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TP de chimie combinatoire basé sur la réaction
multicomposant de Biginelli ; une approche de la chimie verte
Xavier Bataille, Erwan BeauvineauENCPB, 11 rue Pirandello, 75013, Paris.
24ème JIRECAmbleteuse, 15 mai 2008
La genLa genèèse du TPse du TP
Choix du thème : la « réaction chimique idéale »
La réaction chimique idéale :
rendement de 100%, à cinétique rapide
s’effectue en une opération,
simple à réaliser,
partant de réactifs
peu coûteux,
disponibles,
peu toxiques
transposable facilement en production
et le tout se faisant dans le respect de l’environnement.
Revenons à la réalité : cette réaction n’existe pas.
Comment s’en sortir ?
chimie enzymatique ?
autoorganisation ?
réactions domino, cascade et tandem,
réactions Réactions Multi-Composants (RMC).
mettent en jeu au moins 3 réactifs, une étape, « one pot ».
Les « chimistes maudits »
Adolph Strecker (1822-1871), synthèse de l’alanine.
Arthur Hantzsch (1857-1935)
Karl Mannich (1877-1947)
Pietro Biginelli (1860-1937), université de Florence
Mario Passerini (1891-1962), Florence : isonitrile
Ivar Ugi
Tropanone de Robinson
LaquelleLaquelle choisirchoisir ??
Holden M.S. et Crouch D., The Biginelli Reaction, J. Chem. Ed., 2001, 78, p. 1104.
Nom de code B-3CR
Formation d’une DiHydroPyriMidinone (DHPM)
urée,
benzaldéhyde
-cétoester, le 3- oxobutanoate d'éthyle (ou acétoacétate d’éthyle).
H O
Ph
O
O
EtN
Me N O
H
H
Ph
O
O
Et
Me O
NH2
NH2 O
H+
H O EN
N
E
O
NH
NH
R3
R4
R2
R1
R3
R4
R2
R1
Z Z
Biginelli généralisée
N
N
OH
O
OH
H
S
Monastrol
Anticancéreux
N N
N+
O
ONN
N
O ONNH2
NH2
HH
H H
H
H
H
Batzelladine B+
SIDA
Mise en œuvre
Aspect « chimie combinatoire »
N
CH3 N O
H
H
C6H5
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H5
O
O
EtN
CH3 N O
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3 N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
C6H5
N
CH3 N O
H
H
O
O
Et
N
CH3 N O
H
H
O
O
Et
O
N
CH3 N N
H
H
C6H5
H
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
N
Et-O N N
H
H
C6H4(o-OH)
H
O
O
Et
Et-O
N
N S
H
H
O
O
O
Et
N
N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H5
O
O
Et
Et-O
H OE
O
NH
NH
1
2 3
4
5
6
7
8
91011
12
13
14
R3
R4
R2
R1
Z
Activation micro-onde
Mise en œuvre
Micro-chimie
Mise en œuvre
Ouverture sur la chimie verte
Réaction
0,00
1,00EC
EAt
r
EMR
DangerTox
CMR
PRMm
1/FSt
Les paramètres
Économie de carbone, EC
Économie d’atomes, EAt
Le facteur environnemental, ou économie de matière, Em
A + B P + Q
Réactif limitant
Co-réactif
Produit
Sous-produitidentifié
produit produit
Ci réactifs i
i
.n(C)E
. n(C)
produit produit
Ati réactifs i
i
.ME =
M.
déchets ii
mproduit
mE =
m
Efficacité Massique de Réaction, EMR
Paramètre de Récupération de Matière, PRM
produit
réactifs ii
mEMR =
m
Ati PR i PR i
i i iSt
m(P)PRM = Em(P) + m(C) + m(S) + m(S ) + m(R )
F
.
.
J. Andraos, On the Use of « Green » Metrics un the Undergraduate Organic Chemistry Lecture and Lab to Assess the Mass Efficiency of Organic Reactions, J. Chem. Ed.., 2007, 84, 1004-1010.
J. Andraos, On Using Tree Analysis to Quantify the Material, Input Energy, and Cost Throughput Efficiencies of Simple and Complex Synthesis Plans and Networks: Towards a Blueprint for Quantitative Total Synthesis and Green Chemistry, Org. Process Res. Dev., 2006, 10, p. 212-240.
J. Andraos, Unification of Reaction Metrics for Green Chemistry: Applications to Reaction Analysis, Org. Process Res. Dev., 2005, 9, 149 -163.
LE PROJETLE PROJET
Le lieu, le public
ENCPB, Paris
Etudiants de BTS-Chimiste
Etudiants de post-BTS de Synthèse Organique
Les différentes phases
Séance d’initiation aux techniques
Montage classique
Activation micro-onde
Microchimie
Organisation de la séance
Etudiants en trinômes
Essais sur la réaction du JCE avec HCl comme catalyseur
Réalisée par deux demi groupes de 15 étudiants (2 x 4h) en 1ère année
Phase 1
Analyse
Après recristallisation de tous les produits
Deuxième séance (un demi groupe de 12, 2ème année, 8h)Sur la même réaction, essai de différents
catalyseursMontage de type « microchimie »
Phase 2
Résultats
Choix des catalyseurs
HCl, FeCl3 et AlCl3 donnent de bons rendements
Utilisation de ces catalyseurs pour la partie chimie combinatoire
Troisième séance
Séance de 8h avec deux groupes
12 étudiants en 2ème année de BTS
10 étudiants en post-BTS SO
Chimie combinatoire
Toujours en microchimie avec les étudiants de BTS
Sous activation microondes avec les étudiants de SO
Essais avec les trois catalyseurs pour chaque molécule
Chimie combinatoire
N
CH3 N O
H
H
C6H5
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H5
O
O
EtN
CH3 N O
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3 N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
C6H5
N
CH3 N O
H
H
O
O
Et
N
CH3 N O
H
H
O
O
Et
O
N
CH3 N N
H
H
C6H5
H
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
N
Et-O N N
H
H
C6H4(o-OH)
H
O
O
Et
Et-O
N
N S
H
H
O
O
O
Et
N
N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H5
O
O
Et
Et-O
H OE
O
NH
NH
1
2 3
4
5
6
7
8
91011
12
13
14
R3
R4
R2
R1
Z
Bilan
Résultats
Une dizaine de molécules obtenuesCaractérisation difficile
Pas de référencesTfus élevées (si solides…)
Analyses seulement sur la molécule « classique »Problèmes de solubilitéSéparation en LC/MS délicate
Analyse spectrale
RMN 13C
RMN 2D 1H/1H
Simulation de spectres RMN
RMN 1H
RMN 13C
Travail demandé aux étudiants
Tenue d’un cahier de laboratoireCalculs des rendementsConclusions sur :
les catalyseurs à choisir la difficulté du travail de « recherche » la difficulté des analyses étude mécanistique
Mécanisme de la réaction de Biginelli
H
O
Ph
NH2 NH2
O
O
O
EtN
Me N O
H
H
Ph
NH
NH2
OOH
Ph N+ NH2
O
HPh
HO
O
Et
Me O
Ph
HO
O
Et
Me O
Ph
NH2 NH2
O
NH2 NH2
O
NH
NH2
O
N NH2
O
HPh
O
O
EtMe
O
O
OEt
Me O
O
O
Et
Me O
NH
NH2
O
Ph
O
OEt
MeOH
NH
NH
O
Ph
O
OEt
Me O
O
O
Et
MeOH
NH
NH
O
NNH2
O
H
PhNH2 NH2
O
NH
NH2
OO
O
Et
Me O
Ph
NH2 NH2
O
NH2 NH2
O
+H+
-H2O
+H+
-H2O
+
+H+-H+
- +
-H+
-H2O
(1)
(4)
(6)
(2)
(3)
(5)
(3)
-H2OVoie Sweet
(1973)
Voie Folkers (1933)
Voie Kappe(1997)+
-
Analyse dans le cadre de Analyse dans le cadre de la la «« chimie vertechimie verte »»
chimie-verte_biginelli.xls
Comment améliorer ce TP ?Assurer un recyclage
Des solvants ?Envisager un travail sur support solide par
activation micro-onde Réaction
0,00
1,00EC
EAt
r
EMR
DangerTox
CMR
PRMm
1/FSt
Bilan très positif et enrichissant
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