TRITON : Quel bénéfice clinique ? Dr François PHILIPPE Institut Mutualiste Montsouris Paris

TRITON : Quel bénéfice clinique ?

Dr François PHILIPPEInstitut Mutualiste Montsouris

Paris

Modified from Storey Platelets 12: 197, 2001

HOOCHOOCHOOCHOOC

* HSHS* HSHS

NNNN

OOOO

FFFF

P2Y12P2Y1P2X1

Active MetaboliteActive Metabolite of Prasugrel of Prasugrel

Inhibition des récepteurs purinegiques

0

100

200

300

400

500

600

AUC

0

100

200

300

400

500

600

Cmax

0

10

20

30

40

50

60

70

Tmax

Payne et al, ISTH, 2005ng/ml

Minutes

ng*hr/ml

Niveaux des métabolites actifsNiveaux des métabolites actifs

Prasugrel 60mgClopidogrel 300mg

Time from Dose (hr)

0 6 12 18 24

Pla

sma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0

100

200

300

400

500

600

300 mg Clopidogrel

60 mg Prasugrel

Inhibition de l’aggrégation plaquettaire à 2 heuresInhibition de l’aggrégation plaquettaire à 2 heures

Moindre variabilitéMoindre variabilité

Individual IPA to 20 μM ADP 2 hr after LD

Variance for prasugrel p<0.01 vs. either clopidogrel groupIn

hib

itio

n o

f P

late

let

Ag

gre

gat

ion

(%

)

-20

0

20

40

60

80

100

CLOP300 mg LD

CLOP600 mg LD

PRAS60 mg LD

Clop 300/75

Clop 600/75

Pras 60/10

Inhibition de l’aggrégation plaquettaireInhibition de l’aggrégation plaquettaire

Après dose de charge : précocité et puissanceAprès dose de charge : précocité et puissance

mean ± SEM 20 μM ADP

Temps après dose de charge (hrs)

Inh

ibit

ion

of

Pla

tele

t A

gg

reg

ati

on

(%

)

0

20

40

60

80

100

Clop 300 mg LD

0.25 0.5 1 2 4 6 24

Dose de charge

†p<0.001 vs. Clop 300

† †

!†

p<0.05 vs. Clop 300

!

Clop 600 mg LD

!

*

*

** * *

*p<0.001 vs. Clop 300 mgor 600 mg LD

Pras 60mg LD

0

Inhibition de l’aggrégation plaquettaireInhibition de l’aggrégation plaquettaire

Avec dose d’entretien : stabilitéAvec dose d’entretien : stabilité

mean ± SEM 20 μM ADP

Inh

ibit

ion

of

Pla

tele

t A

gg

reg

ati

on

(%

)

0

20

40

60

80

100

Dose de charge Dose d’entretien

Temps Heures Jours

0.25 0.5 1 2 4 6 24 3 4 5 6 7 8 90

Clop 300 mg

Clop 75 mg

††

!

!

† §

†p<0.001 vs. Clop 300

!p<0.05 vs. Clop 300§p<0.05 vs Clop 300/75

Clop 600 mg

Clop 75 mg

*

*

** * *

* * * * * * *

*p<0.001 vs. Clop 300 mg or 600 mg LD

Pras 60 mg

Pras 10 mg

TRial to Assess Improvement in Therapeutic

Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with

Prasugrel

TRITON-TIMI 38TRITON-TIMI 38AHA 2007AHA 2007

Orlando, FloridaOrlando, Florida

Hypothèse principale : SUPERIORITEHypothèse principale : SUPERIORITE

Prasugrel + ASA > clopidogrel + ASA

pour la prévention des événements cliniques chez des patients avec SCA, à risque modéré

et élevé, subissant une angioplastie

Première étude d’envergure testant l’hypothèse qu’un inhibition plaquettaire plus intense et de moindre

variabilité puisse améliorer le pronostic des patients

Schéma de l’étude

Double-blind

ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI

ASA

PRASUGREL60 mg LD/ 10 mg MD

CLOPIDOGREL300 mg LD/ 75 mg MD

Critère principal : Décès CV, IDM, AVCCritères secondaires : Décès CV, IDM, AVC,

Réhospitalisation récidive isch., Thrombose de stent

Etudes ancillaires: Pharmacocinetique, génétique

Median duration of therapy - 12 months

N= 13,600

Caracteristiques basalesCaracteristiques basales

Procédure d’angioplastieProcédure d’angioplastie

RésultatsRésultats

Wiviott S et al. NEJM 2007;357:1999-2013

Slides and Full Listing of Trial Participants at www.TIMI.orgSlides and Full Listing of Trial Participants at www.TIMI.org

www.NEJM.orgwww.NEJM.org

EfficacitéEfficacité

Wiviott S et al. NEJM 2007;357:1999-2013

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

Days

En

dp

oin

t (%

)

12.1

9.9

138 events

Crière principal – Population globaleCrière principal – Population globale

CV Death / MI / Stroke

NNT = 46N=643

N=781

Chronologie du bénéficeChronologie du bénéfice(Landmark Analysis - 3 days)(Landmark Analysis - 3 days)

Pri

ma

ry E

nd

po

int

(%)

SécuritéSécurité

Wiviott S et al. NEJM 2007;357:1999-2013

Saignements majeurs hors PACSaignements majeurs hors PAC

Evénements hémorragiquesEvénements hémorragiques(N=13 457)(N=13 457)

% E

ven

ts%

Eve

nts

ARD 0.6%ARD 0.6%HR 1.32HR 1.32P=0.03P=0.03

NNH=167 NNH=167

ARD 0.5%ARD 0.5%HR 1.52HR 1.52P=0.01P=0.01

ARD 0.2%ARD 0.2%P=0.23P=0.23

ARD 0%ARD 0%P=0.74P=0.74

ARD 0.3%ARD 0.3%P=0.002P=0.002

ICH in Pts w ICH in Pts w Prior Stroke/TIA Prior Stroke/TIA

(N=518)(N=518)

Clop 0 (0) %Clop 0 (0) % Pras 6 (2.3)%Pras 6 (2.3)% (P=0.02) (P=0.02)

1,8

0,9 0,9

0,10,3

2,4

1,41,1

0,4 0,3

0

2

4

TIMI MajorBleeds

LifeThreatening

Nonfatal Fatal ICH

ClopidogrelPrasugrel

Balance du bénéfice/risque

Bénéfice clinique net

Bénéfice clinique netBénéfice clinique net

Décès, IDM, AVC, Saignement majeurDécès, IDM, AVC, Saignement majeur

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450Days

En

dp

oin

t (%

)

HR 0.87P=0.004

13.9

12.2

Prasugrel

Clopidogrel

109 events

ITT= 13,608ITT= 13,608

-23

6

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

Events per 1000 ptsEvents per 1000 pts

MIMI Major BleedMajor Bleed(non CABG)(non CABG)

++All CauseAll CauseMortalityMortality

Clop 3.2%Clop 3.2%Pras 3.0 %Pras 3.0 %

P=0.64P=0.64

Benéfice clinique netBenéfice clinique net Sous-groupes à haut risque hémorragiqueSous-groupes à haut risque hémorragique

Total

>=60 kg

< 60 kg

< 75

> 75

No

Yes

0.5 1 2

ATCDAVC/AIT

Age

Poids

Risk (%)

+ 37

-16

-1

-16

+3

-14

-13

Prasugrel Better Clopidogrel BetterHR

Pint = 0.006

Pint = 0.18

Pint = 0.36

Post-hoc analysisPost-hoc analysis

Prévention Prévention de la thrombose de stentde la thrombose de stent

Thrombose de stentThrombose de stent(ARC certaine + probable)(ARC certaine + probable)

0

1

2

3

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.48P <0.0001

Prasugrel

Clopidogrel2.4

(142)

74 events

NNT= 77

1.1 (68)

Days

En

dp

oin

t (%

)

Any Stent at Index PCIAny Stent at Index PCI N= 12,844 N= 12,844

Kaplan-Meier estimates of the incidence of definite or probable stent thrombosis—CEC adjudicatedKaplan-Meier estimates of the incidence of definite or probable stent thrombosis—CEC adjudicatedAll randomized All ACS subjects.All randomized All ACS subjects.

Chronologie de la prévention Chronologie de la prévention de la thrombose de stent de la thrombose de stent

(Landmark Analysis - 3 days) (Landmark Analysis - 3 days)

Patients diabétiquesPatients diabétiques

N = 3 146N = 3 146

Sous-groupe des diabétiquesSous-groupe des diabétiques

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.70P<0.001

Days

En

dp

oin

t (%

) 68 events

CV Death / MI / Stroke

TIMI Major NonCABG Bleeds

NNT = 46

N = 3 146N = 3 146

17.0

12.2

Prasugrel

Clopidogrel

Prasugrel

Clopidogrel 2.6

2.5

Patients SCA ST +Patients SCA ST +

For internal use only - not for external use or promotion

TRITON TIMI-38 – Cohorte SCA ST +TRITON TIMI-38 – Cohorte SCA ST +

0

5

10

15

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Pe

rce

nt

(%)

Days From Randomization

9.5%

6.5%

HR 0.68(0.54-0.87)

P=0.002

12.4%

10.0%

HR 0.79(0.65-0.97)

P=0.02

Clopidogrel

Prasugrel

For internal use only - not for external use or promotion

Primary endpoint: CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke

Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J . 2008: 29 :334.

RRR 21%

NNT 42

Age adjusted HR 0.81 (0.66-0.99)

TRITON TIMI-38 – Cohorte SCA ST + TRITON TIMI-38 – Cohorte SCA ST + Thrombose de stent Thrombose de stent

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Pe

rce

nt

(%)

Days from Randomization

2.4%

1.2%

HR 0.49(0.28-0.84)

P=0.008

HR 0.58(0.36-0.93)

P=0.008

2.8%

1.6%

Clopidogrel

Prasugrel

RRR 42%

NNT = 83

P=0.02

Age adjusted HR = 0.59, CI 95% 0.37-0.96

Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J . 2008: 29 :334.

For internal use only - not for external use or promotion

TRITON TIMI-38 - Cohorte SCA ST +TRITON TIMI-38 - Cohorte SCA ST +Hémorragies majeures TIMIHémorragies majeures TIMI

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Per

cen

t (%

)

Days from Randomization

2.4%

2.1%

HR 1.11(0.70-1.77)

P=0.65

Clopidogrel

Prasugrel

Mai

n sa

fety

end

poin

t (T

IMI m

ajor

non

-C

AB

G b

leed

ings

)

All

ST

EM

I pat

ient

s

Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J . 2008: 29 :334.

For internal use only - not for external use or promotion

CONCLUSIONCONCLUSION

Hypothèse de supériorité validée (prasugrel > clopidogrel)

Un bénéfice clinique net (balance bénéfice/risque)

Une prévention accrue de la thrombose de stent

Identifier les sous-groupes à risque hémorragique élevé - ATCD AVC/AIT- > 75 ans- < 60 kg

Connaître les sous-groupes à balance très favorable- SCA ST +- diabétiques