC
0
5
10
15
20
25
30
35
40
placebo ADA80/40 mg ADA 160/80 mg
placebo
ADA80/40 mg
ADA 160/80 mg
CLASSIC - I
Évaluation à S4
12/24/36% de rémission
Maladie de Crohn – traitement
d’entretien
Immunosupresseursazathoprine/mercaptopurine
methotrexate
Anti TNFinfliximab
adalimumab
L’azathioprine dans les MICI
0102030405060708090
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Mois
Maintien de la rémission
0102030405060708090
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Mois
Obtention d’une rémissionsans corticoïdes
CrohnRCH
Lémann et al, 1990; Bouhnik et al, 1996; Gornet et al, 2000. Grades C
AZA : quand arrêter ?
Lemann et al. Gastroenterol. 2005 Jun;128(7):1812-8.
Durée de suivi en mois
Patients en remission depuis au moins 3,5ans à l’inclusion.
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18
% p
ts e
n re
mis
sion
Azathioprine
Placebo
Remission (mois)moy ±±±±σσσσ
17.3 ±±±± 0.515.9 ±±±± 0.7
% rechute
7.9
21.3
Hb <12
CRP >10 mg/l
PNN
• Méthode : étude rétrospective ayant inclus tous les patients porteurs d’une
maladie de Crohn (MC) traitée par méthotrexate (MTX) a partir d’une base
de données d’un centre référent
• But : apprécier l’efficacité et la tolérance à long terme du MTX
(78 patients inclus)
�Conclusion : Le taux de perte d’efficacité ou d’effets indésirables sous MTX est élevé à 5 ans
Efficacité et tolérance du méthotrexate au long cours dans la maladie de Crohn
DDW 2011 – D’après Seinen M.L. et al. Sa1318
0
50
100
6 mois 12 mois 24 mois 60 mois
Effi
caci
té(%
)
Infliximab en traitement d’entretien de la MC
Répondeurs S2
0
10
20
30
40
50
Single Dose(n=110)
Pou
cent
age
de p
atie
nts
(%)
5 mg/kgq 8 wk(n=113)
10 mg/kgq 8 wk(n=112)
P<0.001
P=0.007P=NS
14%
28%
38%
ACCENT IACCENT I
Hanauer SB, et al. Lancet 2002
0
10
20
30
40
50
AZAn=109
IFXn=93
IFX+AZAn=107
16.5%
30.1%
43.9%
p≤0.001
p=0.023
p=0.055 =NS
† = absence d’ulcération muqueuse à S26 (érythème résiduel possible)
‡ Inclus patients avec ulcération prouvée en baseline et éligibles pour l’analyse à S26.
Étude SONICCicatrisation muqueuse à S26 †‡
Colombel JF et al. UEGW 08 OP001
Comment je traite l’iléite crohnienne compliquée d'un abcès ?
Bouhnik Y. EPU Paris 7 – 7 janvier 2011
MICA Study : To evaluate the efficacy and the safet y of a medical strategy including anti-TNF therapy in lu MInal Crohn’s disease complicated by Abscess
G Pineton, Y Bouhnik
Percutaneous drainage + Antibiotics
Diagnosis of abscess
Steroids
Supportive care if necessary
D0
V1
D5-D10 W4 – W6 W8 W24
V2 V3 V5 V7
H-48
+/- AZA or MTX
+/- 5 - ASA
MRE MRE
Follow up
Inclusion
Primary endpoint = need for surgery
Anti-TNF α
V4
W6 – W12
Control of abscessand sepsis
disappearance
Anti-TNF
W16
V6
Infliximab et MC fistulisante
27%23%
40%
49%
0
20
40
60
80
100
Fistula Response Complete Response
Placebo maintenance 5 mg/kg infliximab maintenance
P=0.014
Pat
ient
s in
Res
pons
e (%
)
P=0.002
Sands BE, et al NEJM 2004
ACCENT IIACCENT II
41/8324/89 41/8324/89
Maladie de Crohn prevention recidive post opératoire
0
20
40
60
80
100
Recurrenceat 24 months(%)
Placebo 5-ASA 6-MP
endoscopical clinical
**
Korelitz et al, DDW 98)
Suivi Sous traitement Immunosuppresseur
Dermatologique: 1/an: photosensibilité, cancers
cutanés
Gynécologique: frottis cervical, vaccination HPV
En cas de poussée: Clostridium Difficile +++
Adhésion séquentielle et extravasation des lymphocytes
van Deventer Gut 1997
Grant Lancet 2002
L-sélectine récepteurs dedomiciliationαβαβαβαβ intégrines
chimiokinesglycocalyx
adressines
MigrationArrêtCapture
endothélium
Activation
récepteurschimiokines
sélectinesadressines
flux sanguin
Molécules d’adhésion lymphocytaires dans
l’intestin
α4β1α4β1α4β1α4β1
VCAM-1
Migration
α4β7α4β7α4β7α4β7
MAdCAM-1
Arrêt
lymphocyte
activé ααααLβ2β2β2β2
ICAM-1ICAM-2
natalizumab
MLN02
chimiokine
CCR9
glycocalyx
Activation
MAdCAM-1
Capture
L-sélectine
lymphocyte
naïf
endothelium
lymphocyte
IBD are heterogeneous diseases
Solberg IC
0 10 yrs 0 10 yrs
0 10 yrs 0 10 yrs
45 %
3 %
19 %
32 %
Disease course in Crohn‘s disease over 10 years (IBSEN study)
Histoire naturelle de la RCH
Langholz E et al. Gastroenterology 1994.
Evolution de la RCH 3 à 7 ans après le diagnostic (en %) (n = 600)
Activité clinique
Active
Inactive
D 3 7
18%
57%
25%
≥3 ans : 28%
<3 ans : 29%
Années
% de malades
5-ASACorticoïdesCiclosporineInfliximabTacrolimus*
5-ASAAzathioprine/6MPInfliximab/ Adalimumab
Chirurgie
Quels moyens ?
1. Dérivés aminosalicylés
_
_
_
Dénominationcommune
Spécialités(voie orale)
Spécialités(voie rectale)
Sulfasalazine Salazopyrine® (500mg)
Mésalazine Pentasa® (250, 500 mg et 1g)
Rowasa® (250 et 500mg)
Fivasa® (400 mg)
Pentasa suppositoire® (1 g)Pentasa lavement® (1 g)
Rowasa suppositoire® (0,5 g)
Olsalazine Dipentum® (250, 500 mg)
4-ASA Quadrasa lavement® (2 g)
Fivasa suppositoire®
Dérivés 5-ASA : libération intestinale
jéjunum iléon côlon
Pentasa®
Fivasa®
Rowasa®
Dipentum®
Salazopyrine®
60%
70-85%
95%
temps
pH intestinal
bactéries coliques
Dérivés 5-ASA dans la RCH Synthèse des essais cliniques (1)
5-ASA oralo Efficace dans les poussées légères à
modérées (4 g/j)
o Efficace pour prévenir les rechutes (1,5-4 g/j)
o Effet-dose
o Efficacité comparable des différentes formes orales (sauf balsalazide)
Essai comparant la sulfasalazine à un placebo dans la RCH active
(D'après Baron et al, Lancet 1962, 1: 1094-6)
Placebo SZP Placebo SZP0
1020304050607080
% AméliorationRémission
Symptômes Endoscopie
P < 0.01 P < 0.01
1,00 10,00 100,00
Méta-analyse des essais comparant la mésalazine orale au placebo dans la RCH active
Hetzel 1986Schroeder 1987Robinson 1988Feurle 1989Hanauer 1989Sutherland 1990Zinberg 1990Sninsky 1991
Odds Ratio résultant
Placebo meilleur 5-ASA meilleur
D’après Sutherland, Ann Intern Med 1993; 118: 540
Odds ratio (IC 95%)
SPD 476 dans l’induction de la rémission des rectocolites hémorragiques minimes à modérées
• Rationnel
– le SPD 476 est une mésalazine à libération prolongée permettant une seule prise
par jour sous forme de comprimés multimatriciels facilitant une libération
dans tout le côlon
• Méthode
– compilation des résultats de deux études multicentriques, randomisées, double aveugle
contre placebo (n = 171) comparant deux doses de SPD 476 (2,4 g [n = 172] et 4,8 g [n =
174])
• Résultats
Tolérance similaire dans les 3 groupesSandborn WJ et al. Clin Gastroenterol and hepatol, 2007
0
10
20
30
40
2,4 g 4,8 g Placebo
Taux de rémission clinique (%): 34/29/12%
5-ASA en traitement d’entretien de la RCH : la monoprise est-elle aussi efficace ?
• Méthode– essai de non-infériorité comparant mésalazine 2,4 g/j en 1 prise versus 3 prises
– étude multicentrique anglaise, randomisée, en simple aveugle
– 213 RCH en rémission sous 5-ASA depuis plus de 4 semaines
– critère de jugement : taux de rechute dans l’année
• Résultats
DDW 2011 – D’après Hawthorne A.B. et al. CO 291
31
20
4535
0
20
40
60
80
100
Intention de traiter Per protocole
(%)
Différence : -13 %(IC95 : -26 à 1 %)
5-ASA 2,4 1 x/j (n = 103)
5-ASA 800 mg 3 x/j (n = 110)
Taux de rechute dans l’année
Différence : -15 %(IC95 : -29 à -2 %)
40
Dérivés 5-ASA dans la RCH Synthèse des essais cliniques (2)
5-ASA rectalo Plus efficace que les corticoïdes rectaux et
que le 5-ASA oral (méta-analyse)
o 5-ASA oral + rectal plus efficace que 5-ASA rectal
o 5-ASA rectal + corticoïde rectal plus efficace que l’un des 2 seul (1 seul essai !)
o Posologie optimale : 1g
o 4-ASA rectal équivalent à 5-ASA
Corticoïde meilleur 5-ASA meilleur
D ’après Marshall et al, Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 293-300
Odds ratio (IC 95%)
Campieri 1981
Friedman 1986
Danish study 1987
Farup 1995
Lee 1996
Odds Ratio résultant
Méta-analyse des essais comparant le 5-ASAaux corticoïdes par voie rectale dans les formes
distales de RCH active
Dérivés 5-ASA et RCHToxicité et surveillance
Sulfasalazine• céphalées, nausées (15-30%)• aplasie, hémolyse, toxidermie : rare
Olsalazine• diarrhée, douleurs abdominales (5-30%)
Mésalazine• < 5% d’effets secondaires• insuffisance rénale : 2-3/1000 : surveillance créatininémie• exceptionnellement : pancréatite, hépatite, péricardite, alopécie,
pneumopathie...
2.Corticoïdes
Corticoïdes à effet systémique• prednisone, prednisolone• Peu d’essais, très anciens• Schéma optimal ?
Corticoïdes à effet local• voie rectale : lavements, mousses
(Betnesol®, Colofoam®, Rectovalone®, Proctocort®)
• budésonide CIR : non utilisé dans la RCH• ! Forme MMX
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à
30 jours
Résistance
Réponsepartielle
Réponsecomplète 0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à
12 mois
Chirurgie
Cortico-dépendance
Réponseprolongée
Les corticoïdes dans la RCH
D ’après Faubion et al, GY 2001; 121: 255-260
N = 63 patients ; ComtN = 63 patients ; Comtéé dd’’Omsted, 1970Omsted, 1970--19931993
Budésonide-MMX en traitement de la RCH minime à modérée : essai randomisé contre placebo
• Rationnel : le budésonide (Bud) délivré sous la galénique MMX pourrait être efficace en traitement de la RCH minime à modérée
• Méthodologie – deux essais randomisés contre placebo
– objectif principal : taux de rémission à S8
DDW 2011 – D’après Sandborn W.J. et al. CO 292 et Sandborn W.J. et al. CO 746
* p < 0,02 versus placebo
Bud-MMX 9 mg/j
Placebo
Bud-MMX 6 mg/j
Taux de rémission à S8
47
(%)
*
Europe, Russie, Israël, Australie
(%)
17,4
8,34,5
0
10
20
30
40
*
Amérique du Nord, Inde
17,9
13,2
7,4
0
10
20
30
40
Immunosuppresseurs et immunomodulateurs
q IS à effet rapide• ciclosporine• Infliximab/ Adalimumab• Tacrolimus
q IS à effet retardé• azathioprine et 6-mercaptopurine• méthotrexate (essai GETAD en cours)
Azathioprine et 6-mercaptopurine Synthèse des essais cliniques
q L’efficacité de l’azathioprine (2-2,5 mg/kg) et de la 6-MP (1-1,5 mg/kg) est démontrée dans les formes chroniques actives et/ou corticodépendantes de RCH.
q Le délai d’action est de plusieurs mois (3-6)
q Le taux de rémission sans corticoïdes est de 50-70% à 1 an.
q Le taux de rechute, lorsque la rémission est obtenue, est de 20-30% par an.
0102030405060708090
100
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Jours
% r
echu
te
Essai de retrait comparant l’azathioprine au placebo dans la rectocolite hémorragique
Azathioprine
PlaceboP < 0,04
D’après Hawthorne et al, Br Med J 1992; 305: 20-2
Azathioprine/6-mercaptopurine toxicité et surveillance
Intolérance fièvre, éruptiontroubles digestifspancréatite aiguë
survenue durant 1er mois5-15% des casarrêt définitif si pancréatite
Toxicité cytopénie
hépatite, péliose
NFS / semaine puis par moisajuster posologie si GB < 3000/ml (ou PNN < 1500/ml) ou plaquettes < 100.000/ml*
bilan hépatique / 3 moisarrêt (ou réduction posologie ?) si anomalie
Immunosuppression lymphome
infections opportunistes (CMV, EBV..)
régression possible après arrêt
Grossesse pas de risque démontré arrêt conseillé 3 mois avant conception
° si cytopénie sévère ou précoce, doser activité thiopurine methyl transferase (TPMT)
A Randomized Placebo-Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative
Colitis: ACT I Trial
Rutgeerts P et al. NEJM 2005
RCT, n=364, Active UC, Steroids/AZA/6MP –Perfusions W0, 2, 6, 14…
37%
69%
62%
30%
52%51%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Ifx 10 mg/kg Ifx
Pro
port
ion
of c
linic
al
resp
onde
rs
*
** *
* P< .0002
Amélioration de la qualité de vie
16
00
23*27*
36*
05
101520253035404550
Week 8 Week 30 Week 54
PlaceboCombined Infliximab
Mod
ifica
tion
méd
iane
vs
vale
ur
àl’i
nclu
sion
*P < 0.001
Evolution du score IBDQ jusqu’à la semaine 54
ACT 1
30
50,4 49,2
0
10
20
30
40
50
60
ACT 1 - S 30
Infliximab et cicatrisation endoscopiqueRCH
placebo 5 mg/kg c 10 mg/kg c
30
46,3
56,7
0
10
20
30
40
50
60
ACT 2 - S 30
Rutgeerts et al, NEMJ, 2005
p < 0,001
p < 0,009
Infliximab dans la RCH sévère
ECR, n=45, RCH sévère
Corticoïdes iv –IFX/pla x1 J4-8
Jarneröt G et al. Gastroenterology 2005
SUCCESS : Infliximab (IFX), azathioprine (AZA) ou IFX + AZA dans la RCH modérée à sévère ? (I)
• Méthode
– essai multicentrique, contrôlé, en double aveugle
– rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère,
naïfs d’immunosuppresseurs et d’anti-TNF
– randomisation en trois bras : azathioprine (AZA), infliximab (IFX), AZA + IFX
– objectif principal : taux de rémission sans corticoïdes à S16
DDW 2011 – D’après Panaccione R. et al. CO 835
Taux de rémission sans corticoïdes à S16
p = 0,813
p = 0,032
p = 0,017
Pat
ient
s (%
)
58
24 22
40
0
20
40
60
80
100
AZA (n = 76)
IFX (n = 77)
AZA + IFX(n = 78)
Taux de cicatrisation muqueuse à S16
DDW 2011 – D’après Panaccione R. et al. CO 835
Taux de réponse clinique à S16
Pat
ient
s (%
)
p < 0,05
p < 0,05
p = NS
p < 0,05
p < 0,05
p = NS
� Objectifs secondaires
– taux de réponse à S16
– taux de cicatrisation endoscopique à S16
59
50
6977
0
20
40
60
80
100
AZA (n = 76)
IFX (n = 77)
AZA + IFX(n = 78)
37
5563
0
20
40
60
80
100
AZA (n = 76)
IFX (n = 77)
AZA + IFX(n = 78)
SUCCESS : Infliximab (IFX), azathioprine (AZA) ou IFX + AZA dans la RCH modérée à sévère ? (II)
Adalimumab versus placebo au cours de la RCH modérée à sévère : essai randomisé
• Méthode– essai multicentrique, contrôlé, randomisé contre placebo, en double aveugle
– 494 rectocolites hémorragiques modérées à sévères
– adalimumab (ADA) : 160/80 mg en induction puis 40 mg/2 sem.
– objectifs principaux : rémission clinique (score Mayo) à S8 et à S52
• Résultats
DDW 2011 – D’après Sandborn W.J. et al. CO 744
60
(%)
p < 0,05p < 0,01p = 0,02
ADA (n = 248)
Placebo (n = 246)16,5 17,3
8,59,3 8,54,1
0
10
20
30
40
50
Rémission S8 Rémission S52 Rémission S8 et S52
RCH : traitements en cours dRCH : traitements en cours d’é’évaluationvaluation
q Méthotrexate
q Tacrolimus
q Autres thérapeutiques biologiques
q Tofacinib
q Anti beta7
The natural history of surgery for UC in a population-based cohort
Olmsted County, Minnesota (1940 – 2001)
Dhillon S et al. AJG 2005;100:S303
Cas incidents, n=368; Suivi 15.1 (0.1-58) ans; Chirurgie 21%
3%
16%
22%
28%
0%
20%
40%
1 an 10 ans 20 ans 30 ans
Ris
qu
e c
um
ulé
de
co
lect
om
ie
RCH distalesRCH distales
q Traiter les poussées• Suppositoires ou lavement 5-ASA/4-ASA pendant 4-8
semaines ± 5-ASA oral
• Si échec, corticoïdes par voie rectale associéEx : Lavement Quadrasa® + 40 mg Solupred®
• Si échec, corticoïde oral
q Prévenir des rechutes• dérivés 5-ASA oral (2-4 g) ou suppositoire (0,5-1g/j)
• azathioprine dans les formes chroniques actives
RCH RCH éétenduetendue
q Traiter les poussées• dérivés 5-ASA ou 4-ASA pendant 4-8 semaines
- voie orale (2-4 g)- et/ou rectale (lavements, suppositoires)
• si échec, ou poussée sévère : corticoïdes par voie orale et ±rectale
• si échec, ciclosporine ou chirurgie
q Prévenir des rechutes• dérivés 5-ASA (2 g)• azathioprine/6-MP dans les formes chroniques actives• si échec, chirurgie
Colites gravesColites graves
q 1ère ligne de traitement• Corticoïde IV (Ex : Solumédrol® 0,8 mg/kg/j)
• Lavement corticoïdes (Ex : Solupred® 80 mg dans 100 ml)
• Perfusion IV
• Surveillance clinique, Hb, albuminémie, ASP
q 2ème ligne : échec à J5• Ciclosporine IV
• Infliximab
• Colectomie subtotale + double stomie
Objectif principal : échec du traitement
p=0,4960 %
54 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Cys (n=55) IFX (n=56)
Différence de taux d’échec IFX vs. Cys : - 6,4 % (IC à 95% : - 24,8 à 12,0 %)
Taux de réponse à J7
p=0,97
Réponse : score de Lichtiger < 10 et
baisse ≥ 3 points par rapport à l’inclusion
85,4 % 85,7 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Cys (n=55) IFX (n=56)
Différence Cys vs. IFX: - 0,3 % (IC à 95% : -13,3 - 12,8 %)
Colectomie
Days since randomization
988470564228140
Col
ecto
my-
free
sur
viva
l 1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
arm
Cys
IFX
p=0,66
IFX: 21± 5 %
Cys: 18 ± 5 %
Ta
ux
de
su
rvie
sa
ns
cole
cto
mie Taux de colectomie
0 14 28 42 56 70 84 98
Jours depuis la randomisation
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