Traitement des maladies inflammatoires intestinales [Mode de … · • Méthode : étude...

Traitement des maladies

inflammatoires intestinales

Dr Carmen Stefanescu

PMAD - Gastroentérologie, MICI et Assistance Nutritive

CHU Beaujon, Clichy

Traitement des maladies inflammatoires

intestinales

Objectifs

Moyens

Stratégies

Traitement des maladies inflammatoires

intestinales

Objectifs

Moyens

Stratégies

Objectifs thérapeutiques dans les MICI

• Traiter les symptômes

• Ne pas traiter les lésions

• S’adapter à l’histoire naturelle

• La chirurgie : un outil thérapeutique

• Accepter sa maladie

• Induire et maintenir une rémission

• Cicatriser les lésions

• Prévenir les complications

• La chirurgie : un échec

• Obtenir une qualité de vie normale

Avant Maintenant

Une cicatrisation muqueuse à 2 ans est associée à une rémission clinique maintenue à 4 ans

CME à 2 ans prédit la rémission clinique « sans pous sée » à 4 ans

YEAR 3–4SES 0

(n / %)

SES 1–9

(n / %)

New or active

draining fistula1 4.35 5 23.81

CD minor surgery

(incision/drainage)1 4.35 3 14.29

CD hospitalisation 1 4.35 0 0

Remissionoff steroids

Remission off Steroids & no anti-TNF

0

20

40

60

80

Pat

ient

s in

rem

issi

on (

%)

70.8

27.3

p=0.036

62.5

18.2

p=0.032

SES 0 (n=24) SES 1–9 (n=22)

Baert F et al. Gastroenterology 2010;138:463–8

Réponse clinique

Rémission clinique

Réponse ET rémission clinique

Rémission clinique

Rémission clinique

sans corticoïdes

1997Targan

2006Hanauer

CLASSIC-I

2002Hanauer

ACCENT 1

2007Colombel CHARM

2010Colombel

SONIC

Cicatrisation muqueuse

2012 Rutgeerts EXTEND

Critère de jugement principal dans les essais randomisés contrôlés dans la MC

Crohn’s disease as a progressive disease

Progression of digestive damage and inflammatory activity in a theoretical patient with Crohn’s disease

Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22

Inflam

mato

ry activity(C

DA

I, CD

EIS, CR

P)

Surgery

Stricture

Stricture

Fistula/abscess

Diseaseonset

Diagnosis Earlydisease

Inflam

mato

ry activity

Surgery

Stricture

Stricture

Fistula/abscess

Diseaseonset

Dig

est

ive

dam

age

Diagnosis Earlydisease

New goal of treatment:

Blocking disease progression and damage

Adapted from Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22

New goal of treatment:

Blocking disease progression and damage

Adapted from Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22

Inflam

mato

ry activity

Diseaseonset

Dig

est

ive

dam

age

Diagnosis Earlydisease

Traitement des maladies

inflammatoires intestinales

Objectifs

Moyens

Stratégies

Maladie de Crohn

Localisation

Forme

Activité

Inflammatoire

Sténosante

Pénétrante

Légère

Modérée/sévère

Iléale

Colique

Maladie de Crohn

Poussée Entretien

Complications

Situations particulières

Maladie de Crohn – traitement de la

poussée

5 aminosalicilés

Antibiotiques

Corticoïdes

Anti TNF

Anti integrines

Anti p40

Meta-analyse Pentasa® (4g/jour) dans la MC

P=0.005

P=0.7 P=0.5

P=0.04

Hanauer, Stromber. Clinical Gastroenterology & Hepatology 2004

P=0.005

P=0.7

P=0.05P=0.04

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Crohn's I

n=155

Crohn’s II

n=150

Crohn's III

n=310

Overall

n=615

Cha

nge

from

bas

elin

e in

CD

AI s

core

Pentasa ® 4 g Placebo

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Crohn's I

n=155

Crohn's II

n=150

Crohn's III

n=310

Overall

n=615

Pentasa ® 4 g minus Placebo

Antibiotiques et MC

0

10

20

30

40

50

60

70

Metro + Cipro Metro Ciprovs. Me-Pred vs. SASP vs. Mesalamine

% R

émis

sion

Prantera 1996; Ursing 1982; Colombel 1999

• Étude : multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant la rifaximine (3

doses) à un placebo

• Critère principal d’analyse : rémission à S12

• Résultats

� Conclusion : La rifaximine à la dose de 800 mg x 2/j pendant 12 semaines est efficace dans les formes récentes avec une CRP supérieure à 5 mg/l

Rifaximine dans la maladie de Crohn modérée

Facteurs Associées Rémission

Rifaximine : 800

mg x 2/j0R = 2,22 p = 0,005

Rifaximine

800/jp = 0,038

0

20

40

60

80

Diagnosticrécent

CRP > 5

Placebo Rifaximine 800 x 2/j

DDW 2011 – D’après Lochs H. et al. Mo1164

(%)

Corticoides et MC

*Randomized controlled trial†Multicenter prospective trial

Malchow H et al. Gastroenterology. 1984;86:249.Modigliani R et al. Gastroenterology. 1990;98:811.

Summers RW et al. Gastroenterology. 1979;77:847.

Remission

% P

atie

nts

30%

82%*

38%

p not calculated 92%†

60%*

17 weeks 18 weeks 7 weeksNCCDS ECCDS GETAID

0

20

40

60

80

100 CorticosteroidsPlacebo

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Réponse à30 jours

Résistance

Réponsepartielle

Réponsecomplète 0%

20%

40%

60%

80%

100%

Réponse à12 mois

Chirurgie

Cortico-dépendance

Réponseprolongée

Corticothérapie :Limites - Corticorésistance

D ’après Faubion et al, GY 2001; 121: 255-260N = 74 patients ; Comté d’Omsted, 1970-1993

Evolution après traitement d’une poussée par CTC

Budesonide et traitement d’induction MC

Bud CIR Bud CIR Placebo Pentasa ® Prednisolone 9 mg QD 4.5 mg BID 2 g BID 40 mg

Rémission à 8 S

Greenberg 1994; Rutgeerts 1994; Thomsen 1998

0

10

20

30

40

50

60

70

Infliximab et traitement d’induction de la MC

Targan S, et al. NEJM. 1997; 337:1029-35.

Adalimumab et induction MC

0

5

10

15

20

25

30

35

40

placebo ADA80/40 mg ADA 160/80 mg

placebo

ADA80/40 mg

ADA 160/80 mg

CLASSIC - I

Évaluation à S4

12/24/36% de rémission

6.8

25.7

14.5

31.4

0

5

10

15

20

25

30

35

Clinical remission CDAI-100 response

Pat

ient

s, %

CDAI, Crohn’s Disease Activity Index

7.8 (1.2, 14.3) 5.7 (–3.6, 15.0)Mean ∆% (95% CI)VDZ vs. PBO

PBO (n=148)VDZ (n=220)

Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369(8):711–721.

Primary endpoints

p=0.02

p=0.23

GEMINI II: Vedolizumab dans la maladie de Crohn Phase d’induction – Résultats at S6

Clinical remission CDAI-100 response

• Méthode

– Essai de phase III : 627 patients randomisés en 3 groupes

(placebo, ustekinumab 130 mg en intraveineuse [i.v.], ou ustékinumab 6 mg/kg i.v.)

– MC modérée à sévère (CDAI entre 220 et 450)

– Critère de jugement principal : réponse clinique à la semaine 6 (baisse CDAI ≥ 100)

• Objectif : évaluer l’efficacité de l’ustékinumab dans la MC, chez les patients

en échec de traitements conventionnels (naïfs d’anti-TNF)

➜ Des résultats prometteurs ! Un bénéfice clinique qui devra être confirmédans la phase d’entretien

Étude UNITI-2 : l’ustékinumab dans la maladie de Crohn (MC)

UEGW 2015 - D’après Feagan BG et al., abstr. OP054 LB4 actualisé

23

p < 0,01∆ 23,0 %

(13,83-32,11 %)

p < 0,01∆ 26,8 %

(17,68-35,91 %)

p < 0,01∆ 24,9 %

(17,10-32,66 %)

Maladie de Crohn – traitement

d’entretien

Immunosupresseursazathoprine/mercaptopurine

methotrexate

Anti TNFinfliximab

Adalimumab

Anti integrineVedolizumab

L’azathioprine dans les MICI

0102030405060708090

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Mois

Maintien de la rémission

0102030405060708090

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Mois

Obtention d’une rémissionsans corticoïdes

CrohnRCH

Lémann et al, 1990; Bouhnik et al, 1996; Gornet et al, 2000. Grades C

AZA : quand arrêter ?

Lemann et al. Gastroenterol. 2005 Jun;128(7):1812-8.

Durée de suivi en mois

Patients en remission depuis au moins 3,5ans à l’inclusion.

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18

% p

ts e

n re

mis

sion

Azathioprine

Placebo

Remission (mois)moy ±±±±σσσσ

17.3 ±±±± 0.515.9 ±±±± 0.7

% rechute

7.9

21.3

Hb <12

CRP >10 mg/l

PNN

• Méthode : étude rétrospective ayant inclus tous les patients porteurs d’une

maladie de Crohn (MC) traitée par méthotrexate (MTX) a partir d’une base

de données d’un centre référent

• But : apprécier l’efficacité et la tolérance à long terme du MTX

(78 patients inclus)

�Conclusion : Le taux de perte d’efficacité ou d’effets indésirables sous MTX est élevé à 5 ans

Efficacité et tolérance du méthotrexate au long cours dans la maladie de Crohn

DDW 2011 – D’après Seinen M.L. et al. Sa1318

0

50

100

6 mois 12 mois 24 mois 60 mois

Effi

caci

té (

%)

Infliximab en traitement d’entretien de la MC

Répondeurs S2S 54

0

10

20

30

40

50

Single Dose(n=110)

Pou

cent

age

de p

atie

nts

(%)

5 mg/kgq 8 wk(n=113)

10 mg/kgq 8 wk(n=112)

P<0.001

P=0.007P=NS

14%

28%

38%

ACCENT I

Hanauer SB, et al. Lancet 2002

Adalimumab et MC

Colombel, Gastroenterology, 2007

CHARM

21.6

30.1

15.914.4

39.0

43.5

31.7

21.4

36.4

45.5

28.8

16.2

0

10

20

30

40

50

Clinical Remission CDAI-100 Response GC-Free Remission Durable Remission

Pat

ien

ts, %

17.4 14.7 13.4 15.3 7.2 2.015.9 12.9

Primary Outcome Secondary Outcomes

Maintenance ITT Population

CDAI, Crohn’s Disease Activity Index; CS, corticosteroid; PBO, placebo; VDZ, vedolizumab.

Mean ∆%

VDZ vs VDZ/PBO

VDZ/PBO (n=153)

VDZ Q8W (n=154)

VDZ Q4W (n=154)

Adapted from: Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2013; 369: 711-21.

GEMINI II: Vedolizumab in Crohn’s Disease Maintenance Phase: Outcomes at week 52

p<0.001

p=0.004 p=0.01

p=0.005

p=0.02

p=0.04

SONIC : Infliximab (IFX), azathioprine (AZA) ou IFX + AZA dans la MC modérée à sévère ? (I)

• Méthode

– essai multicentrique, contrôlé, en double aveugle

– Maladie de Crohn modérée à sévère,

naïfs d’immunosuppresseurs et d’anti-TNF

– randomisation en trois bras : azathioprine (AZA), infliximab (IFX), AZA + IFX

– objectif principal : taux de rémission sans corticoïdes à S26

Etude SONIC, Colombel et al, NEJM 2010

31

MC – situations particulières

Maladie fistulisante

Récidive post opératoire

Grossesse

Infliximab et MC fistulisante

27%23%

40%

49%

0

20

40

60

80

100

Fistula Response Complete Response

Placebo maintenance 5 mg/kg infliximab maintenance

P=0.014

Pat

ient

s in

Res

pons

e (%

)

P=0.002

Sands BE, et al NEJM 2004

ACCENT II

41/8324/89 41/8324/89

34

Pat

ien

ts w

ith

clo

sure

of

dra

inin

g

fist

ula

e %

(95

% C

I)

11.1

41.2

22.7

Adapted from: Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2013; 369:711-21. Supplementary appendix: Figure S6. PBO, placebo; VDZ, vedolizumab.

GEMINI II: Vedolizumab in Crohn’s Disease Maintenance Phase: Closure of Draining Fistulae

p=0.03

p=0.32

VDZ/PBO (n=18)

VDZ Q8W (n=17)

VDZ Q4W (n=22)

Comment je traite l’iléite crohniennecompliquée d'un abcès ?

MICA Study : To evaluate the efficacy and the safet y of a medical strategy including anti-TNF therapy in lu MInal Crohn’s disease complicated by Abscess

G Pineton, Y Bouhnik

Percutaneous drainage + Antibiotics

Diagnosis of abscess

Steroids

Supportive care if necessary

D0

V1

D5-D10 W4 – W6 W8 W24

V2 V3 V5 V7

H-48

+/- AZA or MTX

+/- 5 - ASA

MRE MRE

Follow up

Inclusion

Primary endpoint = need for surgery

Anti-TNF α

V4

W6 – W12

Control of abscessand sepsis

disappearance

Anti-TNF

W16

V6

Maladie de Crohn prevention recidive post opératoire

0

20

40

60

80

100

Recurrenceat 24 months(%)

Placebo 5-ASA 6-MP

endoscopical clinical

**

Korelitz et al, DDW 98)

Grossesse et traitements

Grossesse et immunosuppresseurs•Contre-indiqué– MTX: pas de risque après 3 mois d’arrêt•Possibles– AZA: Séries importantes: pas de risque (RR = 0,85) – Anti-TNF-α» pas de risque» Passage fœtal pendant le 3ème trimestre

Thiopurines et lymphomes

Beaugerie L et al., Lancet 2009;374:1617-25

Thiopurines et cancers cutanés non mélanocytaires

Peyrin-Biroulet L et al., Gastroenterology 2012

Suivi Sous traitement Immunosuppresseur

Dermatologique: 1/an: photosensibilité, cancers

cutanés

Gynécologique: frottis cervical, vaccination HPV

En cas de poussée: Clostridium Difficile +++

A venir….

Gastroenterology, 2011

Traitement médical de la rectocolite

hémorragique de l’adulte

Histoire naturelle de la RCH

Langholz E et al. Gastroenterology 1994.

Evolution de la RCH 3 à 7 ans après le diagnostic (en %) (n = 600)

Activité clinique

Active

Inactive

D 3 7

18%

57%

25%

≥3 ans : 28%

<3 ans : 29%

Années

% de malades

5-ASACorticoïdesCiclosporineInfliximabVedolizumabTacrolimus*

5-ASAAzathioprine/6MPInfliximab/ Adalimumab/ GolimumabVedolizumab

Chirurgie

Quels moyens ?

1. Dérivés aminosalicylés

_

_

_

Dénominationcommune

Spécialités(voie orale)

Spécialités(voie rectale)

Sulfasalazine Salazopyrine® (500mg)

Mésalazine Pentasa® (250, 500 mg et 1g)

Rowasa® (250 et 500mg)Fivasa® (400 mg)

Pentasa suppositoire® (1 g)Pentasa lavement® (1 g)

Rowasa suppositoire® (0,5 g)

Olsalazine Dipentum® (250, 500 mg)

4-ASA Quadrasa lavement® (2 g)

Fivasa suppositoire®

Dérivés 5-ASA : libération intestinale

jéjunum iléon côlon

Pentasa®

Fivasa®

Rowasa®

Dipentum®

Salazopyrine®

60%

70-85%

95%

temps

pH intestinal

bactéries coliques

Dérivés 5-ASA dans la RCH Synthèse des essais cliniques (1)

5-ASA oralo Efficace dans les poussées légères à

modérées (4 g/j)o Efficace pour prévenir les rechutes (1,5-

4 g/j)o Effet-doseo Efficacité comparable des différentes

formes orales (sauf balsalazide)

1,00 10,00 100,00

Méta-analyse des essais comparant la mésalazineorale au placebo dans la RCH active

Hetzel 1986Schroeder 1987Robinson 1988Feurle 1989Hanauer 1989Sutherland 1990Zinberg 1990Sninsky 1991

Odds Ratio résultant

Placebo meilleur 5-ASA meilleur

D’après Sutherland, Ann Intern Med 1993; 118: 540

Odds ratio (IC 95%)

SPD 476 dans l’induction de la rémission des rectocolites hémorragiques minimes à modérées

• Rationnel

– le SPD 476 est une mésalazine à libération prolongée permettant une seule prise

par jour sous forme de comprimés multimatriciels facilitant une libération

dans tout le côlon

• Méthode

– compilation des résultats de deux études multicentriques, randomisées, double aveugle

contre placebo (n = 171) comparant deux doses de SPD 476 (2,4 g [n = 172] et 4,8 g [n = 174])

• Résultats

Tolérance similaire dans les 3 groupesSandborn WJ et al. Clin Gastroenterol and hepatol, 2007

0

10

20

30

40

2,4 g 4,8 g Placebo

Taux de rémission clinique (%): 34/29/12%

5-ASA en traitement d’entretien de la RCH : la monoprise est-elle aussi efficace ?

• Méthode– essai de non-infériorité comparant mésalazine 2,4 g/j en 1 prise versus 3 prises

– étude multicentrique anglaise, randomisée, en simple aveugle

– 213 RCH en rémission sous 5-ASA depuis plus de 4 semaines

– critère de jugement : taux de rechute dans l’année

• Résultats

DDW 2011 – D’après Hawthorne A.B. et al. CO 291

31

20

4535

0

20

40

60

80

100

Intention de traiter Per protocole

(%)

Différence : -13 %(IC95 : -26 à 1 %)

5-ASA 2,4 1 x/j (n = 103)

5-ASA 800 mg 3 x/j (n = 110)

Taux de rechute dans l’année

Différence : -15 %(IC95 : -29 à -2 %)

51

Dérivés 5-ASA: préparations rectalesDistribution intracolique

Lavements Suppositoires

Dérivés 5-ASA dans la RCH Synthèse des essais cliniques (2)

5-ASA rectalo Plus efficace que les corticoïdes rectaux et

que le 5-ASA oral (méta-analyse)o 5-ASA oral + rectal plus efficace que 5-ASA

rectalo 5-ASA rectal + corticoïde rectal plus

efficace que l’un des 2 seul (1 seul essai !)o Posologie optimale : 1go 4-ASA rectal équivalent à 5-ASA

Corticoïde meilleur 5-ASA meilleur

D ’après Marshall et al, Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 293-300

Odds ratio (IC 95%)

Campieri 1981Friedman 1986Danish study 1987Farup 1995Lee 1996

Odds Ratio résultant

Méta-analyse des essais comparant le 5-ASAaux corticoïdes par voie rectale dans les formes

distales de RCH active

Dérivés 5-ASA et RCHToxicité et surveillance

Sulfasalazine• céphalées, nausées (15-30%)• aplasie, hémolyse, toxidermie : rare

Olsalazine• diarrhée, douleurs abdominales (5-30%)

Mésalazine• < 5% d’effets secondaires• insuffisance rénale : 2-3/1000 : surveillance créatininémie• exceptionnellement : pancréatite, hépatite, péricardite, alopécie,

pneumopathie...

2.Corticoïdes

Corticoïdes à effet systémique• prednisone, prednisolone• Peu d’essais, très anciens• Schéma optimal ?

Corticoïdes à effet local• voie rectale : lavements, mousses

(Betnesol®, Colofoam®, Rectovalone®, Proctocort®)

• budésonide CIR : non utilisé dans la RCH• ! Forme MMX

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Réponse à30 jours

Résistance

Réponsepartielle

Réponsecomplète 0%

20%

40%

60%

80%

100%

Réponse à12 mois

Chirurgie

Cortico-dépendance

Réponseprolongée

Les corticoïdes dans la RCH

D ’après Faubion et al, GY 2001; 121: 255-260

N = 63 patients ; Comté d’Omsted, 1970-1993

Budésonide-MMX en traitement de la RCH minime à modérée : essai randomisé contre placebo

• Rationnel : le budésonide (Bud) délivré sous la galénique MMX pourrait être efficace en traitement de la RCH minime à modérée

• Méthodologie – deux essais randomisés contre placebo

– objectif principal : taux de rémission à S8

DDW 2011 – D’après Sandborn W.J. et al. CO 292 et Sandborn W.J. et al. CO 746

* p < 0,02 versus placebo

Bud-MMX 9 mg/j

Placebo

Bud-MMX 6 mg/j

Taux de rémission à S8

58

(%)

*

Europe, Russie, Israël, Australie

(%)

17,4

8,34,5

0

10

20

30

40

*

Amérique du Nord, Inde

17,9

13,2

7,4

0

10

20

30

40

Immunosuppresseurs et immunomodulateurs

� IS à effet rapide• ciclosporine• Infliximab/ Adalimumab• Tacrolimus

� IS à effet retardé• azathioprine et 6-mercaptopurine• méthotrexate (essai GETAID en cours)

Azathioprine et 6-mercaptopurineSynthèse des essais cliniques

� L’efficacité de l’azathioprine (2-2,5 mg/kg) et de la 6-MP (1-1,5 mg/kg) est démontrée dans les formes chroniques actives et/ou corticodépendantes de RCH.

� Le délai d’action est de plusieurs mois (3-6)

� Le taux de rémission sans corticoïdes est de 50-70% à 1 an.

� Le taux de rechute, lorsque la rémission est obtenue, est de 20-30% par an.

0102030405060708090

100

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Jours

% r

echu

te

Essai de retrait comparant l’azathioprine au placebo dans la rectocolite hémorragique

Azathioprine

PlaceboP < 0,04

D’après Hawthorne et al, Br Med J 1992; 305: 20-2

Azathioprine/6-mercaptopurine toxicité et surveillance

Intolérance fièvre, éruptiontroubles digestifspancréatite aiguë

survenue durant 1er mois5-15% des casarrêt définitif si pancréatite

Toxicité cytopénie

hépatite, péliose

NFS / semaine puis par moisajuster posologie si GB < 3000/ml (ou PNN < 1500/ml) ou plaquettes < 100.000/ml*

bilan hépatique / 3 moisarrêt (ou réduction posologie ?) si anomalie

Immunosuppression lymphome

infections opportunistes (CMV, EBV..)

régression possible après arrêt

Grossesse pas de risque démontré arrêt conseillé 3 mois avant conception

° si cytopénie sévère ou précoce, doser activité thiopurine methyl transferase (TPMT)

IS&Lymphome

Beaujerie et al, Lancet 2009

A Randomized Placebo-Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative

Colitis: ACT I Trial

Rutgeerts P et al. NEJM 2005

RCT, n=364, Active UC, Steroids/AZA/6MP –Perfusions W0, 2, 6, 14…

37%

69%

62%

30%

52%51%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Week 8 Week 30

Placebo 5 mg/kg Ifx 10 mg/kg Ifx

Pro

port

ion

of c

linic

al

resp

onde

rs

*

** *

* P< .0002

Amélioration de la qualité de vie

16

00

23*27*

36*

05

101520253035404550

Week 8 Week 30 Week 54

PlaceboCombined Infliximab

Mod

ifica

tion

méd

iane

vs

vale

ur

à l’i

nclu

sion

*P < 0.001

Evolution du score IBDQ jusqu’à la semaine 54

ACT 1

Réduction du nombre d’hospitalisationsACT 1 & ACT 2

30

50,4 49,2

0

10

20

30

40

50

60

ACT 1 - S 30

Infliximab et cicatrisation endoscopiqueRCH

placebo 5 mg/kg c 10 mg/kg c

30

46,3

56,7

0

10

20

30

40

50

60

ACT 2 - S 30

Rutgeerts et al, NEMJ, 2005

p < 0,001

p < 0,009

Infliximab dans la RCH sévère

ECR, n=45, RCH sévère

Corticoïdes iv –IFX/pla x1 J4-8

Jarneröt G et al. Gastroenterology 2005

Adalimumab versus placebo au cours de la RCH modérée à sévère : essai randomisé

• Méthode– essai multicentrique, contrôlé, randomisé contre placebo, en double aveugle

– 494 rectocolites hémorragiques modérées à sévères

– adalimumab (ADA) : 160/80 mg en induction puis 40 mg/2 sem.

– objectifs principaux : rémission clinique (score Mayo) à S8 et à S52

• Résultats

DDW 2011 – D’après Sandborn W.J. et al. CO 744

69

(%)

p < 0,05p < 0,01p = 0,02

ADA (n = 248)

Placebo (n = 246)16,5 17,3

8,59,3 8,54,1

0

10

20

30

40

50

Rémission S8 Rémission S52 Rémission S8 et S52

Golimumab dans la RCH

Golimumab dans la RCH

S6- réponse S54- réponse

RCH : traitements en cours d’évaluation

�Méthotrexate

� Tacrolimus

� Autres thérapeutiques biologiques�Tofacinib

�Anti beta7

Indications

RCH distales

� Traiter les poussées• Suppositoires ou lavement 5-ASA/4-ASA pendant 4-8

semaines ± 5-ASA oral• Si échec, corticoïdes par voie rectale associé

Ex : Lavement Quadrasa® + 40 mg Solupred®• Si échec, corticoïde oral

� Prévenir des rechutes• dérivés 5-ASA oral (2-4 g) ou suppositoire (0,5-1g/j)• azathioprine dans les formes chroniques actives

RCH étendue

� Traiter les poussées• dérivés 5-ASA ou 4-ASA pendant 4-8 semaines

- voie orale (2-4 g)- et/ou rectale (lavements, suppositoires)

• si échec, ou poussée sévère : corticoïdes par voie orale et ±rectale

• si échec, ciclosporine ou chirurgie

� Prévenir des rechutes• dérivés 5-ASA (2 g)• azathioprine/6-MP dans les formes chroniques actives• si échec, chirurgie

Colites graves

� 1ère ligne de traitement• Corticoïde IV (Ex : Solumédrol® 0,8 mg/kg/j) • Lavement corticoïdes (Ex : Solupred® 80 mg dans 100 ml)• Perfusion IV• Surveillance clinique, Hb, albuminémie, ASP

� 2ème ligne : échec à J5• Ciclosporine IV• Infliximab • Colectomie subtotale + double stomie

Objectif principal : échec du traitement

p=0,4960 %

54 %

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Cys (n=55) IFX (n=56)

Différence de taux d’échec IFX vs. Cys : - 6,4 % (IC à 95% : - 24,8 à 12,0 %)

Taux de réponse à J7

p=0,97

Réponse : score de Lichtiger < 10 et

baisse ≥ 3 points par rapport à l’inclusion

85,4 % 85,7 %

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Cys (n=55) IFX (n=56)

Différence Cys vs. IFX: - 0,3 % (IC à 95% : -13,3 - 12,8 %)

Colectomie

Days since randomization

988470564228140

Col

ecto

my-

free

sur

viva

l 1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

arm

Cys

IFX

p=0,66

IFX: 21± 5 %

Cys: 18 ± 5 %

Tau

x d

e s

urv

ie s

an

s co

lect

om

ie Taux de colectomie

0 14 28 42 56 70 84 98

Jours depuis la randomisation

A venir….

Traitement des maladies

inflammatoires intestinales

Objectifs

Moyens

Stratégies

Les traitements actuels ne diminuent pas le

recours à la chirurgie

• Bouguen G, Peyrin-Biroulet L. Gut 2011;60:1178–81

0

10

20

30

40

50

60

70

Population-based studies

(within 5 years)

Randomised controlled trials

(at 1 year)

Referral centre trials(within 5 years)

Before the era of biologics

In the era of biologics44.4

29.0

9.1 3.7

23.6

21.4

Rat

e o

f su

rge

ry (

%)

Ancienneté de la maladie et réponse aux anti TNF

Schreiber S, et al. J Crohn’s Colitis 2012 (Epub ahead of print]

CHARM: clinical remission with adalimumab at Week 26

0

25

50

Duration of CD

75

100

% o

f p

atie

nts

in r

em

issi

on

(CD

AI <

15

0)

<2 years 2 to <5 years >5 years

p=0.008 p=0.56 p<0.001

Placebo Adalimumab

7/37 26/56 12/53 27/95 116/366

19

46

2328

10

32

17/170

Step-up (N=67) Top-down (N=66)

CS

+ AZA

MTX

+ IFX IFX + AZA

AZA +IFX episod.

+CS

CDAI 220-450Diagnosis < 4 yrsNaïve for CS and IS

Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease

An open randomised trial

Hommes et al, Lancet 2008

SUTD

131 CD patients

Top down Step up

p=0.003

19/26(73%)

7/23(30%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Hommes et al, Lancet 2008

SUTD

No ulcer at M24 (Evaluable patients)

Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease

An open randomised trial

The corresponding endoscopyscores were 0.7 (SD 1.5) and 3.1 (2.9) (p=<0·001).

Endoscopic healing was not associated withCDAI-defined remission.

0

10

20

30

40

50

AZAn=109

IFXn=93

IFX+AZAn=107

16.5%

30.1%

43.9%

p≤0.001

p=0.023

p=0.055 =NS

† = absence d’ulcéraTon muqueuse à S26 (érythème résiduel possible)

‡ Inclus paTents avec ulcéraTon prouvée en baseline et éligibles pour l’analyse à S26.

Étude SONICCicatrisaTon muqueuse à S26 †‡

Colombel JF et al. UEGW 08 OP001

SUCCESS : Infliximab (IFX), azathioprine (AZA) ou IFX + AZA dans la RCH modérée à sévère ? (I)

• Méthode

– essai multicentrique, contrôlé, en double aveugle

– rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère,

naïfs d’immunosuppresseurs et d’anti-TNF

– randomisation en trois bras : azathioprine (AZA), infliximab (IFX), AZA + IFX

– objectif principal : taux de rémission sans corticoïdes à S16

DDW 2011 – D’après Panaccione R. et al. CO 835

Taux de rémission sans corticoïdes à S16

p = 0,813

p = 0,032

p = 0,017

Pat

ient

s (%

)

88

24 22

40

0

20

40

60

80

100

AZA (n = 76)

IFX (n = 77)

AZA + IFX(n = 78)

Taux de cicatrisation muqueuse à S16

DDW 2011 – D’après Panaccione R. et al. CO 835

Taux de réponse clinique à S16

Pat

ient

s (%

)

p < 0,05

p < 0,05

p = NS

p < 0,05

p < 0,05

p = NS

� Objectifs secondaires

– taux de réponse à S16

– taux de cicatrisation endoscopique à S16

89

50

6977

0

20

40

60

80

100

AZA (n = 76)

IFX (n = 77)

AZA + IFX(n = 78)

37

5563

0

20

40

60

80

100

AZA (n = 76)

IFX (n = 77)

AZA + IFX(n = 78)

SUCCESS : Infliximab (IFX), azathioprine (AZA) ou IFX + AZA dans la RCH modérée à sévère ? (II)

Paul et al. Inflamm Bowel Dis (Sous presse)

Les taux d’infliximabémie sont associés à une cicatrisation muqueuse

Essai TAILORIX (GETAID)

Biologic Naïve Subjects with active luminal CD (N=120)

VisitsCohort 1

n=40Cohort 2

n=40Cohort 3

n=40

IFX 5 mg/kg (0,2,6 then every 8 wks) + AZA 2-2.5 mg/kg (if tolerated)

Upon Clinical Relapse and/or TL ↓: †

-1st time: IFX 7.5 mg/kg -2nd time: IFX 10mg/kg

Upon Clinical Relapse and/or TL↓: †

-IFX 10 mg/kg

Only upon Elevated CDAI: -IFX 10 mg/kg

*

**

Primary endpoint: steroid-free remission between wk22 and wk54 (CDAI < 150) and endoscopic healing at wk54

*Infusions†TL↓: decreased through level

Week 22

Week 14

Week 30

Week 38

Week 46

Week 54Ileocolonoscopy

Week 6Week 2

Week 0

*

*

*

*

*

*

Week 12 Ileocolonoscopy/TL

18

26

34

42

50

Ileocolonoscopy at screening

Managing loss of response to anti-TNFtherapy in Crohn’s Disease: drug monitoring

Bendtzen K, et al. Scand J Gastro; 2009;44:774-81; Rutgeerts P, et al. Gut 2010;59:7–8; Ben-Horin S, et al. Gut 2011;60:41–8; Afif W, et al. Am J Gastro 2010;105:1133–9

IBD-related inflammation?

Fibroticstricture or

fistula?

Yes No

Low trough level ?

Surgery,endoscopic

dilation

IBS, BOG, BSD, infection ?

No Yes

Yes No

Switch to a different class

Anti-drug antibodies?

Intensifydose

Switch anti-TNFor still intensify dose (?) +add immunomodulator (?)

BOG, bacterial overgrowth; BSD, bile salt diarrhoea; IBS, irritable bowel syndrome