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Un modèle de bactérie toxinogène:

Corynebacterium diphtheriae

P. RIEGEL

Laboratoire de Bactériologie

CHU Strasbourg

Exotoxines

• Toxines sécrétées par des bactéries (viables

ou lors de la lyse bactérienne):

– Superantigènes (type I)

– Toxines endommageant les membranes

cellulaires (II)

– A-B toxines et toxines qui interfèrent avec les

fonctions métaboliques de l’hôte (III)

A-B toxines (1)

A-B toxines (2)

A-B toxines (endocytose)

A-B toxines (passage direct)

Exemple: C. diphtheriae

• Bacilles à Gram positif, aéro-anaérobie

• Formes irrégulières « corynéformes »

• Croissance améliorée sur milieux gélosés

contenant 5 % de sang

• Colonies caractéristiques sur milieux

tellurite-cystéine (milieu de Tinsdale)

• Strictement humain

C. diphtheriae

C. diphtheriae gravis

C. diphtheriae, Tinsdale

Pouvoir pathogène

• C. diphtheriae non toxinogène:

– Abcès cutanés +++, septicémie, endocardites

– Angines non « malignes » +

• C. diphtheriae toxinogène:

– Agent de la diphtérie +++

– Abcès cutanés +

Diphtérie

• Endémique sur tous les continents

• 2003:

– 896 cas recensés en Europe dont 99% provenait des pays de l’Est.

• France:

– 1 ou 2 cas par an avec notion de voyage à l’étranger

– Vaccination (anatoxine) obligatoire dans l’enfance, rappel pour les voyages en zone d’endémie

Diphtérie (endémie)

Pathologie

• Nasopharynx:

– Exsudat inflammatoire

– Nécrose tissulaire pseudomembranes

– Extension au larynx croup

• Absence de bactériémie

• Diffusion d’une exotoxine: la toxine diphtérique

• Défense de l’organisme: production d’anticorps anti-toxine

Diphtérie

Diphtérie

C. diphtheriae, fausses membranes

C. diphtheriae, toxine

Physiopathologie

• Adhésion bactérienne – Fimbriae

– Adhésines (résidus ac sialiques et de sucres)

• Possibilité d’internalisation CD-intern.pdf

• Dommages cellulaires– Cord-factor (glycolipides toxiques)

– Neuraminidase (destruction du mucus)

– Transialidase

• Réaction inflammatoire (leucocytes, fibrines, débris cellulaires)

Fimbriae ou pilis pili-cd2.pdf

Production de toxine

• Nécessité de la lysogénisation par le phage bêta (gène tox)

• Production contrôlée par le gène toxR localisé sur le chromosome bactérien

• La protéine DtxR est un répresseur uniquement actif en présence de fer

• Régulation de la concentration en fer dépend d’un transporteur ABC, d’une haeme oxydase et du répresseur DtxR.

Transport du fer

Régulation de production de TD

Toxine diphtérique

• 1 chaîne polypeptidique, 560 ac. aminés, 62 kDa

• Maturation en 2 chaînes (A, 193 aa et B, 342 aa)

• 3 domaines:

– B: fixation aux récepteurs

– T: translocation à travers la membrane endosomale, hydrophobe

– A: activité catalytique

• Récepteurs cellulaires:

– Pro-HB-EGF, CD-9, HSPG

Toxine diphtérique

Toxine diphtérique

• Activité ADP-ribosylase

• Cible:

– facteur EF-2 d’élongation

– Protéine qui permet la translocation du peptidyl tRNA du site A au site P des ribosomes en présence de GTP

– Inactivation blocage de l’élongation des chaînes peptidiques

– Inhibition de la synthèse protéique cellulaire

EF-2 + NAD ADPR-EF2 + Nicotinamide

Exotoxines: autres exemples

• Toxine cholérique: ADP ribosylation

• Toxine pertussique: ADP ribosylation

• Toxine shigellique (clive le rRNA)

• Toxine de l’anthrax (B. anthracis)

• Toxine botulique (neurotoxine)

• Toxine tétanique (neurotoxine)

• Toxine d’Helicobacter (inflammation)

Conclusion

• Action locale due à la production d’une toxine:

– destruction des défenses locales (cellules épithéliales et leucocytes)

– Formation de pseudomembranes

– Colonisation facilitée (la vaccination antitoxine a fait disparaître le portage sain)

• Action à distance:– Tissus cibles: cœur, tissu nerveux et rein.

– Mort cellulaire par inhibition de la synthèse protéique

• Immunité:

– Anticorps opsonisant les antigènes de surface (type)

– Anticorps neutralisant la toxine (sérothérapie) sur le site récepteur