Presentation JP 2013 - Full HD

Hautes Doses en pédiatrie

Pascal Bédard, pharmacien

CHU Sainte-Justine

Full HD !

Objectifs de la présentation

• Connaître les indications nécessitant des hautes doses en pédiatrie

• Évaluer les risques associés à ces hautes doses

• Identifier les formes pharmaceutiques à privilégier

• Généralités• Amoxicilline ± acide clavulanique• Céphalexine• Épinéphrine• Lévétiracétam • PEG 3350

Plan de la présentation

• Pédiatrie est une population particulière• Effets indésirables• Conséquences potentiellement graves• Connaissances moindres• Références plus rares

• D’ailleurs, quelles sont vos références ?

Pourquoi craindre le HD ?

• Fille de 3 ans pesant 15,3 kg• Pneumonie avec petit épanchement• Pas d’allergie

• Amoxicilline 500 mg PO TID x 10 j• 98 mg/kg/j

Amoxicilline ± clavulanate HD

• Quelle est la dose usuelle ?• 80-90 mg/kg/j : infection respiratoire

(pneumonie, OMA)• 40-50 mg/kg/j : infection urinaire, pharyngite• 20-25 mg/kg/j : prophylaxie

Amoxicilline ± clavulanate HDAmoxicilline

• Pourquoi de plus hautes doses ?• Surmonter la résistance du pneumocoque

• Mécanisme de résistance

• Données issues de modélisation informatique• Doses permettant de couvrir S. pneumoniae

ayant CMI ≤ 2 mcg/mL

Amoxicilline ± clavulanate HDAmoxicilline

• BID ou TID• T1/2 amoxicilline dans l’oreille = 5-6 h vs 1h

dans le sang• BID : Otite

• Pneumonie t > CMI adéquat : 65 % des Pts

• TID : t > CMI adéquat : 90 % des Pts• 100 mg/kg/j : 95 %

• 1 étude pour OMA avance que BID = TID

Amoxicilline ± clavulanate HDAmoxicilline

Bradley et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Monte Carlo Simulation: Selecting the Best Antimicrobial Dose to Treat an Infection. Pediatr Infect Dis J. 2010 (11):1043-6.

Amoxicilline ± clavulanate HDAmoxicilline

Dagan et al. The use of pharmacokinetic/pharmacodynamic principles to predict clinical outcome in paediatric acute otitis media. Int J Infect Dis. 2003;7 Suppl 1:S21-6.

• En France, commercialisé depuis > 15 ans ad 150 mg/kg/j• OMA avec échec après 72 heures• Septicémie• Endocardite• Infections plus sévères

• Pas de données publiées…

Amoxicilline ± clavulanate HDAmoxicilline

• Mais est-ce sécuritaire ?

Amoxicilline ± clavulanate HDAmoxicilline

Garrison et al. High-dose versus standard-dose amoxicillin for acute otitis media. Ann Pharmacother. 2004;38(1):15-9.

• Et si c’était du Clavulin qui était prescrit ?• Quelle est la dose recommandée ?

• Ratio 4:1 40-50 mg/kg/j d’amoxicilline• Ratio 14:1 80-90 mg/kg/j d’amoxicilline

• Selon lignes directrices américaines et canadiennes, ne devrait pas dépasser 6,4 mg/kg d’acide clavulanique

• Mais seules les formulations 4:1 et 7:1 sont disponibles au Canada…

Amoxicilline ± clavulanate HDAcide clavulanique

• Efficacité• Inhibiteur des bêta-lactamases• Très efficace à de faibles concentrations

• Innocuité• Selon le brevet de l’acide clavulanique, sa

dose maximale est de 15 mg/kg• « Préférablement entre 0,7 et 10 mg/kg »• Tolérance gastrique

Amoxicilline ± clavulanate HDAcide clavulanique

GSK. European Patent Application EP 1 034 784 A2. 2000; Office européen des brevets.

• Pour en finir avec le Clavulin BID• Nom commercial de la formulation 7:1 d’acide

clavulanique• PEUT ÊTRE ADMINISTRÉ TID• À préférer pour les doses > 50 mg/kg/jour• Donne 12,9 mg/kg/j d’acide clavulanique si

prescrit HD• Mais 1 seul médicament et 1 seul volume…

• Seule forme liquide employée au CHUSJ

Amoxicilline ± clavulanate HDAcide clavulanique

• Fille de 5 ans, 20 kg• Allergique aux sulfas• Ostéomyélite du talon droit

• Céphalexine 1 g PO TID• 150 mg/kg/jour

Céphalexine

• Quelle est la dose usuelle ?• 25-50 mg/kg/j : Infections peau et tissus

mous, pharyngite• 50-100 mg/kg/j : Infections sévères

• Pourquoi de plus hautes doses ?• Augmenter la pénétration dans l’os

• Milieu mal irrigué par circulation sanguine

Céphalexine

• Les doses pour y arriver• 100-150 mg/kg/j• Doses souvent présentes dans les textbooks,

mais peu éprouvées en pratique• Song et al. 2001 n inconnu• Peltola et al. 2011 n inconnu sur 131 cas• Interchangeabilité des C1G

• Relative bonne pénétration des céphalosporines de 1ère génération dans l’os

Céphalexine

Céphalexine

Autmizguine et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalexin in children with osteoarticular infection. Poster présenté au congrès IDWeek 2012, San Diego.

• Mais est-ce sécuritaire ?• Aucun effet indésirable recherché dans les

études publiées (!)• Tolérance gastrique dose-limitante• Étude CHUSJ : 1 cas / 12 avec neutropénie

réversible• L’alternative : Antibiothérapie IV x 6 semaines

• Mêmes EI, mais risques d’une voie centrale

• Succès et tolérance bien observé au CHUSJ

Céphalexine

Autmizguine et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalexin in children with osteoarticular infection. Poster présenté au congrès IDWeek 2012, San Diego.

• Fille de 9 mois, 7,5 kg• Allergie au blanc d’œuf

• Enflure des lèvres, œdème important des paupières, tachypnée

• Epipen Jr PRN si réaction allergique• Epipen Jr = 0,15 mg d’épinéphrine, soit 0,02

mg/kg

Épinéphrine

• Quelle est la dose usuelle ?• 0,01 mg/kg/dose

• Pourquoi de plus hautes doses ?• Formes pharmaceutiques commerciales

limitées• Jeunes enfants ont peu de réactions allergiques

importantes

Épinéphrine

• Quelles sont les alternatives ?• Seringues préparées par la pharmacie

• Épinéphrine est très sensible à la lumière, l’air et l’humidité

• Stabilité douteuse• Pas plus de 3 mois selon 2 études• Précipité brunâtre dans certaines aiguilles• Volumes étudiés

• Donc des seringues sans bulles, où on a enlevé l’air de l’aiguille, mais pas trop et qui sont bonnes maximum 3 mois

Épinéphrine

Rawas Qalaji et al. Long-term stability of epinephrine dispensed in unsealed syringes for the first-aid treatment of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102(6):500-3.

Kerddonfak et al. The Stability and Sterility of Epinephrine Prefilled Syringe. Asian Pac J Allergy Immunol. 2010;28(1):53-7.

Épinéphrine

Rawas Qalaji et al. Long-term stability of epinephrine dispensed in unsealed syringes for the first-aid treatment of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102(6):500-3.

• Quelles sont les alternatives ?• Seringues préparées par les parents

• Les parents en sont-ils capables ?

Épinéphrine

Simons et al. Epinephrine for the out-of-hospital(first-aid) treatment of anaphylaxis ininfants: Is the ampule/syringe/needle method practical? J Allergy Clin Immunol. 2001;108(6):1040-4.

• Commentaires de parents• « Ça prend trop de temps »• « La quantité est minuscule, impossible à se

souvenir et difficile à mesurer »• « Enlever l’air est la partie la plus difficile »• « C’est beaucoup trop à demander à un parent »• « Dans une vraie situation d’urgence, un parent ne

pourrait pas le faire »• « Les gardiennes et le personnel de la garderie

refuseraient de faire ça »

Épinéphrine

Simons et al. Epinephrine for the out-of-hospital(first-aid) treatment of anaphylaxis ininfants: Is the ampule/syringe/needle method practical? J Allergy Clin Immunol. 2001;108(6):1040-4.

• Quels sont les risques ?• Hypokaliémie, rhabdomyolyse• Tachycardie supraventriculaire• Arrythmie cardiaque

• Doses allant de 6 x à 100 x la dose normale

• D’un autre côté…• Il faut être vivant pour faire un effet indésirable

!

Épinéphrine

• Garçon de 3 ans 14,2 kg• Épilepsie partielle n’ayant pas répondu au

clobazam• Réponse partielle au lévétiracétam

• Allergie pénicilline

• Keppra 750 mg PO BID• 106 mg/kg/j

Lévétiracétam

• Quelle est la dose usuelle ?• 10-60 mg/kg/j• En titration vers le haut

• Pourquoi de plus hautes doses ? • Maximiser le médicament ayant un certain

effet• Peu d’effets indésirables et interactions rares• Éviter une polypharmacie compliquée

Lévétiracétam

• Jusqu’où aller ?• 150-286 mg/kg/j (IV puis PO)

• 7 Pts / 9 avec baisse > 50 % des convulsions

• 70-275 mg/kg/j (PO)•

Lévétiracétam

Effet du lévétiracétam n

Fin des convulsions 5

Baisse > 50 % 9

Baisse < 50 % 4

Inchangé 10

Pire 4

Depositario-Cabacar et al. High-dose intravenous levetiracetam for acute seizure exacerbation in children with intractable epilepsy. Epilepsia. 2010;51(7):1319-22.

Obeid et al. Efficacy and tolerability of high oral doses of levetiracetam in children with epilepsy. Epilepsy Res. 2010;91(1):101-5.

• Et les effets indésirables?• Tolérance gastrique• Comportemental (surtout chez enfants)

• 3 cas d’irritabilité et 1 cas d’hyperactivité (sur n=32) dans étude Obeid et al.

• Peuvent être gérés par la pyridoxine 25-100 mg

Lévétiracétam

Effet de la pyridoxine n

Amélioration comportement 9

Aucun effet 8

Détérioration comportement 4

Effet incertain 1

Major et al. Pyridoxine supplementation for the treatment of levetiracetam-induced behavior side effects in children: preliminary results. Epilepsy Behav. 2008;13(3):557-9.

• Garçon de 9 ans, 40 kg• Pas d’allergies• Constipation chronique

• PEG 3350 51 g PO DIE x 3 jours puis 17 g PO DIE• 1,3 g/kg/j puis 0,4 g/kg/j

PEG 3350

• Quelle est la dose usuelle ?• 0,5-1,5 g/kg/j• Ad 17 g /j (dose adulte)

• Pourquoi de plus hautes doses ?• Augmenter l’efficacité laxative• Effet en désimpaction

PEG 3350

• Désimpacter avec du PEG ?• Taux succès 68 % (PEG) vs 80 % (enema)

PEG 3350

Bekkali et al. Rectal fecal impaction treatment in childhood constipation: enemas versus high doses oral PEG. Pediatrics. 2009;124(6):e1108-15.

• Désimpacter à quelle dose ?

PEG 3350

Youssef et al. Dose response of PEG 3350 for the treatment of childhood fecal impaction. J Pediatr. 2002;141(3):410-4.

• Et le traitement d’entretien?

PEG 3350

Nurko et al. PEG3350 in the Treatment of Childhood Constipation: A Multicenter, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial. J Pediatr. 2008;153(2):254-61, 261.e1.

Placebo 0,2 g/kg 0,4 g/kg 0,8 g/kg0

10

20

30

40

50

60

70

80

90Réponse au PEG 3350 sur 2 semaines (%)

• Est-ce sécuritaire et bien toléré ?• Absorption minuscule• Selles liquides et incontinence fécales souvent

rapportées• Particulièrement avec des doses ≥ 1 g/kg/j

• Combien y a-t-il de PEG dans le Colyte ?• 240 g !

PEG 3350

Bekkali et al. Rectal fecal impaction treatment in childhood constipation: enemas versus high doses oral PEG. Pediatrics. 2009;124(6):e1108-15.

Youssef et al. Dose response of PEG 3350 for the treatment of childhood fecal impaction. J Pediatr. 2002;141(3):410-4.

• Les enfants peuvent bénéficier de doses semblant élevées en les comparant à des doses traditionnelles ou adultes

• De bonnes références primaires sont absolument nécessaires• Ainsi qu’un bon accès internet !

• La vigilance des pharmacien envers les doses élevées doit tout de même être maintenue !• Facteur 10 (et plus !), mg/kg/j vs. mg/kg/dose

Conclusion