une nouvelle donne - AEI · change from baseline (On-Treatment)-2.0-1.0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72...

Alléger, Simplifier ou InterrompreDe nouveaux produits : une nouvelle donne ?

Prof. Jacques REYNES

Centre Hospitalier Universitairede MONTPELLIERFRANCE

SFLS Tours 22 Octobre 2004

J. Reynes Octobre 2004

France :Quels patients, quels besoins ?

J. Reynes Octobre 2004

France :Quels patients, quels besoins ?

• Plus du 1/3 des patients en prise en charge tardive (CD4 < 200

et/ou SIDA) avec persistance d’une mortalité initiale

• Près de 60 % des patients avec contrôle virologique

(CV < 500 copies) mais lipodystrophiques!

• Environ 5 % en situation d’échec sévère

(CD4 < 200 et CV > 30 000/ml)

J. Reynes Octobre 2004

Nouveaux antirétroviraux

• Inhibiteurs de protéase:

– Atazanavir

– Tipranavir

• Inhibiteurs d’entrée

– Fusion (gp41) : T20

– Attachement récepteurs (gp120/CD4, CCR5/CXCR4)

J. Reynes Octobre 2004

Efficacy and Safety of Atazanavir (ATV) With Ritonavir (RTV) or Saquinavir (SQV)

vs Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) in Patients Who Have Experienced Virologic Failure

on Multiple HAART Regimens

48-Week Results From BMS AI424-045

E DeJesus, B Grinsztejn, C Rodriguez, L Nieto-Cisneros, J Coco, A Lazzarin, K Lichtenstein, M Johnson, T Kelleher, A Rightmire, S Sankoh, and R Wilber

J. Reynes Octobre 2004

*Both ATV regimens vs LPV/RTV:P*Both ATV regimens vs LPV/RTV:P--value < 0.0001value < 0.0001

BMS-045 : Bilan lipidique à S24BMS-045 : Bilan lipidique à S24

-8 -10 -7-2

-9 -11

-1

-14

3

-4

31

0

-30

-10

10

30

50

TC LDL-C HDL-C TG

% m

oyen

de

varia

tion

*

*

ATV 300/RTV

LPV/RTVLPV/RTV

ATV 400/SQVATV 400/SQV

Badaro IAS 2003, abs 118

J. Reynes Octobre 2004

Primary Endpoint: Virologic Efficacy Through 48 Weeks

Time Averaged Difference Estimate: ATV/r - LPV/r: 0.13 log10 c/mL. [97.5% CI: -0.12, 0.39]ATV/SQV - LPV/r: 0.33 log10 c/mL. [97.5% CI: 0.07, 0.60]

BMSBMS--045: Experienced (boosted ATV vs boosted LPV)045: Experienced (boosted ATV vs boosted LPV)

-1.87-1.93

-1.55

Study Week

-3

-2

-1

0

2 4 8 12 16 24 32 40 48

Mea

n H

IV-1

RN

A

Cha

nge

from

Bas

elin

e(lo

g 10

c/m

l)

ATV/rLPV/rATV/SQV

baseline

J. Reynes Octobre 2004

CD4 Cell Count Change from Baseline Through 48 Weeks

BMSBMS--045: Experienced (boosted ATV vs boosted LPV)045: Experienced (boosted ATV vs boosted LPV)

72

110121

baseline

ATV/r (n=120)

ATV 400/SQV (n=115)LPV/r (n=123)

2-20

0

20

40

60

80

100

120

140

160

4 8 12 16 24 32 40 48

Weeks

CD4

Chan

ge (c

ells

/mm

3)

J. Reynes Octobre 2004

Entrée du VIH :quel paysage fin 2004?

J. Reynes Octobre 2004

FusionComplète

Liaison au CD4

HR1-HR2interaction

CCR5 CXCR4

VIH

HIVgp120

Ancrage

CD4

Liaison au Corecepteur

Lymphocyte CD4

HIV

HIV

HIV

gp41

gp41

Entrée VIH : Etapes

gp120

J. Reynes Octobre 2004

Entrée du VIHquel paysage ?

• T20

• Anti CCR5

– SCH-D

– UK-427,857

– GW 873140

J. Reynes Octobre 2004

Réactions au site d’injection

J. Reynes Octobre 2004

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24

1. Minimes

2. Modérées

3. Sévères (limitant activités

ou nécessitant analgésique)Semaines

% d

e R

SI

TORO 1 et 2 : Prévalence des réactions au site d’injection

ΝΒ: seulement 3 % d’arrêts liés au Réactions locales

J. Reynes Octobre 2004

T20non prescription = perte de chance ?

J. Reynes Octobre 2004

TOROs :quelles données ?

J. Reynes Octobre 2004

TORO 1: Continent américainTORO 2: Europe & Australie(TORO = T-20 vs. Optimized Regimen Only)

• Etudes randomisées ( 2 TO+T20 / 1TO)• Injection par le patient 90 mg BID sous-cutanée• Patients ayant reçu les 3 classes d’antirétroviraux

et CV > 5 000 copies/ml• Près de 1 000 patients (Toro 1: 491, Toro 2: 504)

Evaluation du T20 en addition à un traitement optimisé (TO)

J. Reynes Octobre 2004

TORO 1 & TORO 2: Protocol study design

– 6

Stable regimen

Screening period

ENF+OB

OB

BL 8 16 24 48

– 4

Sample for GT/PT*

Weeks

Randomized 2:1, thenstart ENF+OB or OB

Switch permitted at virologicalfailure** or at week 48

*GT = Genotypic Testing; PT = Phenotypic Testing

**Criteria for virological failure based on 2 consecutive values: 1. <0.5 log10 decrease from baseline starting at week 6 and 82. <1.0 log10 decrease from baseline starting at week 14 and 163. ≥≥≥≥2 log response and >1 log rebound at any time

Data following virological failure not included in primary efficacy analyses

J. Reynes Octobre 2004

Demographics and baseline characteristics

8 (2.4)18 (2.7)≥ 5

21 (6.3)44 (6.7)4

61 (18.3)108 (16.3)3

93 (27.8)174 (26.3)2

95 (28.4)194 (29.3)1

53 (15.9)112 (16.9)Baseline GSS score, n (%) 0

77Median duration of prior ARV exposure (years)

1212Median number of prior ARVs

286 (85.6)523 (79.1)

Prior AIDS-defining event, n (%)

9788Median CD4 counts (cells/mm3)

5.095.10Mean plasma HIV-1 RNA (log10 copies/ml)

334661Number of patients

OBENF + OB

J. Reynes Octobre 2004

TORO 1 & 2: efficacy at week 48

-1.48

-0.63

-1.6

-1.2

-0.8

-0.4

0

Least Squared Means Log Change from Baseline - Intent-to-Treat Population (LOCF)

Delta=0.85p<0.0001

ENF + OBn=661

OB n=334

Mea

n ch

ange

in H

IV-1

RN

Afr

om b

asel

ine

at w

eek

48

Based on combined TORO 1 and TORO 2 database

J. Reynes Octobre 2004

Benefit seen at week 24 is maintained at week 48:Percent responders at week 24 and week 48 (ITT)

47.2

37.432.7 30.4

15.9 18.324.9

12.015.017.1

6.3 7.8

0

20

40

60

80

100

% o

f pat

ient

s

ENF+OB OB

Week< 50 copies/mL

48 48 48≥≥≥≥1 log drop

from BL< 400 copies/mL

N=661 N=334

24 24 24

J. Reynes Octobre 2004

CD4+ cell count adjusted means change from baseline intent-to-treat population (LOCF) TORO 1 & TORO 2

+ 71

+ 91

+ 35+ 45

0

50

100

W 24 W 48Study week

Cha

nge

from

BL

(cel

ls/m

m3 )

ENF+OB OB

P<0.0001

P<0.0001

J. Reynes Octobre 2004

TOROs à 96 semaines

J. Reynes Octobre 2004

Patient disposition (%) at 96 weeks

6.5%1.9%10.3%Admin/other 00%< 1%Abnormality of laboratory test

9.6%0%7.2%Injection site reaction 9.1%11.5%12.1%Adverse events

Switch to FUZEON + OB

n = 230n = 104

1.3%1.9%1.2%Failure to return 5.6%10.5%5.6%Refused treatment 16.5%12.5%10.1%Insufficient therapeutic response

1.7%< 1%< 1% Death

50.4%39.4%47.7%Total number of patients withdrawn

YesNo

OB (n = 334)

FUZEON + OB (n = 663)

Arastéh et al. XVth IAC Bangkok, 2004, MoOrB1058

J. Reynes Octobre 2004

FUZEON + OB RNA and CD4 mean change from baseline (On-Treatment)

-2.0

-1.0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Study Week

RN

A m

ean

chan

gefr

om B

LC

D4

mea

n ch

ange

from

BL

Viral load0

50

100

150

CD4119

166

- 2.07- 1.90

661 495 352661 478 337

VLCD4

J. Reynes Octobre 2004

TOROs :un bénéfice précocement observé

J. Reynes Octobre 2004

Time to HIV-1 RNA ≥ 1 log10 copies/ml change from baseline up to week 24

(ITT, Median estimated from all patients, discontinuation = censored)1.00

Prop

ortio

n w

ith re

spon

se

0.75

0.50

0.25

0

Time to ≥≥≥≥ 1.0 log10 decrease from baseline, days

0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140 154 168 182 196 210

ENF + OBOB

J. Reynes Octobre 2004

Median change in CD4 cell count from baseline over the first 28 days of therapy

(ITT and GSS subgroups)

ENF + OBOB

Cha

nge

from

bas

elin

e in

CD

4 co

unt (

cells

/mm

3 )

628 313ITT GSS = 0

106 49n =

4438

10

22

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

J. Reynes Octobre 2004

TOROs :le temps perdu …

L’expérience des « switch » patients

J. Reynes Octobre 2004

Patients who switch from OB arm to FUZEON + OB arm – “Switch” Patients

Switch permitted at virological failure* or at week 48

– 6

BL 8 16 24 48

– 4

Weeks 96

FUZEON + OB

“SWITCH” PATIENTS

OB

OB

* Criteria for virological failure based on 2 consecutive values: 1. < 0.5 log10 decrease from baseline starting at week 6 and 82. < 1.0 log10 decrease from baseline starting at week 14 and 163. ≥≥≥≥ 2 log10 response and > 1 log10 rebound at any time

J. Reynes Octobre 2004

Mean HIV-1 RNA change from baseline

FUZEON+OB: 661

SW: 230

(All switch patients; including data before and after switch)

FUZEON+OBSW (OB →→→→ FUZEON+OB)

Study week

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Mea

n ch

ange

from

BL

in v

iral l

oad

(log 1

0co

pies

/ml)

495

171

352

121

J. Reynes Octobre 2004

Mean CD4+ cell count change from original baseline

(All switch patients; including data before and after switch)

FUZEON+OBSW (OB →→→→ FUZEON+OB)M

ean

CD

4 ch

ange

from

BL

(cel

ls/m

m3 )

FUZEON+OB: 661

SW: 227

478

169

337

121

0

25

50

75

100

125

150

175

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Study week

J. Reynes Octobre 2004

TOROs :qui en profite ?

J. Reynes Octobre 2004

TORO 1 & 2: influence du GSS (S24)

Genotypic Sensitivity Score

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

00 1 2 3 4 5

*p≤≤≤≤0.05

*

*

***

Change frombaseline log10

HIV-1 RNA

Delfraissy et al. 10th CROI, 2003; abstract 568

ENF + OBn=661

OBn=334

J. Reynes Octobre 2004

CD4+ cell count adjusted mean change from baseline, week 48 (ITT, LOCF) by BL GSS

+ 57

+ 88

+ 116

+ 31+ 47

+ 70

0

25

50

75

100

125

150

0 1 ≥≥≥≥2

Cha

nge

from

BL

(cel

ls/m

m3 )

**

GSS 0 1 ≥≥≥≥2

ENF+OB 110 191 340

OB 52 93 180

*

*P<0.05

Genotypic Sensitivity Score (GSS)

ENF+OB OBN=661 N=334

J. Reynes Octobre 2004

49.221.6

Time to return to baseline

0

50

100

150

200

250

300

350

0 20 40 60 80 100Month

CD

4 co

unt (

cells

/mm

3 )

ENF + OBOB

290

212

Peak CD4 cell count at VF

CD4 cell count on ENF + OB or OB

J. Reynes Octobre 2004

T20 :quelles limitations ?

J. Reynes Octobre 2004

T20 :quelles limitations ?

• Coût• Acquisition rapide de résistance possible

• Administration sous-cutanée bi-quotidienneet réactions locales

J. Reynes Octobre 2004

Résistance au T-20

CROI 2003 - D'après M.L. Greenberg, Durham, abstract 141, actualisé

Augmentation de l’IC50par rapport à la souche initiale

Mutations situées au niveau des AA 36 à 45 de

la gp41

9 (5-17)5N43N/D

15 (10-26)6V38M

26 (8- 401)19N43D

32 (15-60)6G36D

36 (8-324)8V38V/A

42 (10-185)27V38A

Moyennen

Fréquence et impact sur la résistance phénotypique selon le type de mutation sélectionné

Adherence to enfuvirtide and to background antiretroviral

therapy over 48 weeks and its impact on treatment efficacy

Witek J et al.,XV International AIDS Conference,

11−16 July 2004Poster WePeB5822

J. Reynes Octobre 2004

Overall adherence to treatment regimen

293 (87.7%)576 (87.1%)610 (92.3%)≥≥≥≥ 85%279 (83.5%)543 (82.1%)595 (90.0%)≥≥≥≥ 90%254 (76.0%)474 (71.7%)555 (84.0%)≥≥≥≥ 95%204 (61.1%)339 (51.3%)442 (66.9%)100%

Adherence, n (%)

334661661Number of patients

OBENF + OBENF component

OBENF + OB

J. Reynes Octobre 2004

Virological response by treatment arm and overall adherence

p < 0.0001

p = 0.559

Patie

nts

(%) w

ith H

IV-1

RN

A <

400

copi

es/m

lat

48

wee

ks

ENF + OBOB

Adherence to entire regimen (ENF + OB or OB)≥≥≥≥ 85% < 85%

192/576 37/293 9/85 3/41n =

12.6 %

7.3 %

10.6 %

33.3 %

0

5

10

15

20

25

30

35

J. Reynes Octobre 2004

T20 :quels avantages ?

J. Reynes Octobre 2004

T20 :quels avantages ?

• Puissance ajoutée

• Résistance croisée évitée

• Action extra-cellulaire

– Prévention de l’infection

– Toxicité/ Interaction

J. Reynes Octobre 2004

T20 :quelles ouvertures ?

J. Reynes Octobre 2004

T20 :Ouvertures et nouveaux usages

• Accidents d’exposition

• Patients “naïfs”– Pb interactions (tuberculose, VHC)

– Induction-maintenance

• Patients prétraités

– Grossesse

– Induction-maintenance

J. Reynes Octobre 2004

INDEED

INDuction withEnfuvirtide

in ExperienceD patients

J. Reynes Octobre 2004

INDEED - Rationnel• Succès virologique chez le patient prétraité lié au

nombre de molécules actives utilisées (démonstration dans TORO)

• Pour certains nucléosidiques et inhibiteurs de protéase, l’acquisition de une ou deux mutations supplémentaires / à mutations déjà acquises est susceptibles de leur faire perdre leur activité

• Les contraintes d’injection pour le T20 rendent son utilisation prolongée peu attractive

J. Reynes Octobre 2004

INDEED - Rationnel• L’utilisation du T20 sur une période initiale est

susceptible, en complément d’un traitement optimisé, d’augmenter la puissance antirétrovirale et de réduire le risque d’acquisition de résistance pour les autres produits

• L’arrêt du T20 est « tentant » une fois l’indétectabilitéobtenue mais cette possibilité d’interruption n’est pas validée

J. Reynes Octobre 2004

INDEED - Schéma

S0

Patients en échec virologique(1 000 – 100 000 copies/ml)avec persistance d’au moins 2 ARV actifs sur génotype

Induction

TOp + T20

< 50 cp/ml

50 – 400

> 400 copies

S28 S52Relais

TOp

TOp + T20

TOp + T20

sortie

S24

J. Reynes Octobre 2004

Anti CCR5 :quelles problématiques ?

J. Reynes Octobre 2004

Etude SCH C chez sujets VIH+

Days0 5 10 15 20 25 30

Log1

0 C

hang

e fr

om B

asel

ine

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

Placebo (n = 4)25 mg BID (n = 12)50 mg BID (n = 12)

Dosing Washout

Reynes

CROI 2002

J. Reynes Octobre 2004

SCH-D• Diminution dose-dépendante de la charge virale

CROI 2004 - D'après D. Schurmann, Berlin, abstract 140LB, actualisé

Varia

tion

de C

V (lo

g 10

copi

es/m

l)

0,5

0,0

- 0,5

- 1,0

0 30

Période de traitement

10 20 25Jours

155

- 1,5

10 mg x 2/j 25 mg x 2/j Placebo50 mg x 2/j

J. Reynes Octobre 2004

J. Reynes Octobre 2004

Anti CCR5 :quelles problématiques ?

• Voie orale, faible toxicité

• Problématique de populations R5/X4

• Problématique de résistance et d’association

(interactions)

� Phases III

J. Reynes Octobre 2004

IE: ce qui est envisageable

• ASSOCIATIONS– Avec ARV “classiques”– Interactions anti-CCR5 et CytP450– Entre eux (synergie)

• CONTRAINTES– Voie parentérale– Barrière génétique basse

• INNOVATION et PRUDENCE– Cible cellulaire– Populations virales

J. Reynes Octobre 2004

Fin(provisoire)…

Inhibiteurs d’entréeMontpellier24 juin 2005