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Traitement médicamenteux de la maladie d’Alzheimer
Actualités et perspectives
Le 25/05/2012
Julien Delrieu
“AD Drug Development is Broken”
• 2002-2012
– 244 agents
– 1 agent
– Taux de succès: 0.4%
– Taux d’échec: 99.6%
J. Cummings. CTAD 2013
TRAITEMENTS ACTUELS
Indications de traitements actuels Contre-indications Effets secondaires Au stade MCI? Suivi des patients sous traitement Quand faut-il arrêter ces traitements?
Les traitements disponibles dans la MA
• Anticholinestérasiques:
– Aricept: donepezil
– Exelon: rivastigmine
– Reminyl: galantamine
• Antagoniste des récepteurs NMDA:
– Ebixa: memantine
L’hypothèse cholinergique
• Cerveau des patients MA: – diminution significative de l’expression de la choline acétyltransférase – corrélation avec le déclin cognitif
• Diminution des neurones cholinergiques du noyau basal de
Meynert et des projections vers le cortex et l’hippocampe chez patients MA
Bowen et al., Brain, 1976
Whitehouse et al., Science, 1981
• Noyau basal de Meynert
– Substance innominée
– Ventral à la région antérieure du noyau lenticulaire
– Sous-jacent à la commissure blanche antérieure
Différences des traitements AChE
• Anticholinestérasiques:
– Aricept: donepezil (IAchE)
– Exelon: rivastigmine (IAchE et BuchE)
– Reminyl: galantamine (IachE et récepteur nicotinique)
Indications en fonction des stades de sévérité
• Les anticholinestérasiques: AMM pour la MA à un stade léger à modéré (MMSE>10)
• La mémantine: AMM pour la MA à un stade modéré à sévère (MMSE <20)
Effets secondaires AChE
• En début de traitement ou au augmentation posologique: – troubles digestifs fréquents (nausée, diarrhée, vomissement): le
plus souvent pendant 48 h puis cède.
• Cauchemar (si traitement en une prise le soir, le mettre le matin)
• Bradycardie, attention aux troubles de la conduction • Syncope en début de traitement • Attention chez BPCO • Ulcère digestif? • Diminution des effets secondaires si pris avec aliments
Galéniques
• Comprimé 2 prises: exelon, reminyl, ebixa
• Comprimé à libération prolongée ou une prise: aricept, reminyl LP, ebixa
• Solution buvable: reminyl, exelon, ebixa
• Patch: exelon
Définition « du patient répondeur »
• Efficacité du traitement: – Le patient répondeur
• Selon les agences du médicament un patient répondeur doit avoir: – Une amélioration des fonctions cognitives (au moins 4 points à
6 mois à l’ADAS-Cog) – Au moins une stabilité sur 2 autres critères (autonomie,
impression globale du patient ou du médecin)
• Selon les critères d’AMM – Pourcentage de patients répondeurs avec les différents
traitements d’environ 20% (vs 10% placebo)
– Efficacité sur le fonctionnement global (impression subjective) d’environ 50 à 70% (vs 30 à 47 % placebo)
AChEs au stade démentiel
EBIXA au stade démentiel
Quid de la bithérapie? Etude Population Traitement Critère de
jugement résultats
Tariot PN et al
MA légère à modérée
Donepezil +/- mémantine
SIB ADCS-ADL NPI CIBIC-Plus
Positif
Doody RS et al
MA légère à modérée
AChE +/- mémantine
ADCS-ADL NPI CIBIC-Plus ADAS-Cog
Négatif
Porsteinsson AP et al
MA légère à modérée
AChE +/- mémantine
ADCS-ADL NPI CIBIC-Plus ADAS-Cog MMSE
Négatif
AChEs au stade MCI…
Savoir lire les essais cliniques : à propos du donepezil et de la mémantine dans l’Alzheimer
Jean-Louis Montastruc
• Dans ce travail, réalisé sur 295 patients Alzheimer modérés à sévères, repartis en 4 groupes (poursuite du donepezil, arrêt du donepezil, arrêt du donepezil + introduction de la mémantine, poursuite du donepezil + introduction de la mémantine), les auteurs concluent, en plein accord avec leurs résultats, à l’absence de bénéfice de la mémantine (seule ou en association avec le donepezil). Pour le donepezil, ils indiquent une amélioration du score cognitif SMMSE de + 1,9 points.
• Avant l’étude, ils avaient défini, a priori (ce qui est parfait), comme différence minimale cliniquement significative la valeur de 1,4 points de ce SMMSE. 1,9 versus 1,4, voilà donc qui est significatif ! Sauf que l’intervalle de confiance inférieur de ce résultat va jusqu’à 1,3 points (c’est-à-dire sous le seuil cliniquement significatif pour les auteurs eux-mêmes). L’autre score (BADLS) ne change pas de façon cliniquement significative.
• Les évènements indésirables occupent (seulement !) 13 lignes des 11 pages de la publication (en double colonne) avec 188 d’entre eux « graves » et 4 « reliés » aux médicaments ! L’article papier ne donne pas plus de détail, renvoyant à un « appendice »…
• Si un traitement spécifique a été prescrit, sa poursuite au-delà de 6 mois doit faire l’objet d’une réévaluation attentive – Si les objectifs attendus du traitement (stabilisation ou
ralentissement du déclin cognitif par exemple) sont obtenus et en l’absence d’effets indésirables graves et/ou altérant la qualité de vie, ce traitement pourra être renouvelé 1 fois
• Au bout de 1 an de traitement, sa poursuite devra être
décidée avec l’aidant et le patient si possible, à la suite d’une concertation associant médecin généraliste traitant, gériatre, neurologue ou psychiatre, en relation avec le réseau de soins prenant en charge le patient, et dans la mesure où l’efficacité à 1 an a été maintenue
PERSPECTIVES ET RECHERCHE THERAPEUTIQUE
Cibles thérapeutiques
Echecs du passé
Essais thérapeutiques en cours
La recherche d’un traitement “disease modifying”…
6 –
4 –
2 –
0 –
-2 –
-4 –
-6 –
-8 –
-10 –
Fo
nct
ion
nem
ent
cog
nit
if
(A
DA
S –
Co
g)
Sans traitement
1 an 2 ans
Traitement symptomatique Disease Modifying Agent
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase Donépézil (ARICEPTTM)
Rivastigmine (EXELONTM) Galantamine (REMINYLTM)
Inhibiteur non compétitif NMDA Mémantine (EBIXATM)
Physiopathologie et principales cibles thérapeutiques
CLI
NIQ
UE
NEU
RO
PATH
OLO
GIE
Dépots amyloïdes
Perte synaptique Inflammation
Tau Dysfonctionnement
mitochondrial
Perte neuronale
Cognition « normale »
Trouble cognitif léger
Déficits multiples dans plusieurs domaines cognitifs
Trouble fonctionnel
Déclin avancé cognitif et fonctionnel
Objectif final Traitement
« disease modifying »
Aβ et cibles thérapeutiques
❶ Inhibiteurs β- et γ-sécrétase
Activateur α-sécrétase
Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011.
Tarenflurbil: de la phase II à la phase III
Phase II
Bonne tolérance
Efficacité différente entre le stade léger et modéré
Efficacité sur les activités quotidiennes et fonctions globales au stade léger de la MA
Gordon K Wilcock et al. Efficacy and safety of tarenflurbil in mild to moderate
Alzheimer’s disease: a randomised phase II trial. Lancet Neurol 2008.
Robert C. Green et al. JAMA 2009. Effect of Tarenflurbil on Cognitive Decline and Activities of Daily Living in Patients With Mild Alzheimer Disease A Randomized Controlled Trial.
Phase III Stade léger Absence d’efficacité sur ADAS-Cog et ADCS-ADL
Semagacestat
• Sur la base de 2 essais de phase III
• Comparaison placébo/Semagacestat chez 2600 patients MA léger à modéré
• Cognition et activités de la vie quotidienne ↓ dans le groupe Semagacestat/placébo
• Effets secondaires+++ et notamment cancer de la peau
17 Août 2010: “Lilly Halts Development of Semagacestat for Alzheimer's Disease Based on Preliminary Results of Phase III Clinical Trials”
Aβ et cibles thérapeutiques
❶ Inhibiteurs β- et γ-sécrétase
Activateur α-sécrétase
❷
Antiaggrégant amyloïde
Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011.
Aβ et cibles thérapeutiques
❶ Inhibiteurs β- et γ-sécrétase
Activateur α-sécrétase
❷
Antiaggrégant amyloïde
❸
Immunothérapie active Immunothérapie passive
Ig IV polyvalentes
Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011.
Les différents types d’immunothérapie
.
① •Immunisation directe avec le
peptide Ab42 entier, synthétiquement produit • Mise en jeu des réponses
immunitaires des lymphocytes T, des lymphocytes B et de la microglie
② •Administration de fragments
synthétique d’Ab conjugués à une protéine porteuse
• Eviter les problèmes liés la survenue d’une réponse immunitaire, médiée
par les lymphocytes T
③ •Administration passive d’anticorps
monoclonaux
③ ② ①
Aβ
Aβ
Aβ
Aβ
Aβ
Circulation
Aβ
Aβ Aβ
Aβ
② Vidange périphérique
Ac anti Aβ
Système nerveux central
Aβ Aβ
Aβ
Aβ
Aβ
Plaque amyloïde
Macrophage
Aβ
Aβ
Aβ
Aβ ① Dissolution des plaques
③ Inhibition de l’agrégation
Monomerique Aβ
Réponse et progression de l’ADAS-Cog14 en fonction du statut amyloïde
Mild PatientsAll
Weeks
0 20 40 60 80
AD
AS
-Co
g1
4 (
Ra
w M
ea
n)
20
25
30
35
40
Placebo (n = 660)
Solanezumab (n = 654)
Mild Patients
Florbetapir or A 1-42 Positive
Weeks
0 20 40 60 80
AD
AS
-Co
g1
4 (
Ra
w M
ea
n)
20
25
30
35
40Placebo (n = 156)
Solanezumab (n = 137)
Mild Patients
Florbetapir or A 1-42 Negative
Weeks
0 20 40 60 80
AD
AS
-Co
g1
4 (
Ra
w M
ea
n)
20
25
30
35
40Placebo (n = 37)
Solanezumab (n = 38)
Mild Patients Florbetapir or Aβ1-42 Positive
Mild Patients Florbetapir or Aβ1-42 Negative
Copyright © 2013 Eli Lilly and Company
Effet du solanezumab chez les sujets à un stade léger de la MA “amyloïde positif” et “amyloïde négatif”
Brunden KR et al. Advances in tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and related tauopathies. Nat Rev Drug Discov. 2009 Oct;8(10):783-93.
Tau et cibles thérapeutiques
❶Stabilisateurs des microtubules
❷Inhibiteurs des Tau-kinases
❸Inhibiteurs de la fibrillation de Tau
❹Promoteurs de la dégradation de Tau
❺Inhibiteurs de HSP90 ERK2 GSK-3 Cdk5 CK1 PKA MARK
Développement du bleu de méthylène (TRx0237)
Etudes pré-cliniques Phase II
R. Heiner Schirmer et al. “Lest we forget you — methylene blue . . .” Neurobiology of Aging 32 (2011). Wischik C et al: JNHA: Clinical Trials & Aging Section 2009.
• A 24 semaines: effet positif sur l’ADAS-cog au stade modéré
• A 50 semaines: Effet positif sur l’ADAS-cog sur analyse poolée (stade modéré à léger)
• Le groupe placébo présente une diminution significative du DSC à 24 semaines/patients traités MTC
Phase III en cours: • NCT01689233: MA légère (700), MMSE 20-26, ADAS-Cog11, ADCS-CGIC et TEP-FDG • NCT01689246: MA légère à modérée (833), MMSE 14-26, ADAS-Cog11 et ADCS-CGIC
Autres cibles potentielles…
• Thérapie cellulaire, Nerve growth factor
• Agonistes muscariniques M1, ligands des récepteurs nicotiniques neuronaux
• Hormonothérapies
• …
• Interventions non médicamenteuses
La stimulation cérébrale profonde
Laxton AW et al. Ann Neurol. 2010 Aug 4. A phase I trial of deep brain stimulation of memory circuits in Alzheimer’s disease.
• Evaluation par ADAS-Cog et MMSE: amélioration ou possible ralentissement du déclin cognitif à 6 et 12 mois • TEP-FDG: amélioration du métabolisme glucidique au niveau temporo-pariétal après 12 mois de stimulation continue • Pas d’effets secondaires graves
Pourquoi ces échecs?
• Mauvaise cible?
• Absence de biomarqueurs dans les critères de sélection?
• Stade trop avancé de la MA?
Etude A4 Anti-Amyloid treatment in Asymptomatic AD
Méthodologie et intervention • Critères d’inclusion
– Sujets normaux: MMSE >27, CDR=0
– Imagerie amyloïde positive
• Intervention – Intervention de 3 années – Traitement anti-amyloïde
(solanezumab)
• Critères d’efficacité principal – Cognitif: test composite (WAIS,
RL-RI 16, MMSE)
• Vers A5 et cohorte LEARN!
Design de l’étude A4
2%
6%
10%
16%
33%
0% 3%
10%
14%
32%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
<50 50 - 60 60 - 70 70 - 80 80 - 90
% o
f S
ub
jects
Am
ylo
id P
ositiv
e
Age Group
Autopsy
Florbetapir-PET
N=21 N=21
N=25
50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 - 89
N=86 N=32
Prévalence du phénotype amyloïde chez les sujets âgés normaux
Savva et al, Age, Neuropathology, and Dementia, N Engl J Med 2009;360:2302-09
H. Braak and E. Braak, 1997 Autopsy determined prevalence of amyloid deposits by age
Etude API Alzheimer Prevention Initiative
• API-ADAD: Intervention dans population avec mutation autosomique dominante MA
– Famille colombienne avec mutation autosomique dominante PS1 (5000)
– Crenezumab
– Critère principal: test cognitif composite (CERAD, MMSE, …)
• API-APO: Intervention dans population APOE-4 homozygote
– USA (2 copies APOE-4, 2%)
– 2 interventions: immunothérapie active (CAD106) et BACE inhibiteur
Nature Biotechnology 30, 731–732 (2012)
Etude DIAN
Dominantly Inherited Alzheimer Network • DIAN:
– Etude prospective observationnelle (cognition, neuroimagerie, biomarqueurs LCR, …)
– Individus à risque d’une MA autosomique dominante
• DIAN TU (Trials Unit) – Etude interventionnelle implémentée dans DIAN
– Immunothérapie passive • Solanezumab
• Gantenerumab
– Primary outcome: Biomarqueurs « amyloïde » (LCR et TEP)
Tomorrow study
• Critères d’inclusion – APOE, âge, et TOMM40 (algorithme) – 5800 pour 410 MCI-AD à 5 ans
• Intervention: AD-4833 (pioglitazone, agoniste PPAR)
• Durée: 5 ans
• Critère principal: temps MCI-AD
Conclusion
• Nécessité d’un diagnostic précoce
• Diagnostic clinique et biologique
• Nécessité d’une évidence « biomarqueur » pour le traitement de demain
• Prise en charge médicamenteuse et non médicamenteuse
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