Epidémiologie Quantitative et l'Ecologie évolutionniste de Plasmodium - les stratégies de...

Épidémiologie théorique: Épidémiologie théorique:

Aide à la compréhension de la transmission du paludismeAide à la compréhension de la transmission du paludisme

Richard Paul, Entomologie Médicale

rantanPlan

1.1. Modèle de base de paludismeModèle de base de paludisme

2. Dynamique du système parasite-homme-moustique

3. Utilité du modèle

4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste

Fisher: concept de RFisher: concept de R00

• Le valeur reproductive d’un individu….. ……..et un mesure de fitness

……et donc est un valeur à maximiser (sous pression sélection naturelle)

……mais rarement réalisé à cause des contraints (densité - (in)dépendent)

• Une caractéristique d’un espèce

µγ����

��

� =

Ross-Macdonald modèle de paludisme

1890s 1950s

R0 valeur reproductiveγγγγ taux de guérisonµµµµ taux mortalité du moustiquem densité de moustiques (par homme)a taux de piqûrec proportion repas sanguin sur individus infectés ET infectieux

b coefficient de transmission (propn. piqûres infectant qui induit une infection)

µγ����

��

� =

Ross-Macdonald modèle de paludisme

RR00 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire, le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population dans une population naivenaive::

µγ����

��

� =Ross-Macdonald modèle de paludisme

R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:

Le cas primaire reste infecté pendantLe cas primaire reste infecté pendant 1/1/γγγγγγγγ ..

µγ����

��

� =Ross-Macdonald modèle de paludisme

R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:

Le cas primaire reste infecté pendant 1/γγγγ .

Pendant ce temps, Pendant ce temps, cet individu recevra (cet individu recevra (amam//γγγγγγγγ)) piqpiqûûresres de moustiques de moustiques dont dont c c sont infectieux aux moustiques, sont infectieux aux moustiques,

µγ����

��

� =Ross-Macdonald modèle de paludisme

R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:

Le cas primaire reste infecté pendant 1/γγγγ .

Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γγγγ) piqûres de moustiques dont c sont infectieux aux moustiques,

et qui donne doncet qui donne donc ((amcamc//γγγγγγγγ)) moustiques infectmoustiques infectéés.s.

µγ����

��

� =Ross-Macdonald modèle de paludisme

R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:

Le cas primaire reste infecté pendant 1/γγγγ .

Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γγγγ) piqûres de moustiques dont c sont infectieux aux moustiques,

qui donc donne (amc/γγγγ) moustiques infectés.

Chacun de ces moustiques vit (Chacun de ces moustiques vit (1/1/µµµµµµµµ )) et fait un total de (et fait un total de (abab//µµµµµµµµ)) piqpiqûûres res infectantes dans sa vie. infectantes dans sa vie.

µγ����

��

� =Ross-Macdonald modèle de paludisme

R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:

Le cas primaire reste infecté pendant 1/γγγγ .

Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γγγγ) piqûres de moustiques dont c sont infectieux aux moustiques,

qui donc donne (amc/γγγγ) moustiques infectés.

Chacun de ces moustiques vit (1/µµµµ ) et fait un total de (ab/µµµµ) piqûres infectantes dans sa vie.

Le nombre total des cas secondaires est donc (Le nombre total des cas secondaires est donc (abab//µµµµµµµµ) ) ((amcamc//γγγγγγγγ))

µγ����

��

� =Ross-Macdonald modèle de paludisme

rantanPlan

1. Modèle de base de paludisme

2.2. Dynamique du système Dynamique du système parasiteparasite--hommehomme--moustiquemoustique

3. Utilité du modèle

4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste

Non infecté(1-y)

Infecté(y)

Infecté(�)

Non infecté(1-�)

HUMAIN MOUSTIQUES

acac

ambamb��

γγγγγγγγ

Dynamique de la transmission de paludisme

Non infecté(1-y)

Infecté(y)

Infecté(�)

Non infecté(1-�)

HUMAIN

MOUSTIQUES

acac

ambamb��

γγγγγγγγ

Dynamique de la transmission de paludisme

��������

�� γ−−= ������

Non infecté(1-y)

Infecté(y)

Infecté(�)

Non infecté(1-�)

HUMAIN

MOUSTIQUESacac

ambamb��

γγγγγγγγ

Dynamique de la transmission de paludisme

��������

�� γ−−= ������ �������

�������

� µ−−=

rantanPlan

1. Modèle de base de paludisme

2. Dynamique du système parasite-homme-moustique

3.3. Utilité du modèleUtilité du modèle

4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Human prevalence rate

Mos

quito

pre

vale

nce

rate

Stable

ac/�

γ/abm

dy/dt=0

d�/dt=0

Utilité deUtilité de RR00 (1): Stabilité, instabilité et extinction(1): Stabilité, instabilité et extinction

R0>>1

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Human prevalence rate

Mos

quito

pre

vale

nce

rate

Stable

ac/�

γ/abm

dy/dt=0

d�/dt=0

Utilité deUtilité de RR00 (1): Stabilité, instabilité et extinction(1): Stabilité, instabilité et extinction

R0>>1

Où moustiques piquent fréquemment (grand a), vivent longtemps (petit �),

le paludisme est stable et endémique

• Perturbations dans m ou a change peu la prévalence chez l’homme

Stabilité, instabilité et extinction

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Instable

R0>1

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Extinction

ac/�

R0<1

γ/abm

Indice de Stabilité : ac/� > γγγγ/abm

Où moustiques piquent rarement (petit a), ont une courte durée de vie (grand �),

le paludisme est instable et épidémique

• Perturbations dans m ou a change largement la prévalence chez l’homme

Utilité deUtilité de RR00 (2): R(2): R00 et lutte contre les moustiqueset lutte contre les moustiques

Le développement sporogonique: un délai imposé

�����

� µτµγ

−= �����

Cibler les moustiques adultes sera plus efficace que de cibler les larves

L’impact des larves sur R0 ne joue que sur m (une sens linéaire)

L’impact des adultes joue sur exp(-�τ)/ �2 (une sens non-linéaire)

La probabilité de survie:

Utilité deUtilité de RR00 (3): R(3): R00 et vaccinationet vaccination

But: Eradication, R < 1

R ≤ R0 . ( 1-propn vaccinée)

Proportion critique à vacciner, pc = 1- (1/R0)

Estimation R0 pour le paludisme = 50-1000!!!!!! (calc. basé sur méthodes épidémiologie

vs. Ross-Macdonald qui est très « vecteur »!)

pc ≈≈≈≈ >>99% avant l’age de la première infection!!

Taux d’infection, λλλλ = (abm).�

Age moyenne de première infection, A ≈≈≈≈ 1/ λλλλ

Susceptible, X Infecté, Yλλλλ

RR00 , modèle de base, modèle de base

x (age,a) = e -λa (probabilité rester non-infecté à l’age, a, si transmission homogène)

R0 ≈≈≈≈ 1/X ≈≈≈≈ λλλλL ≈≈≈≈ L/A (L durée de vie humain)

Immune, Z

………….mais uniquement applicable quandla première infection induit une immunité stérilisante

Susceptible, X Infecté, Yλλλλ

γγγγ

Mais pour P. falciparum, acquisition d’immunité complexe et non-stérilisante

Immune, ZΣΣΣΣ λλλλ

R0 ≈≈≈≈ H/A (H durée d’immunité)

R0 ≈≈≈≈ D/A (D durée d’une infection)

Donc, à la place de L, durée de vie

La théorie de souche : un espoir?La théorie de souche : un espoir?(implication de la diversité génétique de P. falciparum)

Susceptible, X Immune, ZInfecté, Yλλλλ2 γγγγ2λλλλ3

λλλλ1

γγγγ3

γγγγ1

Le paludisme est une maladie provoqué par plusieurs agents indépendants

A = L/ ΣΣΣΣRi0

donc R0 observé est la somme des R0 de plusieurs souches

Mais pour vacciner, on se base sur le R0 le plus élevé, est. 5 et donc

pc = 80%

RR00: use : use andand abuseabuse

Fournir une cadre théorique simple:

•comprendre la dynamique du système

•identifier des paramètres clés

•prédire l’impact d’une perturbation du système

•souligner les facteurs biologiques à explorer

RR00: use : use andand abuseabuse

Fournir une cadre théorique simple:

•comprendre la dynamique du système

•identifier des paramètres clés

•prédire l’impact d’une perturbation du système

•souligner les facteurs biologiques à explorer

Pas utile pour élaborer une description détaillée du système

Des modèles qui ajoutent tous les paramètres imaginables,mènent a une amplification des erreurs!!!!

rantanPlan

1. Modèle de base de paludisme

2. Dynamique du système parasite-homme-moustique

3. Utilité du modèle

4.4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionnisteIntégration du modèle dans une perspective évolutionniste

Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste

Plasmodium est un protozoaire, nous sommes des métazoaires

…..mais nous sommes tous des eucaryotes!

Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste

Exploitation d’un hôte par un parasite afin d’optimiser sa transmission

����

� ×=�

�

Moustique Humain

c, proportion de piqûres sur homme infecté qui sont infectieux aux moustiques

γγγγ , taux de guérison d’une infection

mammifèremammifère

DEVELOPPEMENT SANGUINDEVELOPPEMENT SANGUIN

��

ASEXUEE

gamétocytesVoie de cVoie de c

Voie de Voie de γγγγγγγγ

������������ ����� ��������������� ����� ���

������

������

� ����������� ���� ����������� ��� ��� ���������������� �������������

γγγγγγγγ cc

Gamétocyte vs. Trophozoite: un « choix » développemental adaptatif?

Reproduction vs. survie?

Peut-on élucider les facteurs sélectives qui déterminent ce choix?

La question:

Le parasite a-t-il évolué une stratégie de « allocation des ressources » qui lui permet de maximiser son R0

Une démarche:

1. Explorer l’interaction de c et γ dans une contexte théorique le plus simple

2. Ajouter de la complexité basé sur des connaissances

3. Identifier des stratégies théoriquement optimales

4. Élaborer et tester une hypothèse

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

eqm. prev humain

eqm

. pre

v m

osq

γγγγ=0.005γγγγ =0.05

1. 1. ExplorerExplorer: L’effet du «: L’effet du « cc » sur la prévalence d’infection» sur la prévalence d’infection

Imaginons ma2/µµµµ & b constant

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

eqm. prev humain

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γγγγ =0.005γγγγ =0.05

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�������������������������µµµµ���γγγγ /abm)

�����

�����

1. 1. ExplorerExplorer: L’effet du «: L’effet du « cc » sur la prévalence d’infection» sur la prévalence d’infection

2. 2. Ajouter la complexitéAjouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et : Facteurs qui influent sur c et γγ

c:

•Quantité/qualité de gamétocytes*

•Compétence de vecteur

γγγγ :

•Développement d’immunité*

•Co-infection à plusieurs génotypes/espèces?*

* Variable avec l’intensité de transmission, λλλλ

x (age,a) = e -λλλλa

Stratification de la population par λλλλ et qui se révèle par age

2. 2. Ajouter la complexitéAjouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et : Facteurs qui influent sur c et γγ

γγ - varie avec l’age et histoire d’infection

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged

age group

Rec

ove

ry r

ate

(%)

0102030405060708090

0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged

Age group

Pre

vale

nce

of i

nfec

tion

(%)

Mastbaum 1957

2. 2. Ajouter la complexitéAjouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et : Facteurs qui influent sur c et γγ

cc - varie avec l’age (par mesure directe)

Gamétocyte densité: dépend de la parasitémie et associé à l’anémiequi varient avec l’age

0

10

20

30

40

50

60

0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged

Age group

%In

fect

ion

s ga

met

ocy

te

posi

tive

02468

101214161820

0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged

Age group

Par

asité

mie

Mastbaum 1957

2. 2. Ajouter la complexitéAjouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et : Facteurs qui influent sur c et γγ

Mais Gamétocyte densité � cc

la relation entre cc et densité gamétocytes non-linéaire

Qualité des gamétocytes????

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0--5 6--9 10--15 15+

Age group

Mo

yen

ne d

ensi

té

gam

éto

cyta

ire

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0--5 6--9 10--15 15+

Age group

Pro

por

tion

of

mo

squ

itoes

in

fect

ed

Bonnet et al. 2003

3. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimaleIdentifier des stratégies théoriquement optimale

����

� ×=�

�

Exploration théorique: dans un endroit où (ma2/�) est constantc c et γγγγγγγγ sont liés..

Incorporation d’une réalisme biologique: c c et γγγγγγγγ varie avec l’age

Stratégie (d’allocation des ressources) optimale:

Maximise RR00 par cc dans groupe d’age où γγγγγγγγ le plus bas

3. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimalesIdentifier des stratégies théoriquement optimales

Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien……

……..quand l’expérimentation est impossible?

3. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimaleIdentifier des stratégies théoriquement optimale

Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?

Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressourcesqui lui permet de maximiser son R0 ?

3. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimaleIdentifier des stratégies théoriquement optimale

Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?

Stratégie d’ allocation de ressourcesdont un phénotype observable est la densité gamétocytaire

Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressourcesqui lui permet de maximiser son R0 ?

3. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimaleIdentifier des stratégies théoriquement optimale

Comment différencier une stratégie (adaptative) d’ un simple lien?

Faire référence aux connaissances d’autres disciplines (ici Ecologie):

Quand l’habitat est hétérogène, les adaptations sont plus précises dans les habitats de

meilleure qualité

Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressourcesqui lui permet de maximiser son R0 ?

Stratégie d’ allocation de ressourcesdont un phénotype observable est la densité gamétocytaire

4. 4. Élaborer et tester l’hypothèseÉlaborer et tester l’hypothèse

Hypothèses:

Les groupes d’age qui infectent les moustiques le mieux sont ceux qui guérissent le moins vite

Et dans lesquels le parasite va « montrer » une allocation en gamétocytes plus précise

4. 4. Élaborer et tester l’hypothèseÉlaborer et tester l’hypothèse

Tester hypothèse 2: variation (précision) de gamétocytes et transmission

0,000,050,100,150,200,250,300,350,400,450,50

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Normalised age-structured variation in gametocyte density

Pro

port

ion

of m

osqu

itoes

infe

cted

La variation dans la densité de gamétocytes est plus faible chez les individus de groupes d’age qui infectent plus de moustiques (c)…………………

Mendis et al. 1990; Gamage-Mendis et al. 1991; Githeko et al. 1992; Bonnet et al. 2003

Et alors?

Et alors?����

� ×=�

�

Et alors?����

� ×=�

�

+ réalité épidémiologique via stratification par age

Et alors?����

� ×=�

�

+ réalité épidémiologique via stratification par age

Afin d’explorer le processus de transmission

Et alors?����

� ×=�

�

+ réalité épidémiologique via stratification par age

Afin d’explorer le processus de transmission

•Identifier le réservoir humain d’infection•Suggérer une capacité adaptative du parasite•Soulever des questions biologiques sur ce mécanisme

Bibliographie

Anderson RM, May RM: Infectious diseases of humans: Dynamics and Control. Oxford: OUP; 1991.

Bonnet, S et al.: (2003) Trans R Soc Trop Med Hyg. 97: 53-59.

Gamage-Mendis et al.: (1991) Am J Trop Med Hyg. 45(4):479-87.

Githeko AK et al.: (1992) Trans R Soc Trop Med Hyg. 86(4):355-8.

Gupta S et al.: (1994) Science 263: 961-3.

Macdonald G: The epidemiology and control of malaria. London: OUP. 1957.

Mastbaum O: (1957) J. Trop. Med. Hyg. 60: 119-127.

Mendis C, et al.: (1990) Am J Trop Med Hyg. 42(4):298-308.

Ross R: The prevention of malaria. London: Murray; 1911.

RemerciementsOlivier Domarle for inviting me, Jean Bernard Duchemin for his perspicacity, Vincent Robert forthe article we’re about to write, Frédéric Gay for the stats in the aforementioned article, NohalElissa for her photoshop dexterity and the students for being tenacious. Nelawléen bu néex.