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Etudes mathematiques de modeles de croissancede tumeurs cerebrales

GRELA Fabrice

Rapport de stageStage effectué du 18 mai au 30 juin 2015

Unité de Mathématiques Pures et AppliquéesENS de Lyon

Maître de stage : Emmanuel GRENIER

Stage d’initiation à la recherche ENS de Rennes

Table des matièresIntroduction 3

1 Quelques notions de biologie sur les tumeurs cérébrales 4

2 Modèle de réaction-diffusion 62.1 Mise en équation du modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62.2 Quelques propriétés du modèle de réaction-diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62.3 Résolution de l’équation de réaction-diffusion dans le cas où la diffusion est constante 82.4 Exemple de résolution d’un modèle de croissance tumorale . . . . . . . . . . . . . . 9

3 Méthode de Darcy 113.1 Un premier modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113.2 Âge des cellules au sein du cycle cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123.3 Influence du milieu sur la croissance tumorale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

4 De l’échelle cellulaire vers un problème de frontière libre 164.1 Modèle de Hele-Shaw et formulation de la frontière libre . . . . . . . . . . . . . . . 164.2 Modèle issu de la mécanique des fluides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

4.2.1 Mise en équation et premières estimations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164.2.2 Limite de Hele-Shaw . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

4.3 Equivalence entre la limite de Hele-Shaw et le modèle de mécanique des fluides . . . 25

Conclusion 28

Bibliographie 29

2


IntroductionLe cancer est une maladie qui désigne une croissance anarchique de cellules envahissant et as-

phyxiant les organes voisins. C’est une des plus grandes causes de mortalité. Dans le développementd’une tumeur, il existe un très grand nombre de phénomènes et d’interactions encore mal compris.La modélisation mathématique est très utile pour l’étude et la compréhension de ces interactions.En effet, la modélisation mathématique, couplée avec les connaissances médicales, permet d’appré-hender les mécanismes macroscopiques et microscopiques mis en jeu dans la maladie. Elle possèdeen outre, un rôle très important dans l’optimisation des traitements médicaux et chirurgicaux.

Ce rapport s’organise comme suit. Nous introduirons tout d’abord quelques notions biolo-giques, notamment du vocabulaire, afin de préciser le cadre et les enjeux des modèles de croissancede tumeurs cérébrales. Les sections 2 et 3 présentent deux modèles qui peuvent faire l’objet de pro-grammations et simulations numériques (analyse d’imageries médicales, impacts d’un traitementcomme la chimiothérapie...). Dans ce stage, je n’ai pas cherché à programmer ces deux méthodesmais j’ai expliqué les concepts de modélisation sur lesquels elles reposent (mise en équations, limitesdes modèles...). Dans la section 4, j’ai effectué une analyse théorique d’un modèle plus abstraitissue de la mécanique des fluides.

Enfin, je tiens à remercier l’ensemble des chercheurs et des autres stagiaires de l’UMPA del’ENS de Lyon que j’ai rencontré pour leur accueil et leur bonne humeur ! Plus particulièrement,je remercie mon maître de stage, Monsieur Emmanuel GRENIER, pour le sujet très interessantet très varié (modélisations mathématiques dans un premier temps puis des mathématiques plusthéoriques) qu’il m’a proposé et aussi pour l’autonomie qu’il m’a laissé dans l’organisation et lechoix des axes d’études de mon stage.

3


1 Quelques notions de biologie sur les tumeurs cérébralesUn cancer ou une tumeur maligne est un amas de cellules, appelé tumeur, qui a muté et n’est

plus sensible à la régulation de la division cellulaire, ou mitose. Ainsi, ces cellules se divisent demanière anarchique et elles envahissent les tissus voisins qui vont mourir par asphyxie. En effet, ladivision des cellules cancéreuses necessite des nutriments et beaucoup d’oxygène. C’est pourquoila prise en compte des effets environnementaux est essentielle dans la modélisation de croissancede cancer.

Au sein d’une tumeur, on distingue plusieurs types de cellules. Les cellules proliférantes sedivisent sans cesse contrairement aux cellules quiescentes qui ont stoppé leur division, faute denutriments et d’oxygène. Lorsque la tumeur atteint une taille assez importante, les cellules prolifé-rantes entrainent la mort des cellules situées plus au centre de la tumeur car elles n’ont plus assezd’oxygène pour vivre, c’est l’hypoxie.

Figure 1 – Evolution schématique d’un amas de cellules cancéreuses

Les tumeurs cérébrales regroupent les tumeurs localisées à l’interieur du crâne et ducanal spinal central. En raison de l’espace limité de la cavité crânienne, les tumeurs cérébrales onttoutes un impact important sur la santé du patient.

Figure 2 – Coupe d’un cerveau

4


Afin de diagnostiquer les cancers, la méthode la plus utilisé est l’IRM (Imagerie par Ré-sonnance Magnétique). Cette méthode consiste à exciter les noyaux par résonnance magnétiquenucléaire et d’observer les temps de relaxation. Les IRM fournissent des images 3D et ont unerésolution de l’ordre de 1 à 2 mm pour les plus performantes ainsi que des seuils de détection :des grandeurs physiques trop proches ne pourront pas être distinguées. Les IRM sont aussitrès importants dans l’étude des cancers. Les algorithmes issus des modèles présentés dans lessections suivantes reposent sur ces images : ils permettent de valider un modèle, de modéliser lacroissance de la tumeur ainsi que sa décroissance (et ainsi de juger l’efficacité d’un traitement ouson optimisation).

Figure 3 – IRMs de tumeurs cérébrales. La flèche verte sur les images indique la tumeur.

5


2 Modèle de réaction-diffusion

2.1 Mise en équation du modèle

Nous allons chercher à donner un modèle permettant d’étudier la diffusion des cellules tumoralescérébrales, c’est-à-dire la migration des cellules cancéreuses vers des tissus sains et leur prolifération,c’est-à-dire l’augmentation de la masse tumorale par division cellulaire.D’après l’équation de Fisher, on a :

∂u(x, t)

∂t= ∇ · (D(x)∇u(x, t)) +R(u(x, t))

avec :ã u(x, t) la densité de cellule à la position x ∈ Rd et au temps t ≥ 0 ;ã ∇ · (D(x)∇u) le terme de diffusion (en m2/t) ;ã R(u) le terme de réaction.

On suppose que u est à valeurs dans [0; 1] :ä u = 0 : pas de cellule proliférante (présence de cellules saines uniquement) ;ä u = 1 : les cellules cancéreuses ont atteint leur densité maximal.

On modélise la réaction par R(u) = ρ(x, t)u avec ρ le taux de prolifération (en t−1).

On ajoute également la condition au bord : on suppose qu’ il n’y a pas de diffusion descellules cancéreuses sur les frontières du cerveau selon la direction normale à l’organe −→n :

−→n .D(−→x )∇u = 0.

On cherche donc à résoudre le systeme suivant :∂u

∂t= ∇ · (D(x)∇u) + ρu

−→n .D(−→x )∇u = 0.

2.2 Quelques propriétés du modèle de réaction-diffusion

Remarque .Dans cette partie, on suppose D constant.

Notations :¬ Pour tout x ∈ Rd, on note u0(x) := u(x, t = 0).

On note u−(x, t) =

−u(x, t) si u < 0

0 si u ≥ 0

Proposition 1. Principe de positivitéOn suppose que u0 ≥ 0 et qu’il existe une constante A > 0 tel que ρ(x, t) ≥ −A. Alors les solutionsde

∂u

∂t−D∆u = ρ(x, t)u sont strictement positives.

6


Démonstration.On considère l’équation de réaction-diffusion :

∂u

∂t−D∆u = ρ(x, t)u.

On multiplie par −u− :

−u−∂u

∂t+ u−D∆u = −u−ρ(x, t)u.

On intègre sur Rd : ∫Rd

−u−∂u

∂tdx = −D

∫Rd

u−∆udx−∫Rd

u−ρ(x, t)udx.

On a alors :

1

2

d

dt

∫Rd

u2−dx = D

∫Rd

∇u− · ∇udx−∫Rd

ρ(x, t)u2−dx

≤ −D∫Rd

|∇u−|2dx+ A

∫Rd

u2−dx

≤ A

∫Rd

u−(x, t)2dx.

Comme pour tout x ∈ Rd, u−(x, 0) = 0 et pour tout t ≥ 0,∫Rd u

2−(x, t)dx ≥ 0, le lemme de

Gronwall donne : ∫Rd

u2−(x, t)dx ≤ 0.

Donc u−(x, t) = 0 ∀x ∈ Rd ∀t ≥ 0.Ainsi :

u(x, t) ≥ 0 ∀x ∈ Rd ∀t ≥ 0.

Proposition 2. Principe de comparaisonPour deux données initiales u01, u02 ∈ L1(Rd) vérifiant 0 ≤ u01, u

02 ≤ 1 et associées à deux fonctions

de réactions R1(u1) = ρ1(x, t)u1 et R2(u2) = ρ2(x, t)u2, on a :u01(x) ≤ u02(x)

R1(·) ≤ R2(·)=⇒ u1(x, t) ≤ u2(x, t) ∀t ≥ 0 ∀x ∈ Rd.

Démonstration.On pose v = u2 − u1. v satifait alors :

∂v

∂t−D∆v = ρ2u2 − ρ1u1

On multiplie par −v− et on intègre sur Rd. On obtient comme précédemment :

1

2

d

dt

∫Rd

v2−dx ≤ L

∫Rd

v−(x, t)2dx.

7


On applique le lemme de Gronwall et on trouve :

u1(x, t) ≤ u2(x, t) ∀t ≥ 0 ∀x ∈ Rd.

2.3 Résolution de l’équation de réaction-diffusion dans le cas où la dif-fusion est constante

Dans la plupart des modèles, on fait l’hypothèse que le coefficient de diffusion D est constant. Souscette condition, l’équation de réaction-diffusion devient :

∂u

∂t= D∇2u+ ρu

où le coefficient de diffusion D est indépendant de la concentration cellulaire et de la localisationde la tumeur.

Afin de simplifier les calculs et d’utiliser ces résultats en imagerie médicale, on limite lemodèle à deux dimensions. Ainsi, on considère un point source initial (une fonction de N0 (densitéde cellules tumorales à la position x = 0)), un domaine bidimensionnel non borné et une symétriecirculaire. L’équation de réaction-diffusion a alors pour solution :

u(x, t) =N0

4πDteρte−x

2/4Dt.

Caractérisation de la tumeur.En adimensionnant le temps et l’espace (x est remplacé par ξx et t par µt ), on obtient :

∂u

∂t=µD

ξ2∇2u+ µρu.

On doit donc avoir un rapportµD

ξ2sans dimension, égal à 1, de même que µρ qui devient propor-

tionnel à ρ/D. En supposant que ξ2 = 1, on obtient :

∂u

∂t= ∇2u+

ρ

Du.

Ainsi, la croissance de la tumeur ne dépend que du rapportρ

D. Le taux de prolifération ρ peut être

déterminé par analyse d’imagerie médicale (pour une tumeur doublant de taille tous les 2 mois,on prend 0,012/jour). De plus, le coefficent de diffusion est estimé en utilisant l’approximation deFisher-Kolmogoroff qui permet de donner, pour des temps "longs", une relation entre D et ρ :

D ≈ v2

4ρ

où v est la vitesse linéaire d’avancement du front de la tumeur (calculable grâce à l’imagerie de latumeur).

8


2.4 Exemple de résolution d’un modèle de croissance tumorale

Nous allons à présent résoudre l’équation de réaction-diffusion (on suppose D constant) enconsidérant deux types de cellules :ã les cellules proliférantes P (x, t) décrites par leur densité au temps t et localisées en x.ã les cellules quiescentes Q(x, t) qui meurent avec un taux de mortalité constant ou qui retournentdans une phase de prolifération.

L’équation du modèle de réaction-diffusion décrite précédement donne :∂P

∂t−D∆P = rP (1− P

P0

)− αP∂Q

∂t= αP − βQ

avec :0 r une constante positive ;0 P0 la densité initiale de cellules proliférantes ;0 α le taux de cellules qui passent de prolifératives à quiescentes ;0 β le taux de cellules qui passent de quiescentes à prolifératives.

On pose λ = r − α et P ′0 =Kλ

r. On obtient donc :

∂P

∂t−D∆P = λP (1− P

P ′0).

Remarque .Une fois que P est connue, on peut facilement déterminer Q :

Q(t, x) = e−βtQ(0, x) + α

∫ t

0

e−β(t−y)P (y, x)dy.

Remarque .Dans toute la suite, on considèrera que D est suffisamment petit. On introduit donc ε de tel sorteque D = ε.

On a alors, d’après l’approximation de Fisher-Kolmogoroff : λ =c2

4ε.

Sous ces hypothèses, on peut approcher la solution de l’équation aux dérivées partiellesassociée à P :

P (x, t) =

1 si x ∈ Ω(t)

0 si x /∈ Ω(t)avec Ω(t) l’espace délimité par la tumeur au temps t.

Remarque .Ω croît à la vitesse c.

9


Remarque .Cette approximation permet de déterminer P numériquement à faible coût. Il suffit pour celad’évaluer la distance D(x) qui sépare x de la frontière de Ω(0) (l’espace délimité par la tumeurlors de sa détection). Ce problème est resolvable grâce à un algorithme de type fast marching.

Remarque .Ce modèle et sa résolution peuvent être adaptés afin d’analyser les effets d’un traitement commela chimiothérapie.

10


3 Méthode de DarcyRemarque .Dans cette section, tous les modèles peuvent être traités numériquement afin de résoudre les sys-tèmes d’équations liés aux croissances tumorales.

3.1 Un premier modèle

Dans ce premier modèle, on va étudier l’évolution de deux types de cellules. Notons :ã P la densité de cellules proliférantes ;ã Q la densité de cellules quiescentes ;ã −→vj la vitesse des cellules de type j (qui est une fonction du temps et de l’espace) ;ã αj la différence entre naissance et mort des cellules de type j.

On applique la loi de conservation de la masse sur P. On note−→J le flux de cellules créé par le

mouvement. On a :∂P

∂t+∇ ·

−→J = αP .

Comme la tumeur engendre une augmentation du volume et donc un mouvement des cellules à lavitesse −→vP , on a

−→J = −→vPP . Avec le même raisonnement sur Q, on obtient :

∂P

∂t+∇ · (−→vPP ) = αP

∂Q

∂t+∇ · (−→vQQ) = αQ

Remarque .Dans toute la suite de la partie :+la mitose des cellules saines est négligée car elle est très inférieure à celle des cellules cancéreuses ;+ la mort des cellules saines est négligée ;+ il n’y a pas de conditions aux limites (en espace) car le champ de vitesse est nul à la frontièrede l’organe considéré.Remarque .Dans toute la suite du rapport, les vecteurs −→v seront notés v.

Les cellules sont considérées comme incompressibles donc la densité totale de cellules est constante :P + Q = n0. Dans toute la suite, on supposera donc que P + Q = 1. De plus, on suppose que lavitesse des cellules proliférantes et celle des cellules quiescentes sont les mêmes :

vP = vQ = v.

En additionnant les équations issues de la dynamique des fluides et en considérant les hypothèsesci-dessus, on a :

∇ · v = αP + αQ.

11


On suppose que la vitesse suit la loi de Darcy pour les membranes poreuses. En notant p la pression,on a :

v = −k∇p où k est une constante,

d’où−k∆p = αP + αQ (équation de Poisson).

3.2 Âge des cellules au sein du cycle cellulaire

Dans ce modèle, on introduit un nouveau paramètre, l’âge des cellules au cours des phases d’uncycle. On distingue ainsi le temps physiologique a (structure de la cellule...) et le temps extérieur t.

On considère le cycle cellulaire suivant, les cellules évoluant dans le temps t et en âgea :ã prolifération des cellules (on prend en compte deux phases de prolifération :P1(t, a, x, y) et P2(t, a, x, y)) ;ã cellules quiescentes Q(t,x,y) ;ã apoptose (mort des cellules) A(t,x,y).

P2P1

Q

A

Conditions 1

Conditions 1

Conditions 2

Conditions 2

Milieu surpeuplé ou quantité d’oxygène insuffisante

Figure 4 – Schéma du modèle

Conditions 1 :ã environnement local favorable (taux d’oxygène suffisant) : [O2] ≥ τ1 ;ã milieu non surpeuplé (nombre de cellule localement inférieur à un seuil de surpopulation φ) ;

Conditions 2 :hypoxie du milieu (manque d’oxygène) : [O2] ≤ τ2 avec τ2 ≥ τ1.

12


On définit deux fonctions booléennes f(x, y, t) et g(x, y, t) qui modélisent les conditions environ-nementales favorables à l’évolution des cellules dans le cycle, respectivement de P à Q et de Q àA.

f(x, y, t) =

1 si

∫ amax,P1

0P1(t, a, x, y)da+ 2

∫ amax,P2

0P2(t, a, x, y) +Q(t, x, y) ≤ φ et [O2] ≥ τ1;

0 sinon.

g(x, y, t) =

1 si [O2] ≥ τ2;

0 sinon.

On note vP1,vP2,vQ et vA, les vitesses des cellules dans chaque phase du cycle cellulaire.On applique les lois de la dynamique des fluides :

∂P1

∂t+∂P1

∂a+∇ · (vP1P1) = 0

∂P2

∂t+∂P2

∂a+∇ · (vP2P2) = 0

∂Q

∂t+∇ · (vQQ) = g(1− f)P1(a = amax,P1)− (

∂f

∂t)+Q(t−) + (

∂g

∂t)−Q(t−)

∂A

∂t+∇ · (vAA) = (1− g)P1(a = amax,P1)− (

∂g

∂t)−Q(t−)

Remarque .

La notation (∂f

∂t)+ apporte une précision sur les conditions du milieu. Il correspond à un apport

positif de cellules. Mathématiquement, (∂f

∂t)+ =

0 si

∂f

∂t≤ 0;

+∂f

∂tsinon.

.

On fait l’hypothèse que la vitesse des cellules est la même selon les phases du cycle. Nous noteronsdonc v la vitesse de chaque cellule, quelque soit sa phase. Les conditions aux limites (en a) décriventle passage de P1 à P2.

P1(a = 0) = 2P2(a = amax,P2)

P2(a = 0) = fP1(a = amax,P1) + (∂f

∂t)+Q(t−)

On applique alors la loi de Darcy (pour les membranes poreuses) :

v = −k∇p avec k := k(x, y) le coefficient de porosité.

On suppose enfin que le volume est toujours saturé, c’est-à-dire que l’espace est rempli de tissussains S qui sont poussés par la tumeur à la vitesse v :

∂S

∂t+∇ · (vS) = 0.

13


On a donc : P1 + P2 +Q+ A+ S = 1.En sommant les équations, en intégrant sur a et en utilisant les conditions aux limites, on obtient :

∇ · v = P2(a = amax,P2)

Et donc−∇ · (k∇p) = P2(a = amax,P2)

3.3 Influence du milieu sur la croissance tumorale

On a vu dans le paragraphe précédent que les conditions du milieu (concentration en oxygèneet densité de cellules) jouent un rôle important dans le développement de la tumeur. Dans cettesection, on se propose de prendre en compte la variation d’oxygène dans le temps et dans l’espace.On considère donc :ã P (t, x, y) densité de cellules proliférantes des cellules ;ã Q(t, x, y) densité de cellules quiescentes ou mortes ;ã S(t, x, y) densité de cellules saines ;ã C(t, x, y) concentration en oxygène.

Remarque . L’organe étudié est noté Ω et l’ensemble formé par les vaisseaux sanguins est noté Ωs.

De manière analogue aux sections précédentes, on obtient :

∂P

∂t+∇ · (vP ) = γ(C)− h(C)P

∂Q

∂t+∇ · (vQ) = h(C)P

∂S

∂t+∇ · (vS) = 0

avec γ(C) le taux de mitose (c’est-à-dire l’apport "positif" de cellules proliférantes par divisioncellulaire) et h(C) l’apport négatif de cellules proliférantes (mort des cellules où cellules quies-centes).De même que dans les modèles décrits précedemment, en considérant que la densité totale descellules est conservée et en appliquant la loi de Darcy (p est la pression), on trouve :

−∇ · (k(x, y)∇p(t, x, y)) = γ(C(t, x, y))P (t, x, y).

Déterminons l’équation sur l’oxygène.L’oxygène suit un processus de diffusion et est consommé par les tissus (à un taux noté λ) et lescellules proliférantes (à un taux noté α). On supposera que la concentration en oxygène est C0,une constante, au sein des vaisseaux sanguins.

14


Tumeur

s

Figure 5 – Schéma du modèle

On a alors : −∇ · (D∇(C)) = −αPC − λC sur Ω\Ωs;

C = C0 sur ∂Ωs;

C = 0 sur ∂Ω.

avec D le coefficient de diffusion qui a pour expression :

D = Dsaine − (P +Q)Dtumeur avec Dsaine ≥ Dtumeur

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4 De l’échelle cellulaire vers un problème de frontière libreDans cette section, on adopte le modèle issu de la mécanique des fluides.L’expansion des cellules cancéreuses au sein des tissus est due aux divisions cellulaires (quidépendent de la densité locale de cellules et de la pression au sein de la tumeur). Les cellulescancéreuses sont considérées comme des matériaux élastiques et répondent à une variation depression par une déformation élastique. En proliférant, les cellules cancéreuses augmentent lapression au sein des tissus ce qui crée un champ de vitesse.On considère enfin que la tumeur est seulement limitée par l’espace : le contact des cellules avecla paroie de l’organe stoppe la prolifération.

Dans cette section, nous étudierons des propriétés théoriques du modèle issu de la méca-nique des fluides puis nous montrerons que ce modèle équivaut à une formulation de frontièrelibre.

4.1 Modèle de Hele-Shaw et formulation de la frontière libre

Ce modèle de croissance de tumeur est basé sur l’observation des contours de la tumeur. C’estdonc un modèle géométrique où la tumeur est définie comme un ensemble Ω(t) qui s’étend dansl’espace.L’objectif de ce modèle est de décrire l’évolution dynamique de la frontière libre ∂Ω(t).Le modèle géométrique le plus simple de croissance tumorale est basé sur une augmentation dela pression due aux divisions cellulaires. On définit G une fonction représentant le taux de nata-lité/mortalité des cellules limitée par le contact avec l’organe. On suppose que :ã G est lipschitzienne ;ã G′(·) < 0 ;ã G(0) := GM = maxG(·) ;ã ∃PM > 0 tel que G(PM) = 0.

Remarque .La pression PM est appelée pression homéostatique.

On a alors : −∆p(x, t) = G(p(x, t)) si x ∈ Ω(t);

p(x, t) = 0 si x ∈ ∂Ω(t).

La tumeur grossit avec une vitesse normale à sa frontière : v(x, t) = −∇p(x, t) avec x ∈ ∂Ω(t) (loide Darcy).Autrement dit :

.

X(t) = v(X(t), t) si X(t) ∈ ∂Ω(t) avec v la vitesse normale.

4.2 Modèle issu de la mécanique des fluides

4.2.1 Mise en équation et premières estimations

On note :ã n(x, t) la densité de cellules à la position x au temps t ;

16


ã v le champ de vitesse locale ;ã p(x, t) la pression induite par la densité de cellules ;ã G(p(x, t)) la fonction définie comme précédemment.

On obtient le système d’équation suivant :

(S)

∂n

∂t+ div(nv) = nG(p(x, t));

v = −∇p(x, t) Loi de Darcy;

p(x, t) = Π(n) = n(x, t)γ avec γ > 1.

On suppose que les conditions initiales du modèle vérifie :p n(x, t = 0) := n0(x) ≥ 0 est une fonction L1(Rd) et à support compact ;p p(n0) := p0 ≤ PM ;p ∇n0 ∈ L1(Rd).

Proposition 3. Equation sur la pressionLa pression p vérifie l’équation :

∂p

∂t− γp∆p− |∇p|2 = γpG(p(x, t))

Démonstration.On considère l’équation sur la densité n :

∂n

∂t+ div(nv) = nG(p).

On multiplie cette égalité par Π′(n) :

∂n

∂tΠ′(n) + div(nv)Π′(n) = nG(p)Π′(n).

D’après la loi de Darcy :

∂n

∂tΠ′(n)− div(n∇p)Π′(n) = nG(p)Π′(n).

On a donc :

∂n

∂tΠ′(n)− Π′(n)∇n∇Π(n)− nΠ′(n)∆p = nG(p)Π′(n).

Or∂p

∂t=∂n

∂tΠ′(n) et ∇Π(n) = Π′(n)∇n. Donc

∂p

∂t− nΠ′(n)∆p− |∇p|2 = nΠ′(n)G(p).

17


Enfin, on utilise Π(n) = nγ et Π′(n) = γnγ−1, on trouve la formule souhaitée :

∂p

∂t− γp∆p− |∇p|2 = γpG(p)

Proposition 4.D’après les hypothèses sur les conditions initiales énoncées précédement, on a les estimations ini-tiales avec K une constante :

1.∫R n(x, t)dx ≤ KeGM t

2.∫R |∇n(x, t)|dx ≤ KeGM t

3.∫ T0

∫R |∇p(x, t)|dxdt ≤ C(T, PM , K)

4.∫R p(x, t)dx ≤ P

γ − 1

γM K

5.∫ T0

∫R |∇p(x, t)|

2dxdt ≤ 1 + γGM t

γ − 1P

γ − 1

γM K

Démonstration.

1. On considère∂n

∂t+ div(nv) = nG(p(x, t)).

On intègre cette équation sur Rd et on utilise les propriétés de la fonction G.∫Rd

∂n

∂tdx+

∫Rd

div(nv)dx =

∫Rd

nG(p(x, t))dx

Ainsi,∫Rd

∂n

∂tdx ≤ GM

∫Rd

ndx

En effet,∫Rd div(nv)dx = 0 car on a supposé n0 et donc p0 à support compact sur Rd.

Après permutation de l’intégrale et de la dérivée partielle, on obtient :∫R n(x, t)dx ≤ KeGM t.

2. On pose Q(n) =∫ n0uΠ′(u)du et R(n) = nG(Π(n)).

On considère∂n

∂t+ div(nv) = nG(p(x, t)).

On calcule alors

div(nv) = −div(n∇p)= −div(nΠ′(n)∇n)

= −div(nQ′(n))

= −div(∇Q(n))

= −∆Q(n).

18


On obtient donc l’équation :∂n

∂t−∆Q(n) = R(n).

Soient deux données initiales n01 et n0

2 associées respectivement aux densités n1 et n2 .Pour n(x, t) = n2(x, t)− n1(x, t), on obtient :

∂(n2 − n1)

∂t−∆[Q(n2)−Q(n1)] = R(n2)−R(n1).

Par convexité de la fonction valeur absolue, on a :

∂|n2 − n1|∂t

−∆|Q(n2)−Q(n1)| ≤ |R(n2)−R(n1)|.

On en déduit donc par régularité de R que :

∂|n2 − n1|∂t

−∆|Q(n2)−Q(n1)| ≤ CR|n2 − n1| avec CR une constante.

Après intégration on a :d

dt

∫Rd

|n2 − n1|dx ≤ CR

∫Rd

|n2 − n1|dx,

ainsi ∫Rd

|n2 − n1|(x, t)dx ≤ eCRt

∫Rd

|n02 − n0

1|(x)dx.

On choisit alors n01(x) = n0(x) et n0

2(x) = n0(x+ h).Par invariance par translation, on a :∫

Rd

|n(x+ h, t)− n(x, t)|(x, t)dx ≤ eCRt

∫Rd

|n0(x+ h)− n0(x)|(x)dx.

On en déduit donc que :∫Rd

|∇n(x, t)|(x, t)dx ≤ eCRt

∫Rd

|∇n0(x)|(x)dx.

Enfin, comme ∇n0(x) ∈ L1(Rd), on a :∫Rd

|∇n(x, t)|(x, t)dx ≤ eCRtK avec K une constante.

3. Admis.

4. On a p = nnγ−1 = np

γ − 1

γ ≤ nP

γ − 1

γM . On intègre :

∫Rd

p(x, t)dx ≤∫Rd

nP

γ − 1

γM dx

≤ KP

γ − 1

γM .

19


5. On part de l’équation sur la pression :

∂p

∂t− γp∆p− |∇p|2 = γpG(p(x, t)).

Soit T > 0.On intègre par rapport au temps et à l’espace puis on fait une intégration par partie.∫ T

0

∫Rd

∂p

∂t− γp∆p− |∇p|2dxdt ≤ γGM

∫ T

0

∫Rd

p(x, t)dxdt∫Rd

[p]T0 dx− γ∫ T

0

[p∇p]∂Rddt+ γ

∫ T

0

∫Rd

|∇p|2dxdt−∫ T

0

∫Rd

|∇p|2dxdt ≤ γGM

∫ T

0

∫Rd

p(x, t)dxdt∫Rd

(p(x, t)− p0(x))dx+ (γ − 1)

∫ T

0

∫Rd


∫ T

0

∫Rd

p(x, t)dxdt.

En effet,∫ T0

[p∇p]∂Rddt = 0 car on suppose p0 à support compact.

(γ − 1)

∫ T

0

∫Rd


∫ T

0

KP

γ − 1

γM dt+

∫Rd

(p0(x)− p(x, t))dx

(γ − 1)

∫ T

0

∫Rd

|∇p|2dxdt ≤ γGMKP

γ − 1

γM T +

∫Rd

(p0(x)dx

∫ T

0

∫Rd

|∇p|2dxdt ≤ KP

γ − 1

γM

1 + γGMT

γ − 1.

Proposition 5.Pour tout n0 ∈ L1(Rd) ∩ L∞(Rd), le système (S) admet une unique solution n ∈ C(R+;L1(Rd)) ∩L∞(R+ × Rd) qui vérifie les propriétés suivantes. Soit x ∈ Rd.

1. Principe de comparaison : n02(x) ≤ n0

1(x) =⇒ n2(x, t) ≤ n1(x, t) ∀t ≥ 0.2. Comme p0 ≤ K et n0 ≥ 0, on a :

p(x, t) ≤ K ∀t ≥ 0

n(x, t) ≥ 0 ∀t ≥ 0.

3.∂n(x, t = 0)

∂t≥ 0 =⇒ ∂n(x, t)

∂t≥ 0, ∀t ≥ 0.

20


Démonstration.

1. Principe de comparaison.Même raisonnement que pour la Proposition 4.2, avec la fonction |n2 − n1|+ (fonctionconvexe). On a alors :∫

Rd

|n2 − n1|+(x, t)dx ≤ eCRt

∫Rd

|n02 − n0

1|+(x, t)dx.

Ainsi,

n02 − n0

1 ≤ 0⇒ n2 − n1 ≤ 0

n02 ≤ n0

1 ⇒ n2 ≤ n1.

2. Pour n02 = n2 = 0, comme on a supposé n0 ≥ 0 pour tout x ∈ Rd, on a directement

n(x, t) ≥ 0 ∀x ∈ Rd ∀t ≥ 0.

Pour p = PM , on a n = cst. On note NM cette constante. Comme NM est solution de (S),d’après le principe de comparaison, pour tout x ∈ Rd et pour tout t ≥ 0 ,

n0(x) ≤ NM ⇒ n(x, t) ≤ NM

(n0)γ(x) ≤ NγM ⇒ n(x, t)γ ≤ Nγ

M

P 0(x) ≤ PM ⇒ p(x, t) ≤ K.

3. On pose ω =∂n(x, t)

∂t. En utilisant les notations de la démonstration de la Proposition 4.2,

on dérive l’équation∂n

∂t−∆Q(n) = R(n) par rapport au temps :

∂ω

∂t− ∂

∂t(∆Q(n)) =

∂R(n)

∂t∂ω

∂t−∆

∂Q(n)

∂t=∂n

∂tR′(n)

∂ω

∂t−∆(ωQ′(n)) = ωR′(n).

On a donc :∂ω

∂t− div(Q′(n)∇ω) = ωR′(n).

Comme ω = 0 est une solution, d’après le principe de comparaison,

ω0(x) ≥ 0⇒ ω(x, t) ≥ 0.

On conclut donc :

∂n(x, t = 0)

∂t≥ 0 =⇒ ∂n(x, t)

∂t≥ 0, ∀x ∈ Rd ∀t ≥ 0.

21


Remarque .La propriété 5.3 est très forte et montre une des limites de ce modèle. En effet, elle est incompatibleavec l’observation que la densité de cellules décroient au centre de la tumeur (mort des cellules).

Remarque .L’existence et l’unicité de la solution au système (S) sont admis.

4.2.2 Limite de Hele-Shaw

Remarque .On note BV l’ensemble des fonctions à variations bornées.

Lorsque les cellules de l’organe sont suffisamment espacées, les forces de pression sont négligeables.De plus, quand la densité de cellules augmente, il existe un niveau de compacité des cellulesqui ne peut pas être dépassé. Afin de représenter ce phénomène, nous allons considérer la limiteγ → +∞ dans (S).

On considère (nγ, pγ) une famille de solution de (S).

Remarque .Dans un soucis de simplification et de clarté dans les notations, les résultats seront donné à sous-suite extraite près. Ainsi, les extractions successives de sous-suites resteront indicées par γ.

Théorème 1. Limite de Hele-ShawEn utilisant les même hypothèses que la Proposition 4, lorsque γ → +∞, on a :

1. (a) nγ → n∞ ≤ 1, pγ → p∞ ≤ PM p.s dans Rd×]0; +∞[;

(b) ∇pγ ∇p∞ dans L2(Rd×]0, T [) ∀T > 0.

2. La limite faible de (S) est :∂n∞∂t− div(n∞∇p∞) = n∞G(p∞)

n∞(x, t = 0) = n0∞(x) ≥ 0

p∞(1− n∞) = 0 avec 0 ≤ n∞ ≤ 1.

Remarque .L’organe Ω(t) est ainsi défini par :

Ω(t) = x ∈ Rd|p∞(x, t) > 0 ∀t ≥ 0 = x ∈ Rd|n∞(x, t) = 1.

22


Démonstration.

1. (a) D’après la proposition 4, nγ, pγ ∈ L1 et comme∫R |∇nγ(x, t)|dx ≤ KeGM t, on a :

nγ, pγ ∈ BV.

Il existe donc une sous-suite qui converge fortement dans L1 et les limites n∞, p∞ ∈ BV .Comme : nγ ≤ 1 et pγ ≤ PM ∀γ > 1, on a :

nγ −→ n∞ ≤ 1 p.s

pγ −→ p∞ ≤ PM p.s.

(b) Par un argument de compacité :∫R|∇n∞(x, t)|dx ≤ KeGM t

∫ T

0

∫R|∇p∞(x, t)|dxdt ≤ C(T, PM , K).

Donc ∇p∞ est bornée dans L2. Il existe alors une sous-suite qui converge faiblementdans L2 :

∇pγ ∇p∞ dans L2(Rd×]0, T [)

2. Comme on a nγpγ = nγ+1γ = p

γ + 1

γγ , on a :

nγpγ − p

γ + 1

γγ = 0

pγ(p

γ + 1

γ−1

γ − nγ) = 0

pγ(p

1

γγ − nγ) = 0.

On passe à la limite quand γ −→ +∞ et on obtient presque sûrement d’après (a) :

p∞(1− n∞) = 0 avec 0 ≤ n∞ ≤ 1.

De plus, par passage à la limite faible dans nγ∇pγ =γ + 1

γ∇p

γ + 1

γγ , on obtient, faiblement :

n∞∇p∞ = ∇p∞.

Ainsi, en utilisant le résultat précédent et (1),∂nγ∂t− div(nγ∇pγ) = nγG(pγ) converge faible-

ment vers :∂n∞∂t− div(n∞∇p∞) = n∞G(p∞).

23


Théorème 2. Relation complémentaireOn a équivalence entre les énoncés suivants :

1. ∇pγ −→ ∇p∞ dans L2loc(Rd×]0,+∞[);

2. p∞(∆p∞ +G(p∞)) = 0.

Démonstration.On considère l’équation sur la pression :

∂pγ∂t− γpγ∆pγ − |∇pγ|2 = γpγG(pγ).

On apγ(∆pγ +G(pγ)) =

1

γ(∂pγ∂t− |∇pγ|2).

Soit φ ∈ D′(Rd×]0; +∞[). On pose E = Rd×]0; +∞[.

Ainsi, φpγ(∆pγ +G(pγ)) =φ

γ(∂pγ∂t− |∇pγ|2).

En intégrant sur le domaine E, on obtient :∫ ∫E

φpγ(∆pγ +G(pγ)) =1

γ

∫ ∫E

φ(∂pγ∂t− |∇pγ|2).

o Montrons que∫ ∫

Eφ(∂pγ∂t− |∇pγ|2) est finie.

∫ ∫E

φ(∂pγ∂t− |∇pγ|2) =

∫ ∫E

φ∂pγ∂t−∫ ∫

E

φ|∇pγ|2

= [pγφ]E −∫ ∫

E

pγ∇φ−∫ ∫

E

φ|∇pγ|2

≤ [pγφ]E − PM∫ ∫

E

∇φ−∫ ∫

E

φ|∇pγ|2.

Or, φ est à support compact et de classe C1 donc ∇φ est bornée dans L2 et d’après la Proposition

4, ∇pγ est bornée dans L2. Ceci montre que∫ ∫

Eφ(∂pγ∂t− |∇pγ|2) est finie.

On a donc :1

γ

∫ ∫E

φpγ(∆pγ +G(pγ)) −→γ→+∞

0.

o Calculons∫ ∫

Eφpγ∆pγ.

∫ ∫E

φpγ∆pγ = [φpγ∇pγ]E −∫ ∫

E

∇pγ(∇φpγ + φ∇pγ)

=

∫ ∫E

−pγ∇pγ · ∇φ− φ|∇pγ|2 φ étant à support compact.

24


On pose :

Iγ :=

∫ ∫E

−pγ∇pγ · ∇φ− φ|∇pγ|2 + φpγG(pγ).

On a montré que Iγ −→γ→+∞

0. Or,

í φ pγ G(pγ) −→γ→+∞

φ p∞ G(p∞) p.s

í pγ∇pγ · ∇φ −→γ→+∞

p∞∇p∞ · ∇φ.En effet, pγ∇pγ · ∇φ− p∞∇p∞ · ∇φ = (pγ − p∞)∇φ · ∇pγ + p∞∇φ · (∇pγ −∇p∞).

Or, on sait que :pγ − p∞ −→

γ→+∞0 p.s ;

∇φ · ∇pγ est bornée dans L2 ;p∞∇φ est bornée dans L2 ;∇pγ −∇p∞

γ−→+∞0.

Donc pγ∇pγ · ∇φ −→γ→+∞

p∞∇p∞ · ∇φ.

Posons r = lim infγ→+∞

(∫ ∫Eφ|∇pγ|2

)−∫ ∫

Eφ|∇p∞|2.

Ainsi :

lim infγ→+∞

Iγ = lim infγ→+∞

(∫ ∫E

−φ|∇pγ|2)

+

∫ ∫E

−p∞∇p∞ · ∇φ+ φp∞G(p∞)

0 = lim infγ→+∞

(∫ ∫E

−φ|∇pγ|2)

+

∫ ∫E

−p∞∇p∞ · ∇φ+ φp∞G(p∞).

Donc∫ ∫

E(−φ|∇p∞|2 − p∞∇φ · ∇p∞ + φp∞G(p∞)) = r.

On en déduit alors que

r = 0 équivaut à (∇pγ −→ ∇p∞) dans L2loc(Rd×]0,+∞[)).

4.3 Equivalence entre la limite de Hele-Shaw et le modèle de mécaniquedes fluides

Théorème 3. On définit l’organe Ω(t) = x ∈ Rd|p∞(x, t) > 0. On rappelle que l’organe peutêtre défini de manière équivalente par Ω(t) = x ∈ Rd|n∞ = 1.On a équivalence entre les énoncés :

1. Limite de Hele-Shaw

(1)

−∆p∞ = G(p∞) si x ∈ Ω(t)

p∞ = 0 sur ∂Ω(t)

(2).

X(t) = v(X(t), t) si X(t) ∈ ∂Ω(t).

25


2. Modèle de mécanique des fluides

(3) p∞(∆p∞ +G(p∞)) = 0

(4)

∂n∞∂t− div(n∞∇p∞) = n∞G(p∞)

p∞ = 0 pour n∞ < 1.

Démonstration.o D’après (3) et la définition de Ω(t), on a directement (3) ⇔ (1) :D’une part, si x ∈ Ω(t) alors −∆p∞ = G(p∞) et si x ∈ ∂Ω(t) alors p∞ = 0 ce qui montre (3).D’autre part, si p∞ = 0 alors x ∈ ∂Ω(t) et si p∞ > 0, on a ∆p∞ +G(p∞) = 0 .

o Montrons que (4) ⇔ (2).í Tout d’abord, montrons que :

∂n∞∂t−∆p∞ = n∞G(p∞)

p∞ = 0 pour n∞ < 1⇔ (4).

Pour n∞ < 1, on a p∞ = 0. On considère que n∞ = 1. On considère, pour γ > 1, la solution nγ de(S).On a nγ∇p(nγ) = ∇Q(nγ) avec Q(nγ) =

γ

γ + 1nγ+1γ . Comme nγ+1

γ = nγpγ −→γ→+∞

n∞p∞ = p∞.

On a donc ∇Q(nγ) −→γ→+∞

∇p∞.

í Etude des singularités de∂n∞∂t−∆p∞ = n∞G(p∞).

Nous allons traiter un problème simplifié. On se place en dimension 1 et on considère que latumeur a une symétrie radiale :

n∞(x, t) = 1]−R(t),R(t)[(x).

On calcule, au sens des distributions :

/∂n∞∂t

=.

R(t)[δ0(x+R(t))− δ0(x−R(t))]

En effet, soit x ∈ R. Posons fx(u) = 1]−u;u[(x).Soit φ ∈ D′(R).

〈f ′x;φ〉 = −〈fx;φ′〉

=

∫Rf(u)φ′(u)du

= −∫ u

−uφ′(u)du

= φ(−u)− φ(u).

26


Donc f ′x(u) = δ−u(x)− δu(x).

Ainsi,dfx(R(t))

dt= R′(t)(δ−R(t)(x)− δR(t)(x)) et donc :

∂n∞∂t

=.

R(t)[δ0(x+R(t))− δ0(x−R(t))].

/ ∆p∞ = p′′∞(x, t)1]−R(t),R(t)[(x) + p′∞(R(t), t)(δ0(x−R(t))− δ0(x+R(t))

En effet, ∆p∞ =∂

∂xp′∞(x, t) et comme p′∞(x, t) a une discontinuité en x = ±R(t) et est

nulle en dehors de [−R(t);R(t)].D’après la formule des sauts en dimension 1 :

∆p∞ = p′′∞(x, t)1]−R(t),R(t)[(x) + p′∞(R(t), t)δR(t)(x) + p′∞(−R(t), t)δ−R(t)(x).

En tenant compte de la géométrie sphérique du problème :

∆p∞ = p′′∞(x, t)1]−R(t),R(t)[(x) + p′∞(R(t), t)δR(t)(x)− p′∞(R(t), t)δ−R(t)(x).

D’où :∆p∞ = p′′∞(x, t)1]−R(t),R(t)[(x) + p′∞(R(t), t)(δ0(x−R(t))− δ0(x+R(t)).

Comme :∂n∞∂t−∆p∞ − n∞G(p∞) = 0,

on en déduit que :.

R(t)[δ0(x+R(t))−δ0(x−R(t))]−p′′∞(x, t)1]−R(t),R(t)[(x)−p′∞(R(t), t)[δ0(x−R(t))−δ0(x+R(t)]−n∞G(p∞) = 0.

Or, d’après (1), pour x ∈]−R(t), R(t)[,−p′′(x, t) = G(p∞(x, t)) donc on en déduit que :.

R(t)[δ0(x+R(t))− δ0(x−R(t))]− p′∞(R(t), t)[δ0(x−R(t))− δ0(x+R(t)] = 0

Ainsi, on a.

R(t) = p′∞(R(t), t).D’après la loi de Darcy, on a v(R(t), t) = −p′∞(R(t), t).On obtient bien la vitesse de la frontière libre obtenue par le modèle de Hele-Shaw :

.

R(t) = v(R(t), t). (2)

27


ConclusionDans ce stage, j’ai d’abord analysé des méthodes numériques utilisées en imagerie médicales

pour prévoir l’évolution spatiale d’une tumeur.La méthode de réaction-diffusion ou méthode macroscopique est utile pour estimer la croissance

de la masse tumorale mais n’est pas efficace pour anticiper l’invasion des cellules. Plus précisément,le modèle macroscopique peut permettre de mesurer l’impact de la localisation de la tumeur surle temps de vie du patient ainsi que de détecter les parties "indécelables" de la tumeur par IRMqui pourraient avoir envahi les tissus sains. Cette méthode permet donc d’orienter le choix destraitements ou les interventions chirurgicales. Cependant, le coefficient de diffusion utilisé dansles équations est une valeur moyenne qui ne permet pas de rendre compte de la complexité dela migration cellulaire. La méthode de Darcy est une méthode microscopique car elle permetd’introduire de nouveaux paramètres par rapport aux modèles macroscopiques (concentration enoxygène, densité de cellules, prise en compte du cycle cellulaire...). La modélisation microscopiquedes tumeurs cérébrales peut donc permettre de faire le lien entre l’état de chaque cellule (capacitéde survivre, de proliférer...) et les conditions du milieu auxquelles elle est soumise (concentration enoxygène...). Néanmoins, ces modèles ne peuvent pas prendre en compte toutes les caractéristiquesde la cellule ou du milieu, chaque modèle ne se focalisant que sur une ou deux caractéristiques.Ainsi, les modèles microscopiques permettent de répondre à des questions plus fondamentalescomme la compréhension des mécanismes impliqués dans la croissance tumorale et donc de prévoirle développement de nouvelles techniques thérapeutiques.

Dans un deuxième temps, j’ai étudié un modèle plus théorique issu de la mécanique desfluides. Ce modèle m’a permis de revoir des notions vues cette année (convergence faible, calculde distributions, calcul différentiel...) mais aussi d’en découvrir de nouvelles (espace de fonctions àvariations bornées...). J’ai ainsi pu démontrer des théorèmes théoriques à partir d’une modélisationbiologique et physique du phénomène de croissance de tumeur cérébrale.

J’ai trouvé ce stage d’initiation très intéressant et instructif. J’ai découvert le métierde chercheur et j’ai été surpris par la diversité du travail d’un enseignant-chercheur (cours,recherche individuelle, travail en équipe, organisation ou participation à des séminaires...). Concer-nant mon stage, j’ai particulièrement apprécié le partage des compétences et des connaissancesde l’équipe qui m’entourait (chercheurs en mathématiques, médecin, pharmacienne...) ; cettepluridisciplinarité a été enrichissante. Ce stage m’a aussi permis d’assister à deux soutenances dethèses et de discuter avec d’autres chercheurs travaillant sur des domaines différents de celui demon stage.

28


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sphéroides de cellules issues de glioblastomes, thèse, 2008.2. Ender Konukoglu, Modeling glioma growth and personalizing growth models in medical

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Documents

´ ematiques de mod´ eles de croissance` de tumeurs …perso.eleves.ens-rennes.fr/people/Fabrice.Grela/stage/stage1.pdf · division des cellules cancéreuses necessite des nutriments