La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de...

Preview:

DESCRIPTION

La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - MILLET Pascal - Université Victor Segalen Bordeaux2 - France - pascal.millet@u-bordeaux2.fr

Citation preview

����������� �� �� ��� �

��������

������ ���������

������ �������

����

������������

��������

�����

� ���������

������ ����

�� �

� ���������

������ ������

���������

������

������ ��

����� ��������

������������

���������

�����!��!!��!!!"

����

���������

��#� #����� � ����� �

$���% &� ��!��

������

��'

(�)*�%��� )+,���+��"

Ferroquine(J.Brocard, O. Domarle, P. Millet)

• Couplage d’une molécule de chloroquine à une molécule de ferrocène (fer organique)

• Récupération in vitro d’une activité importante sur des souches de P. falciparum chloroquinorésistantes

• La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole des parasites

• Tests chez la souris confirment l’efficacité

�������������������

��� !"�"��"��#"�$% & ����������

���� ���������� �'����������������

�����

�� �'� (��� ��) ��� %���������

*************************************************************

!+,�(����) -.�/�0-�12)) 3��.�0-�32 4��"#5

!+,�(���� ,-�0,2 ,��012 �4#56

67-�(���� ,3�0-2 ,3�032 �4#56

6�#,�(���#) 38��.�03,9��2 --�8�0:�12 4��"#5

��-�(����(5���� # 3,:�.�0-3�/2 -,�-�0-�/2 4��"#5

673(���# -88�0--2 ,9�032 �4#56

67,�(���# 3.��0:.2 ,9�0.2 �4#56

67��(���# 3:8�0/,2 -1�0�2 �4#56

)������;��'����< ������;��'�������������#�;��'�����������

))��4�.9�0�����=��2����5

�������������������

��� !"�"��"��#"�$% & ���������

��������

������������� ��� ������������

���������� �".9) �"/9)

�� ��� �� ���

*******************************************************

���������'����< ���������

�� ��� ��� 3�-1 3�/: -�1: -�1.

>���� -�.. ,�,9 ,�.: ,�1/

���������'����< ��������

�� ��� ��� 3�:� 3�1. 8�., -�:,

����� -�.3 -�81 :�:8 ,�81

)����(�?��(@� ��� ����@� ��4��"#5�$�-

Environnement CQ4 Juridique - Fonctionnel 1999

������ �� � � �

� � ��� � � � �� � � �� � � � � � � � �

� ���� � � �� �� � � �� � �

� � ��� � � �� � �

�� ���� � �� � �

� � � �� �!

� � �� " � � � � �� ��� �

� � � �� �������

�# � � � � �

�� �$ ��� � ��

USTLUSTLPr. BrocardPr. Brocard

PFMPFM

�! � � � � � � � �� �� � � ��

� � � �� �! % � �� � � � & ��

$ � � � �� � '� ((�� �

�� �� � � � � ) & �! � � � �� �

� � � � � � �� � � � � � � '! �� � � � �� ��� �

�� �

�� �

���������������

� ��� ������ ����

���� ��� ���� �

�� ��� � ��� �� �

�� � � � ��� � �

� � � ��� ��� ������ ��� � ��� ����� ��� ���

1

>��@������AB �&�&%��4�����

C ��� � ��������������� �������������������������������������������� ��������������

C !�������������� ��������������"� ��#�����$����� ����

C %�&� �������������'��������(�����)�* ����+�����

C , �������� ��-���� ��� �'��.������������� ����� �� ��

C /��������'�������������� ������0������ ����0���������� ���'���0��1�������"���������

�!!��%23�%

C !������'��������1����������� �������������������&�0�����������������+���

C �������������������������* �"������������������,1�� ���������������� ���������

C �� ������������������ �''���������������������� �������+����������� ���������* �4�������������15�

C 6����� ��0����'��� ������� ����'������������6���7��'�1�������!�*

C ��8�� �''�� ���&���'����

C �����0������"����������3!9�����'�����

�,�:;

C !��#�����.���<�������������������'���

C ������'.����=� �8����������#������ ��������� ���&������ �'���������+��������������� ��

C ,0��� ������������� �����+���������&� ���1�+�����'���1��.��)����������)� �������& �

C �����0������1�����+���4����0�����

C !���"�����'����

C !������������������������������������>�� ��+����%?4$ �

* 3,�

C &����� �������� ���������������������'��������������������1��

C �������� �� ������������������ ��������������������������������+���

C ������������/��1=� ������������

C �����0���������* �=� ����������� �''�� ��������� �'������������ �����������������������

C ���� �����������>��&���0��+�������������������������������5

C ,���������#������������������* �� �� ����� ��������'���2�=����'��)�!>����������)�@ ��$ABC��)�!���������������0�����

8

����!B4D�#&�"5& "��

"�&� 4B5"#"�

E * D'�������� ���&������ ��1���������������� ����������������+�������������������'����� ���'�+������������ �'���

E ����������������� �������+��'���� �� ���&

? ����� �������������������������0�0�������� ������� �'����0�������0�0���

$ 63��������76������ ���������=���� ���&�������D����#������������=

E ���'��=������0������E !����������������������/��1�

E !��������������'� ���1�+���=�� ���������������)������������������������� ������������0������������������

E !��������������'� � �����+���=������ ������������������������'��������0��������)�������0�������3� �)� �����+��������������'.��������������&����'����������������������'��������'�����

E ����>����'� ���1>4�%�&� ���1��=�����������������+��'������������� �'���)�������0�.'������&�����������������'.���������#������ ���������������������

/

>��@�����B+F"� 46��3///�032

? /�'������������� � ��������������� ������������������� �$4FF�E �G4FF��������������������������������H� ��-������'�������������������1��

$ I������������ ���&����������������� �'�������������'.��� �F4FF

A ,0��� �����&����� ��������� ����������������������'������������� �G4FF��������F4$��������������� ��-�����''���������'�����?������ ���,�������,���+��

H ������+������ ����������������"���(����������������� �F4FF�� ����� �� �

� /�'����������0��� ������������� �� ��������'����+����)� �F4FF �����+���� �������������������'� ����'�

39

>��@�����B+F"� 46��3///�0-2

:G"��� ��������������H�������������� �'������������ 91(//

�������0�������������������������56�GGG2G

1G&��������������������� �'������������I�� �� �� 91(//

������G

8G>���������������������H����G 3-(//

/G &���������� ��������'������������������'����44� 39(//

�H�������J���������������K������������G

39G ���������������� ����� ���I����5����< �� 0�GGG2 3-(//

33

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004O N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC

ETUDES LOTS "�- %>3 OP1

Synthèse des sels ditartrate (500mg)

CQ4 (+)/(-)/racémate /2g

ETUDES IN VITRO

Etude invitro sousches CQR+S sur les 3 R/+/-) - sels ditartrates

Etudes de la sensibilité (2) CQ4Recherche R naturelle/croiséeSouches terrain Asie (Mahidol)Souches terrain Afrique (Gabon)(interim report every 6 months)

ETUDES IN VIVOSouris P.Vinckei - Per os (suivi 40 j)dose range avec dosage des énantiomères

Experimentation animaleRacémique/enantiomèresDécision / Justificationchoix Racémate / Enantiomère(interconversion, safety...)Singe Saïmiri (CDC Atlanta)act. per os Plasm.Falciparum

Emergence de resistance(création souche R in vivo)

Gamétocidal/sporontocidal Activities

Activité sur les formes hépatiques

Potentiel Prophylactique

Mécanisme d'actionBudget annuel et cumulé �F� A��

PHASE I / I I A PHASE I I / I I I

go/no go per os act.

go/no go si R naturelle si>5%??

3-

B � � F 6 5 & 5 F F & � B � � F 6 5 & 5 F F & � B � � F 6 5 & 5 F F & � B � �

PHARM ACEUTIQ UE Résumé

Evaluation / Faisabilité enatiomère(justifier par synthèse /PRI)Livraison ES1(31/10/98)-300gPrise en main analytique(méthodes, stress, stabilité...)Choix du sel : D iChlorhydrateLivraison ES2(31/3/99)- 1kgProjet monographie provisoire (MP) ES2(cahier des charges LP1)Prédonnées pour synthèse LP1Libération ES2 Pharmaco Toxico (31/7/99)(tox prelim, safety...)

Livraison LP1 GM P-entre 10/20kg-2/11/99(24sem après M ono Prov.)Libération LP1 ( 2/12/99)(tox reglementaire, safety pharmacology)Lots OP1 (50kg) -libération le 30/4/2000Lots OP2 (50 à 100kg)GALENIQ UEEssai galénique sur LP1 si "libérée clinique"T0 le 8/11/99Compatibilité gélule (stab 3 mois)(F2S, Stab13S, analyse 6s)

Compatibilité Binaire/Prototypes galéniques (stab 3 mois)(PG13s, Fab2s, Cond1s,stab13s,anly 4s),

Forme Galénique provisoire

Stabilité en cours(extension de la péremption)Préparation/Libération lot clinique phase 1/2a ( 2m)Gélules (remplissage manuel?)

Comprimé

Début Phase 1/2a si ut° ES2 pour GALau plus tot (15/7/2000)

au plus tard (15/9/2000) stab 3 mois

Liberation forme Phase III (6 mois de stab)(52sem après lib Forme Provisoire)

Saison pour recrutement des patients avec paludisme

CQ4pharmaceutique résumé

200019991998 2001

Mon. prov.

6m 12m

3,

������+����E����� .������H��E��!������1�%�J���;�K�4�����>�!���'� ���1>�����'���E��

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 �� �" ���

N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC

ETUDES LOTS "�- %>3

RAT

�KG����L������G�G� �����#������ ES1 ,9

%�&�/��?H# ES2 -.9

H���'����������� � � LP1 /99

�%L)����1��1�4�������5

?A��'������ � �%L� LP1 3�99

Reverse

SINGE/*%����1��� � �M�?H�#�"�/*% ES2 899

13 sem SINGE /reverse OP1 3899

Carcinogenese OP 3-999

*���1��.��

Ames ES1 -9

M��=� (%=��'� ? ES2 3:9

������� ����

E��1'������)���)���� LP1 -399

,�%N�!���'� ���1>

Cardio Vasc� (> �N�@��0O(�(#���2 ES1 -�9

Chien télémétrie ES2 ,99

SNC Irwin (+/-/racémate) ES1 89

Convulsions, neurotox ES2 3.9

Cardio Respiratoire (chien Hémod)ES2 399

(�'�����& LP1 ,9

!����E��&���������0����� LP1 399

%�� /�14/���.�� LP1 .9

Immunotox (step 1) OP1 399

Budget annuel et cumulé �FG H??� $A�� $��� �999 :999 -9:39

PHASE I / I I A PHASE I I / I I Igo/no go fertility

go/no go muta

3�

Chloroquine-Ferrocène (CQ4) - Planning Pharmacocinétique Préclinique

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Cout EtudesN D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC

ETUDES LOTS

Méthodes Bioanalyses ES1 -39

faisab.puis validation (enantiosélective)Interconversion in vitro ES1 89

(plasma humain, souris, singe, lapin, rat chien)Décision go/no go activité per os

Radiomarquage 3.9

PK DU Souris ou rat ES2 399

PK DR SOURIS ou rat ES2 ,99

PK DU Singe et Distib.tissulaire �.9

Mb 1-microsomes interesp. ES2 :9

Identification Métabolites �99

Distrib. tissulaire souris ou rat ES2 -.9

Protein binding ES2 .9

Toxicocinétique

Rat 7/14jours ,9

4sem RAT -.9

DMT Singe 14j ,99

13 sem RAT �99

13 sem SINGE �99

Segment I, II, III et prelim 199

Budget annuel et cumulé G�� $��� ?A�� �3,9

PHASE I / I I A PHASE I I / I I I

O FB ?FFF $��� $��? $��$ $��A $��H $���

!(,�* ,�2%��2�%�!��/2�%��3 %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %?

�'��K���������������='P���(�6����������������0$� %�(�7������2

&��=�< ��0"�3���"�-2���"�����������< ��J��������'���������G

6�������� �������< �� J �������� � �� '����� �< �

�'����4(44&����'����444�(#-�&� 4B�������44

�='P��������P��������0�� ��>�(>?2

!��;�3��2>'����������� J��������� �� �H������ � ���� J >GQ��N��

������

F �������� #������G>'������ "����G���� >? �

�������������������< ��

" ����� �'��� ������(#����G�� ������07B(�B�7B2

>'������ J 5���&�R� 7�����=��G�6�����'��������

0�4#562���������>���'=����< �

�K���������J5 �����K���� ����#�1(3�@���>'��� 4(44& J ������ ����� S3� @ �5 O 3 ����#& �����

���� �����O� ?��� ���P��������P�2

����=>'������ J �Q�#"�>4�����'�����K��'��K�

������������� �P��

G�>������< ��>'�44��(�444

#��������K ,������ � ���� O ?������� ��� �3(�- � �,G2

����=�J��������� ��K

G�>������< ������������&55�0������2

5�'��� ������� ���G ����� ����G� �='P��3���

���������� � �����>? �$ 0�� ��������2������� ��

0����2��������� ?��03�@2�������������

5��������������������������������������

������� ?��� ����������0,�2��>?��#�0�� ��������2

��������+���' ���4������� �

�>?�����< ��>'����4(�(4�

�>?�����< ��>'����44���#�

�>?�����< ��" ������������>?���>'����444

�;�3��2�

>'����44&��J�-�� �,������������������ ��< ����0� �!����2�

06����(7���2���>�����T���-(,�����������������������

�����G��������������� �'��������G��;.9(��� �����,9?6(�

!���� ��� 5 ������< � &���< � 0���� �< ��� � >5(���2

;3.9�-99(��� �����3.?6(��G

!���� ��� 5 ������< � &��� 0���� � < ��� �

>5(���2;3.9(-99(��� �����3.?6(��G

!���� ��� ��� ���� �!���� � �����< �� � " ����*&���< �

(&������;.9(��� �����,9?6(��G

!��������������>�� ��+���=� �������������&�����

�����,'���+���������55

/����/�,* * �4�3/,��5��=�%'�� ������

��8�������'����L��6�������������K�����039U�'��������2 -, .18 3�9�- 8-9 /-. /89 �/9 :99

��V���K�����0'����������GGG2 --. .�189 39��3. 8�-99 /�-.9 /�899 ��/99 :�999

��V��������0�� � ���������������������2

��8��������&��������� -�8 C�A�B ??�H�G F��$� ?��?G� ?��GB� ��AF� C�C��

��8�������������#�� $HB C�C�C ?B��C$ $G��B$ AG�$�G HB��AG �A�H$G C���$G

Cancéro

ES1

���������������� ��������������� �����������������

LP1

OP1

ES2

OP2MP

option 17/10 phase I/IIa AMM dépotPhase III LAUNCH

OP3

Acti. per os

Rac/Enan

Approche pharmaceutiqueà partir de

la médecine traditionnelle

Connaissances d ’une activité pharmacologiqueà partir d ’expérimentations directes sur l ’homme

Résultats positifs confirmés:

Morphine extraite du pavot Papaver somniferum

quinine extraite du Cinchona spp.

Artémisinine extraite de l ’armoise Artemisia annua

anticancéreux découverts ces dernières annéesgrâce à la phytothérapie

Alcaloïdes bi-indoliques isolés de la Pervenche de MadagascarCatharanthus roseus

Taxol isolé des ifs Taxus spp.

Amélioration des performances par la synthèse chimiquepour produire des dérivés moins toxiques

TaxotèreNavelbine

Limites de la pharmacopée traditionnelle

L ’efficacité est basée sur l ’observation et n ’a pas étédémontrée scientifiquement

Les formulations, dosages et modes d ’administrationvarient en fonction de la transmission d ’information et del ’expérience du tradipraticien

Approche pharmaceutique

Solution pharmaceutique (utilisée en industrie):Criblage des molécules extraites des plantes utiliséespour identifier un ou plusieurs principes actifs

����

������������

��������

�����

� ���������

������ ����

�� �

� ���������

������ ������

���������

������

������ ��

����� ��������

������������

���������

�����!��!!��!!!"

����

���������

��#� #����� � ����� �

$���% &� ��!��

������

��'

(�)*�%��� )+,���+��"

400200

50

125

3

11

10

100

1000

valid

ated i

dea

lead

cand

idate

IND/ph

ase I

phas

e II

phas

e III

NDA

)�-�)�.�

� �������

����

���/ ������� ���#����

0��1� #��#

�� �� ���

��� ����#����� 2�������� ��

��� #���

Solution intermédiaire (proposition):

Mettre au point une formulation à partir des recettes

issues de la pharmacopée

Conditions d ’expérimentation

Valider une préparation traditionnelle sur le terrainen fonction d ’observations croisées sur :

• Degré d ’efficacité• Degré de toxicité• Quantité de plante• Excipients employés• (eau, alcool, huile ou ongent = aqueux, alcoolique, ou lipidique)

Préparation d ’une formulation pharmaceutique basée surcette formulation:

• Tisane, sirop• Gélule, comprimé

Galénique

Conditions:

• Parfait contrôle de la quantité et qualité de l ’extrait de plante(ex. mois de récolte des feuilles, fleurs, ou écorce)

• Note de tous les excipients (qualité et quantité)

• Formulation chiffrée reproductible (standardisation)

Rédaction d ’un dossier complet pour le comité d ’éthiqueen vue d ’études cliniques:

Type I-II Précision du dosage pour limiter leseffets secondaires de la formulation proposée(sur sujet sain)

Type III Efficacité en double aveugle (sur patient)Comparateur: - médicament classique

- placebo

Système d ’alerte et thérapie de secours obligatoire

Recommended