Fibrose kystique et diabète

Séminaire diabète

Fibrose kystique & diabète

Chiraz GHADDHAB, m.d.

24 février 2016

Plan❖ Introduction ❖ Prévalence❖ Physiopathologie❖ Impact clinique❖ Diagnostic❖ Prise en charge❖ Conclusions❖ Références

Introduction❖ Maladie génétique autosomique récessive ❖ Mutation du gène CFTR sur le chromosome 7

• altération de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

• Canal ionique perméable au chlore et au bicarbonate • Essentiel à la composition des sécrétions des cellules épithéliales• Son dysfonctionnement provoque une augmentation de la

viscosité du mucus et son accumulation dans les voies respiratoires et digestives

❖ La maladie touche entre autre, le système respiratoire, gastro-intestinal, le foie et le pancréas

❖ La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires, troubles digestifs et troubles de la croissance staturo-pondérale

Introduction❖ Mutation F508del:

90% des patients❖ Mutation G551D,

W1282X, G542X, N1303K: 1-3% patients

❖ Les mutations CFTR sont classées en 6 catégories selon leurs conséquences sur le canal CFTR

Introduction

Barrio and al. 2015

Introduction

❖ Maladie autosomique récessive la plus importante chez les Caucasiens

❖ Amérique du Nord: prévalence porteur sain 1/36❖ Plus de 70.000 individus avec CF dans le monde❖ Espérance de vie en 1950: < 1 an❖ Espérance de vie en 2012: 41.1 ans❖ CFRD « cystic fibrosis-related diabetes » est devenue la

complication extra-pulmonaire la plus fréquente❖ Le CFDR altère le pronostic respiratoire et l’espérance de vie

Prévalence CFDR (cystic fibrosis-related diabetes)

❖ Sur 28.000 patients avec CF aux U.S et Canada❖ 19.7% patients de tout âge en 2012❖ La prévalence augmente avec l’âge

❖ 2% des enfants❖ 19% des adolescents❖ 40% des individus de 20 ans❖ 45 à 50% des individus > 35 ans

Prévalence CFDR

Prevalence of CFRD based on 2005–2008 data for all patients within each age group at the University of Minnesota Moran and al. 2014

Physiopathologie CFDR

❖ Etiologie complexe et pas tout à fait comprise

❖ Différent du DB type 1 et DB type 2❖ Association altération de la sécrétion

d’insuline, insuline-résistance et altération de l’axe entéro-insulaire

Pathophysiologie CFDR

Possible sequence of pathological events leading to abnormal glucose homeostasis in people with CF. Total islet cell numbers are reduced as pancreatic damage occurs, leading to progressive reduction in insulin secretion and abnormal glucose metabolism. Tissue response to insulin can be reduced by factors such as infection and steroids, therefore contributing toward hyperglycemia in times of illness

Pathophysiologie CFDR

Physiopathologie CFDR❖ Anomalies structurales du pancréas endocrine❖ Chez quasi tous les patients avec CF❖ Anomalies d’expression du CFTR => diminution de sécrétion de

Chlore et de bicarbonate❖ Diminution du pH des sécrétions, concentration et précipitation

des protéines dans le canal pancréatique❖ Obstruction ductale, oedème du tissu acinaire et dommages

ischémiques❖ Dépôts amyloïdes et perte progressive du pancréas endocrine et

exocrine❖ Atrophie et fibrose du pancréas

Physiopathologie CFDR❖ Insuffisance du pancréas endocrine❖ Chez 85% des patients avec CF❖ Forte association entre insuffisance pancréatique exocrine

et développement de CFRD❖ Altération de la réponse insulinique à une surcharge en

glucose même chez des patients CF avec NGT❖ Retard de réponse et diminution du pic d’insuline de 40 %

chez patients avec insuffisance exocrine❖ Symptômes d’hyper et d’hypoglycémie après surcharge en

glucose

Physiopathologie CFDR

❖ Insuline plasmatique et profil glucidique après un test de surcharge glucidique

❖ Retard de la sécrétion d’insuline et diminution du pic sécrétoire

❖ Hyper et hypoglycémies

adapted from Yung et al.2002

patients sains

CF avec NGT

CF impaired glucose tolerance

CFRD

CFRD

CF impaired glucose tolerance

CF avec NGT

patients sains

Physiopathologie CFDR❖ Susceptibilité génétique❖ Variabilité phénotypique selon la mutation❖ Classe I, II et III plus à risque de développer CFRD❖ Pas de lien avec HLA DR2, DR3 et DR4❖ Histoire familiale de Db type 2 triple le risque de CFDR❖ Variabilité génétique avec SLC26A9 (code pour un canal

Chlore et bicarbonate qui interagit avec CFTR) est associée à CFDR

❖ SNPs du Dbtype 2 (CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, CAPN10, TCF7L2) associés à CFRD

Physiopathologie CFDR❖ Processus auto-immun❖ Anti-GAD retrouvés chez 15 patients sur 30 (Nousia-

Arvanitakis and al. 2000)

❖ Probablement plus liés à la destruction du pancréas ❖ Association entre IgG anti-pseudomonas aeruginosa

( protéine de 60 kD GroEL) et développement de CFDR❖ Augmente inflammation et destruction du

pancréas

Physiopathologie CFDR❖ Insulino-Résistance❖ Présente chez les patients avec CFDR, IGT mais

pas chez ceux avec NGT❖ Chez les patients avec CF

❖ Augmentation des récepteurs à insuline❖ Diminution de la liaison de insuline à récepteur❖ Diminution GLUT4

❖ Liée probablement aussi à TFN-α et glucocorticoïdes

Physiopathologie CFDR❖ Altération de l’axe entéro-insulaire❖ Anomalies de sécrétion GIP et GLP1

(diminué) dans des modèles animaux de CF (YI and al. 2014)

Impact clinique

❖ Mortalité❖ Nutrition❖ Fonction pulmonaire❖ Complications micro et

macrovasculaires

Impact clinique❖ Mortalité❖ RR6 si CFDR❖ 25% CFDR survivent jusqu’à 30 ans , 60% sans

CFDR (Finkelstein and al. 1988)

❖ Augmentation de la mortalité surtout chez les filles > 16 ans

❖ Diminution de la mortalité depuis l’instauration OGTT à partir de l’âge de 10 ans et insulinothérapie plus agressive

Impact clinique❖ Nutrition❖ Diminution progressive BMI 4 ans

avant le diagnostic CFDR❖ Retard staturo-pondéral et pubertaire❖ Généralement, amélioration avec

insulinothérapie mais pas toujours

Impact clinique❖ Fonction respiratoire❖ Détérioration de la fonction

pulmonaire avec CFDR❖ Diminution du FEV chez CFDR

( moyenne 52% vs 72% chez CF sans CFDR)

Impact clinique

Impact clinique❖ Fonction respiratoire❖ Détérioration probablement liée à

hyperglycémie et infections respiratoires

❖ Mal compris

Impact clinique❖ Fonction respiratoire: hyperglycémie❖ Probablement lié à production de ROS, produits

de glycation et production de cytokines pro-inflammatoires

❖ CT: plus de brochiectasies et d’anomalies du parenchyme pulmonaire chez patients avec CFDR

❖ Etude animale (hamster): épaississement de épithélium alvéolaire (Popov and al. 1997)

Impact clinique❖ Fonction respiratoire: infections❖ Augmentation de la concentration de glucose dans

ASL (airway surface liquid)❖ Prolifération de pseudomonas aeruginosa et

staphylococcus aureus❖ Glycosylation des immunoglobulines❖ Activité phagocytaire des neutrophiles et

chimiotactisme altérés suite à hyperglycémie

Impact clinique❖ Complications micro-vasculaires❖ Rétinopathies après 12 ans de diabète❖ Néphropathies après 15 à 16 ans de

diabète❖ Neuropathies similaires à Dbtype 1 et

2

Impact clinique❖ Complications macro-vasculaires❖ Pas d’augmentation de risque documenté de

complications macro-vasculaires avec CFDR❖ Tenir compte de hyperlipémie, hypertension

artérielle et de l’histoire familiale de maladies cardiovasculaires

❖ Espérance de vie limitée par rapport à non CF

Diagnostic et Screening❖ OGTT❖ HA1C❖ CGM❖ Pas de seuil défini pour éviter

complications pulmonaires et nutritionnelles

❖ Recommendations OMS 2006

OGTT❖ 2010, CFFCC (Cystic Fibrosis Foundation Consensus

Conference)❖ 4 catégories de tolérance glucidique pour les patients

CF après surcharge en glucose de 1.75g/kg (max 75g)❖ NGT normal glucose tolerance❖ IGD indeterminate glucose tolerance❖ CFRD cystic fibrosis related diabetes❖ IG indeterminate glycemia

OGTT

OGTT❖ Il est recommandé de faire un OGTT

annuel à partir de l’âge de 10 ans❖ A répéter

❖ Avant transplantation❖ Avant projet de grossesse❖ A chaque trimestre de la grossesse

OGTT❖ Il est recommandé de mesurer OGTT

à 2 heures❖ Cependant risque de rater le

diagnostic précoce car des anomalies peuvent avoir lieu à 30-60-90 minutes

HA1C❖ Pas recommandé pour le diagnostic❖ Sous-estime souvent le contrôle

glycémique car turn over des érythrocytes important chez patients avec fibrose kystique

❖ Cible < 6.5%

CGM❖ Pas recommandé pour le diagnostic

de CFRD❖ Utile pour détecter de façon précoce

les altérations de la tolérance glucidique

Diagnostic et Screening

Brennan and al. 2015

Diagnostic et Screening

Brennan and al. 2015

Traitement❖ But:

❖ Diminutions des complications micro-vasculaires

❖ Amélioration de la fonction respiratoire❖ Amélioration de l’état nutritionnel

❖ A débuter dès le diagnostic afin d’éviter « la mémoire métabolique » et d’améliorer le pronostic pulmonaire

Traitement❖ But:❖ Diminutions des complications micro-

vasculaires❖ Amélioration de la fonction

respiratoire❖ Amélioration de l’état nutritionnel

Traitement: Nutrition

Pas de restriction nutritionnelle !

Traitement:Insulinothérapie

❖ Améliore la fonction respiratoire et restaure le BMI❖ Seul traitement recommandé pour CFRD❖ CF Foundation: Injections multiples d’UR recommandées avant chaque

repas ou snack et insuline longue action la nuit❖ Présence de gavage nocturne fréquent la nuit nécessitant insuline

intermédiaire❖ Si les injections multiples ne sont pas suffisantes pour contrôler le

patient, passer à la pompe❖ Pour les patients CF avec NGT ou IGT avec stéroïdes ou exacerbations

infectieuses, traiter avec insuline le temps que la glycémie se normalise et que l’exacerbation soit contrôlée

Traitement: autres❖ Hypoglycémiants oraux non recommandé❖ Etude avec SGLT2 et patients CF en surpoids❖ GLP1 et inhibiteur de DPP4 en cours d’étude. Bénéfice

possible car altération de l’axe entéro-insulaire chez patient CF

❖ Metformine non recommandé car insulino-résistance pas le facteur principal et risque d’acidose lactique

❖ Acarbose pourrait être bénéfique au début du CFRD❖ Ivacaftor corrige le défaut du canal CFTR et améliore le

profil glycémique: en cours d’étude

Suivi❖ Prise en charge multidisciplinaire ❖ Enseignement diabète à donner❖ Minimum 3 glycémies par jour à domicile❖ Glycémie à jeun: 4 à 7 mmol/L❖ Glycémie 2h PC < 8.5 mmol/L❖ HA1C tous les 3 mois; idéalement < 6.5%❖ Screening annuel des complications micro-vasculaires à

débuter 5 ans après le diagnostic CFRD❖ Profil lipidique annuel

Conclusions❖ CF maladie génétique sévère ❖ Augmentation de l’espérance de vie et des

complications secondaires❖ Le CFRD est devenu la co-morbidité la plus importante

de la CF❖ Le CFRD altère le pronostic respiratoire et nutritionnel❖ HA1C sous-estime le contrôle glycémique❖ Insulinothérapie seul traitement recommandé

actuellement❖ Schéma à injection multiples ou pompe, à débuter le

plus tôt possible❖ Analogues des incrétines pourraient être bénéfiques ❖ Nouvelles thérapies en cours d’étude: ivacaftor,

thérapie génique

Merci

Références•Moran A, Pillay K, Becker DJ, Acerini CL. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium. Management of cystic fibrosis-related diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 65–76

•Brennan A, Beynon J, Clinical Updates in Cystic Fibrosis–Related Diabetes. Semin Respir Crit Care Med 2015;36:236–250

•Barrio R. Cystic fibrosis- related diabetes: novel pathogenic insights opening new therapeutic avenues. European Journal of Endocrinology 2015;172: 131-141

•https://fr.wikipedia.org/wiki/Mucoviscidose•http://www.impmc.upmc.fr/~callebau/CFTR.html