Matériaux médicaux implantables : le point aujourd’hui par Christian Grandfils | Liege Creative,...

Parole d’expert

Christian GRANDFILS, ULg-CEIB, Vanessa BINAME, DG Post | AFMPS, Françoise SCHLEMMER, Quasys Consult, Henri DECLOUX, MEDI-LINE

Matériaux médicaux implantables : le point aujourd’hui

Avec le soutien de :

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“Matériaux médicaux implantables : le point aujourd’hui

Prof. Christian GRANDFILS www.ceib.ulg.ac.be

C.Grandfils@ulg.ac.be

Colonster, Ulg, Le 19/03/2013 de 17h30 à 20h30

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Orateurs : Panel d’experts

Vanessa BINAME, DG ( AFMPS), Bruxelles

Françoise SCHLEMMER (Business Development,Quasys Consult, Liège)

Henri Decloux, Operations Director, Medi-Line, Liège

Christian GRANDFILS, Directeur, ULg-Centre Interfacultaire des

Biomatériaux (CEIB, Ulg)

Table-ronde

Avec la collaboration de Liège – Créative Delphine BUCHET, Corine MOENS

Objectifs de la table-ronde

1.  Depuis la crise PIP, rappel des bonnes intentions suggérées par le Ministère de la Santé Française pour modifier la législation correspondant à la mise sur le marché de ces matériaux, mais aussi à leur suivi et à leur contrôle.

2.  Bilan des changements réalisés au niveau européens.

3.  Application de ces changements au niveau Belge

4.  Points de vue des industriels et des cliniciens.

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Specific expertises

1. Polymer synthesis biodegradable polyesters ; functionalized poly(methyl)acrylate 2. Polymer processing • Hydrogels •  Film •  Dispersed materials : micelles, nano-microparticles •  drug immobilisation

3. Analytical •  Solubility, Mw determination •  Stability, releaase kinetics study •  Particle characterisation 4. In vitro toxicity - Hemocompatibiliy -  Animal cell tox

www.ceib.ulg.ac.be

Définitions www.fagg-afmps.be/fr/humain/produits_de_sante/dispositifs_medicaux/ Un  dispositif médical est défini comme  tout instrument, appareil, équipement, matière ou autre article, utilisé seul ou en association, y compris le logiciel nécessaire pour le bon fonctionnement de celui-ci, destiné par le fabricant à être utilisé chez l’homme à des fins   - de diagnostic, de prévention, de contrôle, de traitement ou d’atténuation d’une maladie, - de diagnostic, de contrôle, de traitement, d’atténuation ou de compensation d’une blessure ou d’un handicap, - d’étude ou de remplacement ou modification de l’anatomie ou d’un processus physiologique, - de maîtrise de la conception,

et dont l’action principale voulue dans ou sur le corps humain n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens.

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* Cheveux * Verre/lentille de contact (1886 / 1936) * Oeil artificiel, cornée, cristallin artificiel * Implant cochléaire (3M : 1973) * Chirurgie dentaire : - (Grèce : - 300 : 1ère trace prothèse en Au) ; dents artificielles/dentiers, couronnes,… * Chirurgie maxillofaciale * Chirurgie esthétique (-300) * Implant pour cordes vocales * Peau artificielle * Assistance pulmonaire * Cardiovasculaire : vaisseaux, pace-maker, coeur artificiel, valvules, stents, coils, ballonnets, colles, microbilles, sang, cathéters,.. * Chirurgie orthopédique membres supérieurs, inférieurs, colonne: plaque, tige, vis, clous, ciments, prothèses, ligaments, tendons * Gynécologie, obstétrique, urologie * Greffe assistée: foie, rein, pancréas, nerf, moelle * Fils, adhésif de suture, pansements * Pharmaceutique : “drug delivery devices”

Définition d’un dispositif implantable Tout dispositif destiné : -  à être implanté en totalité dans le corps humain ou - à remplacer une surface épithéliale ou la surface de l’œil grâce à une intervention chirurgicale et à demeurer en place après l'intervention. Est également considéré comme dispositif implantable tout dispositif destiné à être introduit partiellement dans le corps humain par une intervention chirurgicale et qui est destiné à demeurer en place après l'intervention pendant une période d'au moins trente jours.

Exemples de dispositifs implantables

-  Difficulté des études précliniques et cliniques : absence de modèles in vivo relevants – durée des implants (30 ans …),

d’où l’importance d’une MATERIOvigilance ! -  Durée limitée pour la mise sur le marché : typiquement : entre 2 à 6 ans -  Evolution plus rapide sur le marché des matériaux -  Domaine accessible à des PME’s (en contraste avec le secteur du pharma)

milliers de petites firmes, mais aussi Multinationales (Johnson & Johnson, GE, Siemens, Philips, Baxter and Medtronic)

Spécificité des implants et du secteur

-  Production le plus souvent hors Europe (historique : « Biomedical Engineering)

Top 30 mondial des Sociétés du secteur des matériaux médicaux (basé sur chiffre d’affaire : http://www.mpo-mag.com/articles/2006/07/top-medical-device-companies-report)

Taille des marchés à l’échelle mondiale (croissance annuelle : 10%) * Matériaux implantables $25.6 milliards in 2008 (By: marketsandmarkets.com ; Publishing Date: May 2011 ; Report Code: BT 1608

* Matériaux Médicaux : 220 milliards (www.eurekamed.com/medical-device-market.html (par comparison : secteur du pharm : 1000 milliards (http://www.marketresearch.com/Life-Sciences-c1594/Pharmaceuticals-c89/)

Spécificité des implants et du secteur

BIOCOMPATIBILITY Mythe or reality The actual situation

•  Biomaterial recognised as a foreign body •  Biomaterial = continual aggression from the body (chemical, enzymatic,

mechanical, biological

* End - RESULT : perpetual conflict between both partners Prof. David William (Member of the Scientific Committee on Medicinal Products and Medical Devices of the European Commission.

Les biomatériaux présentent-ils des risques ?

* Réactions inflammatoires (court terme - long terme) * Infections * Thrombose - Embolisation - Hémorragie - Sténose *Altération des propriétés de la prothèse (érosion - fracture - rupture d’une barrière, dégradation, libération de particules, métaux) •  Réactions immunitaires plus spécifiques : hypersensibilité, maladies autoimmunes, inflammations articulaires TOUTEFOIS : RISQUE 0 n’existe pas RISK ASSESSMENT STUDY

Crise des biomatériaux polymères

* Implant mammaire à base de silicone Crise des années ‘90. 1992 : Du Pont : arrêt de la production des polyesters nécessaires aux prothèses vasculaires Suivi de l’arrêt de la production de polyfluorocarbone, polyacétals, silicones, nylon et de certains polyuréthanes. Survie sur les stocks durant plusieurs années

Scandale : PIP Un cas atypique fort heureusement : 1986 ruptures des implants recensées en France (dont la ½ en moins de 5 ans)

-  Jette un discrédit sur l’ensemble du secteur qui globalement fonctionne correctement

-  Met en lumière un ensemble de faiblesses et de dysfonctionnements tant au

niveau de :

•  la traçabilité des implants •  contrôle des sociétés et des produits libérés sur le marché •  la diffusion de l’information au niveau international •  la lenteur de la réaction des autorités de contrôle

BILAN DU MINISTERE DE LA SANTE FRANCAIS www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Synthese_Rapport_PIP_def_01_02_12.pdf

Renforcement de la mise sur le marché et de surveillance des dispositifs médicaux au niveau communautaire.

Révision de la directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux

Renforcer les obligations relatives aux investigations cliniques pour tous les dispositifs médicaux implantables et invasifs à long terme de classes, IIb et III, avant marquage CE. - Industriel devrait soumettre des données cliniques robustes au travers de la réalisation de véritables essais cliniques, permettant d’apprécier le bénéfice/risque du dispositif médical implantable, au travers d’une évaluation européenne indépendante et transparente de ces données. - Création d’un répertoire des essais cliniques accessible à tous les Etats membres. - Etudes post-marquage CE fondées sur un suivi des patients, pour les dispositifs de classe III notamment (ou les plus à risque),

I. Essais cliniques

II. Choix – Rôle – Encadrement des organismes notifiés (Notified Bodies) Aujourd’hui responsables de l’évaluation de la conformité des dispositifs médicaux aux exigences essentielles : marquage CE - Audit Actuellement : société productrice choisi son organisme notifié… -  Renforcer les critères d’habilitation des Organismes notifiés en fonction du type

de dispositif médical à certifier ; recours à la sous-traitance par ces organismes devraient être encadrés, en particulier en ce qui concerne la gestion des liens d’intérêts

- Désignation des organismes notifiés par le biais d’une double évaluation (autorité compétente nationale/autorités compétentes d’autres pays) ou d’une évaluation conjointe. - Procédure de renouvellement explicite de l’habilitation doit être introduite.

III. Traçabilité des dispositifs médicaux

- Mise en œuvre d’un identifiant unique (et non plus seulement par lots) devrait être prévue, pour les dispositifs médicaux sensibles. - Une information concernant l’identification du dispositif médical, ainsi que, le cas échéant, la date jusqu’à laquelle le dispositif pourra être utilisé en toute sécurité, devrait être communiquée au patient.

- Prévoir la mise en place d’un résumé des caractéristiques du produit (RCP) intégré à la documentation technique. A la disposition tant des professionnels de santé que du public. Comprendrait la destination médicale,

•  les contre-indications, •  le cas échéant, les modalités d'utilisation, •  les précautions particulières d’emploi, •  la synthèse des données cliniques disponibles •  les effets indésirables connus du produit.

- Dans le cas des dispositifs implantables et dispositifs invasifs à long terme, un document destiné aux patients : information du patient sur la balance bénéfice/risque du dispositif, préalablement au consentement de ce dernier.

IV. Information et suivi des dispositifs médicaux

V. Matériovigilance Renforcement de la surveillance du marché : coopération et

harmonisation des règles en matière de matériovigilance Principes : meilleure circulation des signaux de matériovigilance et permettre à chaque État

membre de prendre les mesures appropriées •  Centralisation des signalements émanant d’un Etat membre ou d’un fabricant et de

traitement entre autorités nationales compétentes suite à un signalement

•  Changement de la définition des signalements attendus pour être centrée sur l’effet patient et pas seulement sur le dysfonctionnement du dispositif.

•  Intégrer dans le dispositif de la directive l’obligation pour le fabricant d’informer

directement et immédiatement les autorités nationales compétentes d’évènements indésirables graves liés à ses produits et des motifs de retrait du marché de ses produits

•  Au niveau de chaque Etat membre rendre obligatoire le signalement des effets indésirables par les professionnels de santé et de faciliter les interconnexions entre

les sites nationaux. Prévoir la possibilité pour les patients et les associations de patients, de signaler directement les effets indésirables auprès des autorités compétentes.

Proposition de création d’une structure de coordination permanente des autorités compétentes, qui serait placée auprès de l’Agence européenne du médicament (EMA), sous réserve d’un élargissement des missions et des compétences de l’EMA dans ce domaine Missions possibles : -  Exercer un contrôle a priori de la procédure de certification de conformité

des dispositifs médicaux les plus à risque ou considérés comme les plus innovants, en réalisant l’évaluation du bénéfice/risque au travers des données soumises par les industriels

-  Intervenir sur la désignation et le contrôle des organismes notifiés par

les autorités nationales -  Partager les données de matériovigilance collectées par chaque autorité

nationale et harmoniser la surveillance du marché des dispositifs médicaux dans l’ensemble de l’Union européenne.

VI. Création d’un comité ad hoc au niveau communautaire

VII. Renforcement des modalités d’inspection, des échanges entre autorités compétentes en matière d’inspection, et de contrôle des dispositifs médicaux. -  Préciser le principe de l’inspection dans les textes européens et en définir les

objectifs et fixer les modalités de coopération et de coordination entre pays européens

-  Prévoir un mécanisme d’information réciproque entre pays extra communautaires et Etats membres sur les inspections ;

-  Mettre en place au niveau européen un programme de contrôle en laboratoire, d’échantillons, pour vérifier des éléments de sécurité essentiels (stérilité, résistance mécanique, composition), sur la base de prélèvements effectués lors d’inspections inopinées chez les opérateurs industriels au niveau du marché, chez les distributeurs et dans les établissements de soins.

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Thanks for your attention

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Polymer synthesis

Particle Drug Delivery

Drug formulation

GENERAL ORGANISATION OF THE RESEARCH

VALORISATION : Patents – Close collaboration with industries – Analytical services

In vivo testing

In vitro testing

Cell therapy – Tissue engineering

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Biodegradable polyesters

Ø  Macromolecular engineering with controlled polymerisation mechanism

of cyclic monomers such as lactides, lactones. Novel architectures: block graft, random star-branched copolymers

Ø  PolymerTECH : more than 300 different polymer samples available

Ø  Material type : thermoplastics, hydrogels, amphiphilic gels Ø  Batch size : from g to 100 g ; in the near future : Kg scale facilities with reactive extrusion polymerisation

Synthetic polyelectrolytes

Ø  Living radical polymerisation of acrylic monomers Ø  Stimuli-responsive polymers.

Ø  Functionalized polymers with reactive groups for synthesis

of bioconjugates and fluorescent labelling of biomaterials. Ø  Strongly adhering polymers

Ø  Bulk polymerisation and purification in aqueous medium

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Tissue engineering

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Ø  Colloidal and particle size characterisation

Ø  Morphology : optical, polarized, and electron microscopes

Ø  Drug release kinetics Ø  Biomaterial degradation analysis

Ø  Protein content, gel electrophoresis, ELISA

Ø  Microtitrimetry, Karl Fischer

Ø  Mechanical testing, thermal analysis, viscosimetry

Ø  Surface analysis : tensiometer, contact angle Ø  NMR, SEC (aqueous, solvents), HPLC, capillary

electrophoresis, UV/visible/FTIR spectroscopies

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Ø  Cell adhesion onto natural and synthetic 2D-substrates, and 3D-matrices

Ø  Biocompatibility testing of materials

Ø Toxicological study on different cell lines

Ø  Hemocompatibility studies

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Ø  Universidad Autonoma de San Luis Potosi, Mexico Ø  Shemyakin Institute, Moscow, Russia

Ø  IRB, Barcelona, Spain

Ø  Maastricht, Aachen and Hasselt Universities

Ø  Centexbel, Verviers

Ø  Enikolopov Institute of Synthetic Polymer Materials

Ø  Centre for Pharmaceutical Nanotechnology and

Nanotoxicology, Copenhagen

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Ø  Solvay, PeptiSyntha Ø  Debiopharm, Lausanne

Ø  Kitozyme, Liège

Ø  Eurogentec

Ø  Sagetis, Barcelona

Ø  StratiCell, Namur

Ø  Janssen – J&J

Ø  UCB Pharma

Ø  Mediline

Ø  GSK Rixensart

Ø  Henogen

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