û Mensuel # 282 •Décembre 2011

cardiologiques

û Mensuel # 282 • Décembre 2011

www.realites-cardiologiques.comLa FMC du cardiologue d’aujourd’hui pour préparer la médecine de demain

Billet du mois :Vous reprendrez bien un peu de céréales dans votre sucre ?Les grands essais à l’AHAImagerie de la dysfonction de prothèseSurveillance après traitement endovasculaire des AAOPeut-on interpréter un test d’effort sous-maximal ?Quand penser à une cardiomyopathie restrictive ?

®

2 comprimés par jour 1 le matin et 1 le soirAprès 3 à 4 semaines de traitement, en fonction de la réponse thérapeutique, la dose peut

être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour (cf. rubrique Poso. et administration)

Ivabradine

SI/D

TC-

12PA

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Phot

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PROCORALAN 5 mg : comprimés pelliculés sécables. PROCORALAN 7,5 mg : comprimés pelliculés. Composition : Ivabradine 5 mg ou 7,5 mg. EEN : lactose. Indication : Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien enrythme sinusal. L’ivabradine est indiquée : - chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants, - ou en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants, et dontla fréquence cardiaque reste supérieure à 60 bpm. Poso. et administration * : La poso. initiale recommandée est de 5 mg d’ivabradine 2 fois/j par voie orale, une prise le matin et une le soir au cours des repas. Après 3 à 4 semaines de trait., la poso. peut êtreaugm. à 7,5 mg 2 fois/j, selon la réponse thérap. CTJ : 2,28 €. Si la fréq. card. de repos descend en dessous de 50 bpm ou si symptômes liés à la bradyc., la dose doit être diminuée à 2,5 mg 2 fois/j. Le trait. doit être interrompu si la fréq. card. reste < 50 bpm ousi symptômes liés à la bradyc. persistent (cf. Mises en garde et préc. d’emploi). Instaurer le traitement à 2,5 mg 2 fois/j chez le sujet âgé. Utiliser avec précaution chez l’insuffisant hépatique modéré et l’insuffisant rénal si Clcréat<15ml/min. Pas de données disponibleschez les enfants de moins de 18 ans. Contre-indications (CI) : Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ; Fréquence cardiaque de repos < 60 bpm avant le traitement ; Choc cardiogénique ; Infarctus aigu du myocarde ; Hypotensionsévère (< 90/50 mmHg) ; Insuffisance hépatique sévère ; Maladie du sinus (« sick sinus syndrome ») ; Bloc sino-auriculaire ; Insuffisance cardiaque des classes NYHA III-IV ; Patient pacemaker-dépendant ; Angor instable ; Bloc auriculo-ventriculaire du 3è degré(BAV III) ; Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteursde protéases (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone (voir Interactions et propriétés pharmacocinétiques) ; Grossesse, allaitement. Mises en garde et préc. d’emploi * : arythmie ; patients avec BAV II ; patients présentant une bradyc. (cf. CI) ; Assoc. avec inhibiteurscalciques réduisant la fréqu. card. (vérapamil/diltiazem) ; insuf. card. chronique ; AVC ; fonction visuelle ; patients hypotendus (cf. CI) ; fibrillations auriculaires ; patients présentant un QT long congénital ou traités par des médic. allongeant le QT (cf. Interactions) ;contient du lactose. Interactions * : Assoc. contre-indiq. : inhibiteurs puissants du CYP3A4 (cf. CI). Assoc. déconseillée : Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : diltiazem/vérapamil ; Médic. allongeant le QT (cf. Mises en garde et préc. d’emploi). Assoc. nécessitant despréc. d’emploi : autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 ; Jus de pamplemousse ; Inducteurs du CYP3A4. Grossesse et allait.* : Contre-indiq. Conduite et utilisation de machines * : prise en compte de possibles phosphènes (cf. Effets indésirables).Effets indésirables * : Très fréq. : Phosphènes ; Fréq. : Bradyc., BAV I – allongement de l’intervalle PQ à l’ECG, extrasystoles ventric., vision trouble, céphalées, sensations vertigineuses ; Peu fréq. : Hyperuricémie, éosinophilie, syncope, vertiges, palpitations, extrasystolessupraventric., hypotension, dyspnée, nausées, constipation, diarrhée, angiœdème, rash, crampes muscul., asthénie, fatigue, élévation de la créatininémie ; Rare : érythème, prurit, urticaire, malaise. Propriétés * : ATC : C01EB17. L’ivabradine agit en réduisantuniquement la fréq. card., par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker I f qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréq. card. LISTE I. Procoralan 5 mg : 34009 371 676 2 8, EU/1/05/316/003(56 cp) Prix : 63,92 €- 34009 567 208 1 1, EU/1/05/316/006 (100 cp, modèle hosp.). Procoralan 7,5 mg : 34009 371 679 1 8, EU/1/05/316/010 (56 cp) Prix : 63,92 € - 34009 567 209 8 9, EU/1/05/316/013 (100 cp, modèle hosp.) – Remb. Séc. Soc 65% dansle traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants. Agréé Coll. Non remboursable à la date du 01/11/2011 en association aux bêtabloquantschez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants, et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à 60 bpm. Amélioration du Service Médical Rendu modérée (ASMR III) chez les patients ayant un angor stable chronique avec unecontre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants et ayant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 45%) asymptomatique contre-indiquant l’emploi des inhibiteurs calciques bradycardisants (Avis de la Commissionde la Transparence du 29/11/2006). Info. méd. : Biopharma – 35 rue de Verdun – 92284 Suresnes Cedex. Tél. 01 55 72 60 00 – Titulaire/Exploitant : Les Laboratoires Servier - 22 rue Garnier- 92578 Neuilly-sur-Seine Cedex.AMM du 25/10/2005, rév. 08/2011. * Pour une information complète, consulter le RCP disponible sur le site Internet de l’EMA.

Traitement symptomatique de l'angor stable chroniquechez l’adulte coronarien en rythme sinusalProcoralan est indiqué :

• chez les adultes présentant une intolérance ou unecontre-indication aux bêtabloquants ;

• ou en association aux bêtabloquants chez des patientsinsuffisamment contrôlés par une dose optimale debêtabloquants, et dont la fréquence cardiaque restesupérieure à 60 bpm.

réalités Cardiologiques # 282_Décembre 2011

Billet du mois

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C’ est avec la phrase “les enfants, vous reprendrez bien un peu de céréalesdans votre sucre?” que le New York Times du 8 décembre 2011 a titréun report qu’il faisait d’une étude conduite par un groupe de défense

de la consommation aux Etats-Unis.

Dans cette étude parue sur son site Internet le 7 décembre 2011, les investigateursde l’Environmental Working Group (EWG) ont analysé la teneur en sucre des petitsdéjeuners aux céréales proposés aux enfants (mais pas seulement aux enfants).

[ Du paquet de céréales ou plutôt de la confiserie en grandvolume…

Profitant de conseils de santé incitant à consommer quotidiennement des céréales,des entreprises agro-alimentaires ont développé des produits à base de céréales etles ont promus comme aliment adapté au petit déjeuner des enfants. Tant les parentsque les enfants, en consommant de tels produits, ont ainsi l’impression d’avoir unealimentation plus saine.

Or, que montre l’analyse de l’EWG? Que ces petits déjeuners contiennent parfoisplus de sucre que de céréales… Ainsi, au moins 10 des marques phares de ces petitsdéjeuners contiennent plus de 40 % de sucres, le gagnant en contenant 56 %… aupoint que certains commentateurs proposent d’appeler ces paquets de céréales desconfiseries.

Pour utiliser une correspondance plus simple à comprendre qu’un pourcentagede sucre dans un paquet de céréales, rappelons que si un enfant, au petit déjeuner,prend un bol de céréales et un verre de boisson fruitée produite dans le commerce,il consomme en fait, dès le matin, l’équivalent de 8 à 15 morceaux de sucre!

Retenons que ce n’est pas parce qu’il est parfois écrit en grand “Céréales” sur unpaquet de confiserie que ce n’est plus un paquet de confiserie et regardons donc lacomposition des paquets de céréales afin de choisir celles qui contiennent le moinsde sucre. Retenons aussi, au passage, que ce n’est parce qu’un bloc de beurre contientdes oméga-3 que ce n’est plus pour autant un bloc de beurre…

Vous reprendrez bienun peu de céréalesdans votre sucre ?

➞ F. DIEVARTClinique Villette, Dunkerque.


Billet du mois

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Et que nous confirmait une étudeparue en janvier 2011 dans la revueCirculation? Qu’il existe une relationdirecte entre la quantité d’exercice phy-sique et le pronostic cardiovasculaireet que lorsque l’exercice physique estintégré à une grille de calcul du risquecardiovasculaire absolu, il en modifiesignificativement la précision, permet-tant notamment de reclassifier 10,7 %des hommes.

Alors si vous voulez diminuer votrerisque cardiovasculaire, analysez avecun esprit critique les emballages desaliments industriels et puis reprenez unpeu de marche à pied pour vous rendreau travail, même si vous avez l’impres-sion que ce travail vous fait déjà beau-coup “bouger”.

– la prévalence ajustée à l’âge du syn-drome métabolique est de 34 % (35,1 %chez l’homme et 32,6 % chez la femme);– chez les adultes, la prévalence de l’hy-perglycémie à jeun (appelée dans ce rap-port prédiabète) est de 37 %;– chez les adultes, la prévalence du dia-bète diagnostiqué est de 11,3 %;– la quantité d’énergie consommée aaugmenté en moyenne de 22 % chez lesfemmes (passant de 1542 à 1886 kcal/j)et de 10 % chez les hommes (passantde 2450à 2693kcal/j)entre 1971et 2004.

Que nous apprend encore ce recueilépidémiologique ? Eh bien, comme sicela ne suffisait pas, ce rapport indiqueaussi que 33 % des adultes américainsne pratiquent aucune activité physiqueaérobique pendant leur temps de loisir.

[ … à l’adulte de gros volume

Faut-ilvoirdanscetélémentconcernantlescéréales du petit déjeuner une des raisonsdesdonnéesépidémiologiquesrapportéesdansleHeartDiseaseandStrokeStatisticspar l’American Heart Association?

Cerapportannuel,quiserapubliédanslepremier numéro de la revue Circulationde 2012, montre qu’aux Etats-Unis:– chez les adultes d’au moins 20 ans,67,3 % ont un poids excessif et 33,7 %sont obèses (définis par un IMC supé-rieur ou égal à 30 kg/m²) ;–chezlesenfantsde2à19ans,31,7 %ontun excès pondéral et 16,9 % sont obèses;– en 3 décennies, la prévalence de l’obé-sité des enfants de 6 à 11 ans est passéede 4 à 20 %;

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réalitéscardiologiquesComité d’HonneurPr J. Acar, Pr M. Bertrand, Pr J.P. Bounhoure,Pr J.P. Bourdarias, Pr M. Brochier, Pr J.P. Broustet,Pr A. Casassoprana, Pr J. Deanfield,Pr S. Gilgenkrantz, Pr P. Godeau, Pr R. Gourgon,Pr R. Grolleau, Pr L. Guize,Pr P. Hugenholtz, Pr J. Kachaner, Pr H. Kulbertus,Pr J. Lanfranchi, Pr P. Lesbre, Pr S. Levy,Pr J.M. McKenna, Pr J.M. Mallion, Pr G. Motté,Pr A. Nitenberg, Pr J.Y. Neveux, Dr J.P. Ollivier,Pr J. Puel, Pr M. Safar, Pr K. Schwartz,Pr P.W. Serruys, Pr R. Slama, Pr B. Swynghedauw,Pr P. Touboul, Pr P.E. Valère

Comité ScientifiquePr J. Amar, Pr P. Amarenco, Pr M.C. Aumont,Pr J.P. Bassand, Pr J.P. Becquemin, Pr A. Benetos,Pr A. Berdeaux, Pr J. Blacher, Pr J.J. Blanc,Pr O. Blétry, Pr M.G. Bousser, Pr E. Bruckert,Pr B. Chamontin, Pr B. Charbonnel, Pr A. Cohen,Pr S. Consoli, Pr Y. Cottin, Pr J.C. Daubert,Pr J. de Leiris, Pr M. de Lorgeril, Pr H. Douard,Pr J.L. Dubois-Randé, Pr. H. Eltchaninoff,Pr J.L. Elghozi, Pr J. Ferrières, Pr M. Galinier,Pr J. Garot, Pr P. Gibelin, Pr T. Gillebert,Pr X. Girerd, Pr P. Guéret, Pr P.J. Guillausseau,Pr A. Hagège, Pr T. Hannedouche, Pr O. Hanon,Pr L. Hittinger, Pr B. Iung, Pr Y. Juillière,Pr E. Kieffer, Pr J.M. Lablanche, Pr A. Leenhardt,Pr J.Y. Le Heuzey, Pr D. Loisance,Pr J. Machecourt, Pr J.L. Mas, Pr G. Meyer,Dr J.P. Monassier, Pr J.J. Mourad,Pr G. Montalescot, Pr A. Pavie, Pr R. Roudaut,Pr D. Sidi, Pr M. Slama, Pr G. Slama,Pr J.L. Schlienger, Pr G. Steg, Pr D. Thomas,Pr C. Tribouilloy, Pr P. Valensi, Pr E. Van Belle

Comité de Lecture/RédactionDr B. Brembilla-Perrot, Dr J. Chapman,Dr B. Cormier, Dr X. Copie, Pr J.N. Dacher,Dr M. Dahan, Dr T. Denolle, Dr F. Diévart,Dr P. Dupouy, Dr F. Extramiana, Dr L. Fermont,Dr J.M. Foult, Dr D. Himbert,Pr Ph. Hoang The Dan, Dr P. Jourdain,Dr J.M. Juliard, Dr D. Karila-Cohen, Pr J.P. Laissy,Dr S. Lafitte, Dr D. Logeart, Dr D. Marcadet,Dr P.L. Massoure, Dr J.L. Monin, Dr M.C. Morice,Dr A. Pathak, Dr J.F. Paul, Dr D. Payen,Dr O. Paziaud, Dr F. Philippe,Dr G. Pochmalicki, Dr P. Réant, Dr Ph. Ritter,Dr J. Roncalli, Dr C. Scheublé, Dr L. Tafanelli,Dr B. Vaisse, Pr B. Verges

Rédacteur en ChefDr Marc Genest

Conseiller ScientifiqueDirecteur des opérations spécialesDr François Diévart

Directeur de la PublicationDr Richard Niddam

Réalités Cardiologiquesest édité par Performances Médicales91, avenue de la République75540 Paris Cedex 11Tél. : 01 47 00 67 14, Fax. : 01 47 00 69 99e-mail : [email protected]

Secrétariat de RédactionEvelyne Guitard, Gaëlle Cauvin, Léa Iacazio

PublicitéDominique Chargy

Maquette, PAOMarc Perazzi, Dominique Pluquet, Elodie Lelong

ImprimerieImpression : bialec – Nancy95, boulevard d’AustrasieBP 10423 – 54001 Nancy cedexCommission Paritaire : 0112 T 81117ISSN: 1145-1955Dépôt légal : 4e trimestre 2011

û Billet du mois3 Vous reprendrez bien un peu de

céréales dans votre sucre ?F. Diévart

û Revues générales6 Imagerie de la dysfonction

de prothèseE. Bouvier, B. Cormier

13 Surveillance après traitementendovasculaire des anévrysmesde l’aorte abdominaleD. Danzer, J.P. Becquemin

û CongrèsAmerican Heart Association

19 ATLAS TIMI-51 : une molécule de plusdans le traitement du post-infarctusM. Laine, F. Paganelli, L. Bonello

24 PALLAS : la dronédarone,pour quels patients ?F. Diévart

31 Etude AIM HIGH : faut-il augmenterun HDL bas et diminuerdes triglycérides élevés ?F. Diévart

û Repères pratiques36 Peut-on interpréter un test d’effort

sous-maximal ?D.M. Marcadet

39 Quand penser à une cardiomyopathierestrictive ?R. Roudaut

û Symposium42 Les nouveaux visages du risque

cardiométaboliqueF. Paillard

Un bulletin d’abonnement est en page 4.Image de couverture : © Néron7359 – Fotolia.com

Décembre 2011 #282


Revues GénéralesImagerie

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Résumé : En raison de leur variété et de leurs éléments non biologiques, les prothèses valvulaires cardiaquesprésentent des difficultés diagnostiques spécifiques.Le développement de l’imagerie 3D en ultrasons et en rayons X nous offre une plus grande liberté d’analysemorphologique et permet des représentations volumiques. Plus intuitives, celles-ci pourraient aider àappréhender des situations complexes s’écartant de nos repères anatomiques habituels à visée diagnostique,mais aussi de guidage perprocédure pour l’ETO 3D.Certains pièges spécifiques à l’imagerie 3D doivent être connus. Evolutions du couple ETT-Radiocinéma,l’ETO 3D et le scanner cardiaque restent complémentaires plus que concurrents.

Imagerie de la dysfonctionde prothèse

L’ analyse des dysfonctions deprothèses valvulaires resteun challenge pour le cardio-

logue, en raison de leur prévalencemodeste et de la variété des prothèsesbiologiques ou mécaniques (modèles,tailles, positions, orientations), ren-dant compte de la complexité de leursémiologie, y compris pour les centresde chirurgie cardiaque. Cette grandevariété géométrique rend l’étude écho-graphique (ETT ou ETO) parfois déli-cate en l’absence de repères précis surl’anatomie postopératoire.

En ultrasons, si la sémiologie Dopplerest particulièrement informative, lesmatériaux non biologiques qu’elles ren-ferment se prêtent particulièrement malà l’étude par ultrasons et génèrent autantd’artefacts plus ou moins aveuglantsen arrière de la prothèse. En IRM, cesmêmes matériaux ne renvoient aucunsignal. Pour cette raison, le radiocinémaest resté jusqu’à présent le complémentnaturelde l’échographiepour l’étudedeséléments synthétiques fixes ou mobiles,mais sa nature bidimensionnelle en pro-jection et l’absence de visualisation destissus biologiques laissent des zonesd’ombre entre ces deux techniques.

Aujourd’hui, les avancées les plus signi-ficatives sont liées au développement del’imagerie3D,parallèlementenultrasonset en rayons X. Notamment grâce auxgains de puissance informatique, l’écho-graphie cardiaque 3D, essentiellementtransœsophagienne, et le scanner car-diaque atteignent aujourd’hui une matu-rité techniquequipermet leurutilisationenpratiquequotidiennepourladétectiondes dysfonctions et de leur mécanisme.Désormais, lamanipulation3Den tempsréel est possible, de façon analogue àl’imagerie 2D, avec bascule instantanéeet transparente entre les deux modalités,pourse focalisernonplussur l’outilmaissur la pathologie. Cependant, certainesspécificités de l’imagerie 3D doiventrester à l’esprit, et obligent à une lecturecritique de ces images spectaculaires.

Les données 3D peuvent être visualiséesselondeuxmodalités:multiplanourenduvolumique (volume rendering en anglais,VR). Le mode multiplan recalcule uneimage 2D selon un plan de coupe obliquetotalement libre dans le bloc de données3D; la sémiologieest trèsprochede l’ima-gerie 2D, mais doit tenir compte de l’ani-sotropie des données en échographie.En VR, l’application présente une vue

➞ E. BOUVIER, B. CORMIERHôpital Jacques Cartier, MASSY.


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en volume et colorée qui se veut réaliste,avec des effets d’éclairage et d’ombrageparamétrablespourrenforcer lasensationde profondeur en attendant l’arrivée desécrans/lunettes 3D; la sémiologie est trèsdifférente, plus intuitive, et donne sur-tout des informations morphologiqueset topographiques plus aisément acces-sibles,cequipourraitraccourcir lacourbed’apprentissage pour ces pathologies peufréquentes. Le piège majeur du VR estl’introduction de valeur(s) seuil(s), entreopacitéet transparencemaisaussipour lecodage couleur. Pour cette raison, le VRn’apasvocationàréaliserdesmesures,quidépendentlargementdesréglagesdeseuil,dugainetduniveaudebruit.Parexemple,un thrombus prothétique en VR pourravoir ses dimensions augmenter lorsquelesgainssontaugmentésouque les seuilssontabaissés,etviceversa.Pourundéfectparaprothétique, le principe est inversé.Enfin, le VR apporte peu d’informationssupplémentaires sur la nature tissulaired’unemasse,n’enmontrantquelasurface.

[ Echographie 3D

L’acquisition est réalisée avec une sondeponctuelle, thoracique ou œsophagienne,dont la matrice de quartz piézo-électriqueémetunfaisceaudivergentd’ultrasons.Levolumededonnéesestdoncpyramidal etanisotrope, puisque la résolution spatialeet le phénomène d’interface à l’origine dela formation des échos sont très différentsdans l’axe Z des ultrasons et dans les axesX et Y qui sont perpendiculaires. La réso-lution en Z est excellente et stable en pro-fondeur, tandis que la résolution en X-Yest correcte en proximal mais se dégradenettementenprofondeur,defaçonvariableselon les réglages de focalisation. Selon sapositiondanslevolume3Detsonangleparrapport aux ultrasons, une coupe obliqueprésentera donc des propriétés physiquestrès variables, dont il conviendra de tenircompte dans l’analyse des mesures.

En raison du changement brutal d’impé-dances aux ultrasons dans les matériaux

prothétiquesnonbiologiques, l’échogra-phie donne une excellente visualisationde l’interface d’entrée dans ces maté-riaux(forte réflexion)mais, logiquement,d’importants cônes d’ombre en aval. Ace jour, la technique oblige encore à uncertain compromis entre la taille dusecteur explorée et la résolution tempo-relle. Pour contourner l’effet de seuil quiaffecte les défects paraprothétiques enVR et limite la fiabilité de leur mesure,l’ETO 3D offre l’avantage du Dopplercouleur. Fonctionnant comme une sortede “loupe couleur” en raison d’un sec-teur réduit, il visualise le flux anormal etaide à préciser la taille du défect.

Cependant,malgrésonrenduvolumiquesous la forme d’un “nuage” de couleur3D, le signal Doppler est recueilli uni-quementdans ladirectiondesultrasons;cette imagerie couleur 3D est donc tota-

lement anisotrope, limitant fortementson apport lorsque le jet est perpendi-culaire à l’axe des ultrasons.

En pratique, la résolution actuelle dessondes et les phénomènes d’artefactslimitent fortement l’utilisationdel’écho-graphie 3D en ETT, dont l’intérêt n’estqu’anecdotique. Les applications réelle-ment contributives au quotidien concer-nent l’ETO,etprincipalement l’étudedesprothèsesmitrales, trèsprocheset faisantfaceàlasourced’ultrasons.Lesprothèsesmécaniquessontanalysablesessentielle-ment sur le versant auriculaire, contrai-rement aux bioprothèses régulièrementanalysables sur les deux versants.

Ainsi, l’ETO 3D semble très performantepour la localisation et l’étude morpholo-gique des thrombi ou végétations (fig. 1),pour les dysfonctions d’ailette (fig. 2)

Fig. 1 : ETO 3D. Double thrombus mobile et obstructif sur une prothèse mécanique à ailettes en positionmitrale (A, B). Dégénérescence de bioprothèse mitrale avec immobilité d’une des cusps et réduction demobilité des deux autres, vue endoventriculaire (C, D).

A B

C D



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les raisons évoquées supra, mais l’étudedesrégionsparavalvulairesrestepossibleen amont et en aval du cône d’ombre, etpeut suffire à compléter le diagnostic(thrombus, végétation). Les autres locali-sations de prothèses souffrent de l’anglepeufavorable,de ladistanceoudelapré-sence d’interfaces supplémentaires quidégradent la qualité d’image, et l’apportdiagnostique y est réduit.

Une place de choix réservée à l’ETO 3Dse trouve dans le guidage perprocéduredes fermetures de défects paraprothé-tiquespar plugs, cesprothèsesennitinolsimilairesauxfermeturesdeCIAetcanalartériel,dont lepositionnement trèsdéli-cat nécessite le guidage par la doubleimagerie (radioscopie et échoscopie),et bénéficie largement des informationstridimensionnelles topographiques del’ETO 3D pour la progression et le lar-gage du plug [5, 6].

Peu invasive, l’ETO 3D devrait serépandre rapidement, à l’occasion desrenouvellements dematériel et avec l’ar-rivée d’un deuxième constructeur sur cecréneau, laissant également espérer uneémulationtechniqueetpeut-êtredemainplusd’utilitéde l’ETT3Dsi sa résolutionspatiale progresse.

[ Scanner cardiaque

L’applicationduscannercardiaque, tech-nique non invasive initialement déve-

Fig. 2 : ETO 3D. Thrombose de prothèse mitrale mécanique avec immobilisation d’une des ailettes en posi-tion fermée, vue endoauriculaire (A, B). Le mode Doppler couleur 3D montre l’absence de régurgitation ensystole (C) et le flux asymétrique en diastole (D).

A B

C D

Fig. 3 : ETO 3D. Désinsertion de bioprothèse mitrale par lâchage de suture, vue endoauriculaire : défect de taille variable au cours du cycle (A, B), flux couleurantérograde en diastole (C) et régurgitation paraprothétique importante en systole (D).

A B C D

plusquededisque,pourlesdésinsertionsparaprothétiques (fig. 3)précisant leur(s)localisation(s) et surtout leur extensioncirconférentielle, notamment en vue deleur fermeturepercutanée,pour lesdégé-nérescencesdebioprothèses(fig. 1) facili-

tant l’étude individuelle des cusps [1-4].Certains auteurs suggèrent égalementl’intérêt du 3D pour l’étude des pannus,mais l’effet de seuil très marqué limitel’objectivité de ce diagnostic. L’étudedes prothèses aortiques est gênée pour


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paration des patients avant l’acquisitionselon le matériel dont on dispose ; enrègle général, une fréquence > 75 et/outrès irrégulière ne permet pas une ima-gerie satisfaisante, excluant de fait laplupart des patients en état d’instabilitéhémodynamique.Lesprothèsesàdisqueetcertainesprothèsesàailettesanciennesgénèrent plus d’artefacts de durcisse-ment et leur analyse peut être très diffi-cile; les éléments mobiles (bille, disque)radiotransparentsauseind’unearmatureradio-opaquenesontparfoispasvisibles.Les artefacts du scanner se superposantrarement avec ceux de l’échographie,ces deux approches restent très complé-mentaires.Demême,si lescannerpermetl’étude cinétique au cours du cycle car-diaque, il n’apporte aucune informationhémodynamique analogue au Doppler,notammentaucunevisualisationdes jetsde régurgitations.

En pratique, la première applicationdu scanner est d’offrir un radiocinémade valve en 3D (fig. 4) avec visibilitécontemporainedesstructures tissulairesadjacentes, permettant des mesuresd’angles d’ouverture et de fermetureque laprothèsesoit àailettesouàdisque,mais également l’étude des thrombi ouvégétations, (fig. 5) responsables de ladysfonction, et ce quelle que soit leurposition [7-11]. Pour les valves biolo-giques, l’épaississement des cusps, leurdiminution de mobilité ou leur carac-tère calcifié sont visibles (fig. 6 et 7) ;un prolapsus est également détectable[12]. Dans le cas d’une dysfonction debioprothèse TAVI, le scanner montre lagéométrie précise du stent et sa défor-mation éventuelle par les calcificationsvalvulaires (fig. 8) ; les cusps sont plusdifficilement analysables en raison desartefacts autour du stent. Dans le bilanpréthérapeutique d’un TAVI Valve-in-Valve, lescannerpermetunemesurepré-cise du calibre interne de la bioprothèsedéfaillante pour le choix de la prothèsepercutanée (fig. 7) et l’étudedes rapportsanatomiques avec les ostia coronaires[14].Dans lesdésinsertionsdeprothèses,

proche, le bloc de données 3D est remar-quablement homogène, permettant unetotale libertéduplandecoupe, sanszoneaveugle, avec une résolution de l’ordrede 0,5 mm dans toutes les directionsde l’espace. Il permet donc l’étude desprothèses valvulaires de façon homo-gène quelle que soit leur position, aor-tique, mitrale, mais aussi tricuspide oupulmonaire, avec une préférence pourles prothèses mécaniques en carbone àdouble ailette.

Pourautant, lesartefacts spécifiques auxscannerdemeurent:blooming, durcisse-ment, artefacts de rythme. En pratique,les plus invalidants sont les artefacts derythme présents lorsque la fréquencecardiaque est irrégulière ou trop élevée,nécessitant une sélection et/ou une pré-

loppée pour les applications coronaires,aux valvulopathies, est plus récente.Basé sur les rayons X, il est la techniquede référence pour l’étude des calcifica-tions, et se prête particulièrement bienà l’analyse des matériaux prothétiquesde densité élevée, métal ou polymère.Pour mémoire, après injection de pro-duit de contraste iodé, l’acquisition desdonnées se fait par “tranches” de thorax,selon le principe du calcul matriciel, enfaisant défiler le thorax devant le détec-teur; les coupes natives ainsi collectéessont ensuite empilées pour reconstituerle volume 3D. La source et le détecteurtournant en continu autour de l’objet,l’imageest reconstituéeàpartirdepointsde vue multiples permettant d’obtenirdes données parfaitement isotropesen X et Y; la résolution en Z étant très

Fig. 4 : Scanner. Rendu volumique d’une prothèse mécanique aortique normale (A, B). Mesure des anglesd’ouverture (C) et fermeture (D).

A B

C D



10

Fig. 5 : Scanner. Thrombus peu mobile sur le versant auriculaire d’une prothèse mécanique mitrale avec mobilité conservée des ailettes (A, B). Autre cas avecdouble thrombus très mobile (C, D – même patient que 1A et 1B).

Fig. 6 : Scanner. Bioprothèse normale en position aortique (A, B). Dégénérescence calcifiée de bioprothèse avec immobilisation de 2 cusps (C, D).

Fig. 7 : Scanner. Dégénérescence de bioprothèse avec calcifications extensives des 3 cusps (A, B) responsable d’une sténose serrée mesurée à 0,56 cm2 (C). Mesuredes diamètres internes de la bioprothèse dégénérée pour confirmer la possibilité de TAVI Valve-in-Valve (D).

Fig. 8 : Scanner. Contrôle postimplantatoire de prothèse TAVI présentant une fuite grade 2 à sa partie postérieure. Projection MIP montrant son déploiementcirculaire avec refoulement des calcifications valvulaires en périphérie (A). Coupe à la partie proximale révélant une déformation en regard de la fuite (B) liée àune calcification annulaire visible en préimplantatoire (C, D).

A

A

A

A

B

B

B

B

C

C

C

C

D

D

D

D


11

jadis difficile de pannus sous-aortique(fig. 10), en révélant la présence d’untissu biologique anormal en continuitéavec l’endocarde et faisant obstructiondans l’axe du flux sanguin en l’absenced’anomalie de mobilité des ailettes [13].

L’amélioration continue du matérielpermet aujourd’hui de réaliser des exa-mens de moins en moins irradiants,d’améliorer la résolution temporelle, etpeut-être demain de réduire les artefactsliés aux matériaux non biologiques avecles mesures en double énergie.

En pratique, devant une suspicion dedysfonctiondeprothèsevalvulaire,ETTpuis ETO 3D sont la base du diagnosticet résolvent encore la grande majoritédes situations. En cas d’incertitude rési-duelle, si la fonction rénale et le rythmecardiaque le permettent, le scanner car-diaque 3D nous paraît un prolongementlogique [15]. Le radiocinéma de valvese justifie en cas de contre-indicationrénale au scanner.

particulièrement adapté à l’étude deszones paravalvulaires en cas d’infec-tion, notamment pour l’étude des abcèsdétergés (localisation, extension). Enfin,l’expérience récente laisse entrevoir unrôle déterminant dans le diagnostic

le rendu 3D est extrêmement explicitesur la localisation et la forme du défect,en veillant aux pièges de l’effet seuilqui sont contrés par l’analyse toujoursrigoureuse des images 2D multiplans(fig. 9). Accessoirement, le scanner est

û L’imagerie cardiaque 3D nous donne aujourd’hui plus aisément accèsà des informations morphologiques et topographiques dans lesdysfonctions de prothèses valvulaires, sans apport significatif sur lacaractérisation tissulaire.

û Le rendu volumique 3D crée des pièges spécifiques liés notamment àl’effet de seuil, nécessitant la confrontation systématique aux images 2D.

û Ultrasons (ETO 3D) et rayons X (scanner) sont très complémentaires pourl’étude du fonctionnement des prothèses valvulaires par la coexistencede tissus biologiques et matériaux non biologiques.

û Le scanner a une plus grande liberté de plan de coupe 2D ou d’angle devue 3D au prix d’une injection de contraste et d’une irradiation, certesdécroissantes, justifiant sa position en deuxième ligne dans la stratégiediagnostique.

POINTS FORTS

Fig. 10 : Scanner. Pannus fibreux à la face ventriculaire d’une prothèse mécanique à ailettes en position aortique en coupe (A, C) et en rendu volumique (B, D) ;mobilité normale des ailettes.

A B C D

Fig. 9 : Scanner. Désinsertion de prothèse mécanique mitrale en coupe (A), de face (B) et en rendu volumique (C) à l’origine d’une fuite paraprothétique. Contrôleaprès implantation percutanée d’un plug chez un autre patient (D) : bascule du plug en postprocédure responsable d’une récidive de la fuite paraprothétique.

A B C D



12

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Les auteurs ont déclaré ne pas avoir deconflits d’intérêts concernant les donnéespubliées dans cet article.

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L’étude ACTIVE publiée dans le New England Journal of Medicine a montré que parmi 100 000 patients présentant une fibrilla-tion auriculaire non traitée, 4 500 auront un AVC s’ils ne reçoivent pas d’anticoagulant. Le dabigatran (Pradaxa) à la dose de150 mg x 2/j permet de prévenir 3 490 AVC alors que les AVK n’en évitent que 2 920.

L’augmentation du risque hémorragique était bien sûr attendue comme avec toutes les molécules de cette classe théra-peutique. Dans l’étude RE-LY, le risque d’hémorragie fatale a été de 0,23 % sous dabigatran (0,33 % sous warfarine). Entremars 2008 et octobre 2011, le laboratoire Boehringer Ingelheim a déclaré avoir enregistré 260 cas d’hémorragies fatales dansle monde, chiffre à rapprocher des plus de 400 000 patients traités dans le monde actuellement (soit environ 63 hémorragiesfatales pour 100 000 patients-année). Toujours, en ce qui concerne le risque hémorragique, Pradaxa (110 et 150 mg deux foispar jour) diminue les hémorragies intracrâniennes (respectivement de -70 % et de -59 %) ainsi que les hémorragies menaçantle pronostic vital (respectivement de -33 % et de -20 %) versus les AVK bien contrôlés. Enfin, les derniers résultats présentés àl’AHA en novembre dernier ont montré, sur 4 600 patients de l’étude RELY opérés, qu’il n’y avait pas d’augmentation du risquepériopératoire avec les 2 dosages de Pradaxa comparativement à des patients bien contrôlés sous warfarine que ce soit pourune chirurgie d’urgence ou lourde.

Concernant les maladies cardiovasculaires, une analyse a été présentée à l’AHA montrant que le dabigatran augmentait lasurvenue d’infarctus du myocarde comparativement aux autres traitements (enoxaparine, placebo, warfarine). Une revuecomplète réalisée par Boehringer Ingelheim sur plus de 40 000 patients inclus dans 16 études cliniques ne confirme pas cesdonnées. Un rapport a été soumis aux Autorités de santé et une publication dans une revue internationale est en préparation.

J.N.D’après un communiqué de presse du Laboratoire Boehringer Ingelheim

Pradaxa : derniers résultats


Revues GénéralesVasculaire

13

Résumé : Le traitement des anévrysmes de l’aorte abdominale a été révolutionné par l’avènement destraitements endovasculaires, diminuant de deux tiers la mortalité périopératoire et offrant des résultats àlong terme comparables à ceux de la chirurgie conventionnelle.La surveillance de l’anévrysme et de la prothèse à court, moyen et long termes est cependant indispensableafin de prévenir les complications tardives qui vont de la thrombose à la rupture de l’anévrysme.Dans la plupart des cas, le suivi des patients peut être réalisé une fois par an par échographie-Doppler, sousréserve d’une expertise suffisante de l’examinateur et de la morphologie du patient.Toute suspicion de complication devra donner lieu à un complément d’imagerie et à une consultation enmilieu spécialisé.

Surveillanceaprès traitement endovasculairedes anévrysmes de l’aorte abdominale

L e traitement des anévrysmesde l’aorte abdominale connaît,depuis les années 90, une nou-

velle ère avec le développement destechniques endovasculaires, et notam-ment les endoprothèses (EVAR) dont lapremière fut posée avec succès par JuanParodi en 1990 à Buenos Aires [1].

Seul traitement reconnucommeefficacejusqu’alors pour mettre les patients àl’abri de la rupture, la technique origi-nelle décrite par Charles Dubost [2] dansles années 50 qui consistait en une miseà plat et un remplacement chirurgical del’anévrysme via une large laparotomieetun clampage aortique reste grevée d’unemorbidité et d’une mortalité élevées. Lamise en place d’une prothèse par voieendovasculaire permet de rendre letraitement moins invasif et, de ce fait,en diminue les complications périopé-ratoires comme l’ont démontré de nom-breusesétudesd’excellentequalité, avecune diminution de la mortalité précoce

de deux tiers comparativement à lachirurgie ouverte moderne [3].

Les défauts de jeunesse des premièresgénérations d’endoprothèses ont faitnaître un doute sur la durabilité decette nouvelle méthode. Mais, en moinsd’une décennie, les améliorations tech-niques et l’expérience acquise des diffé-rentes équipes ont permis d’obtenir desrésultats comparables au long cours,en termes de morbidité et de mortalité,à ceux la chirurgie conventionnelle[4]. C’est pourquoi cette technique estactuellement proposée de plus en plussouvent comme le traitement de choixpar la plupart des équipes.

[ Indications

L’applicabilitédutraitementendovascu-laire des anévrysmes de l’aorte dépendde nombreux facteurs, notamment ana-tomiques, afin d’en assurer le succès.

➞ D. DANZER, J.P. BECQUEMINService de Chirurgie vasculaire,CHu Henri-Mondor, CreTeIL.



14

Ne sont éligibles que les patients quirelèvent:– d’une indication à un traitement cura-tif, c’est-à-dire les patients ayant unanévrysme dont le plus grand diamètreexcède 50 mm (55 pour les Anglo-Saxons), présente une expansion rapide(> 5 mm en 6 mois, 1 cm par an) ou estsymptomatique, et dont l’espérance devie estimée est supérieure à 2 ans,– des critères morphologiques permet-tant lepassageet la fixationdel’endopro-thèse (diamètre des vaisseaux iliaques,collet proximal et distal, tortuosités,…),– et de la possibilité d’un suivi régulier.Ce suivi régulier à l’aide d’une imagerieadaptée est la condition sine qua nonde la réussite du traitement endovascu-laire qui est de protéger de la rupture lespatients traités.

[ Ruptures et endofuites

Silesrésultatsàlongtermedelachirurgieouvertesontbienconnusetnerequièrentqu’un suivi échographique occasionnel(tout les deux à cinq ans) justifié par lapossible dilatation en amont ou en avaldu remplacement des vaisseaux natifs,quelquesdécèsparrupturetardiveontétédécritsaprèsmiseenplace“avecsuccès”d’endoprothèse.Le tauxderuptureaprèsEVAR se situant d’environ 1 % [5].

Les ruptures sont, pour la plupart, laconséquence de la persistance de pres-sion dans le sac anévrysmal qui n’estpas totalement exclu de la circulationgénérale et est toujours alimenté par ceque l’on nommedesendofuites (EF).Cesendofuites sont définies par la persis-tance d’un flux sanguin situé en dehorsde la lumière, mais dans l’anévrysmeou le vaisseau traité par l’endoprothèse.Elles sont classées en 5 types [6] :– type I: non étanchéité des sites de fixa-tion proximaux ou distaux,– type II : réinjection du sac de l’ané-vrysme par des collatérales de ce der-nier (artère mésentérique inférieure,lombaires, etc.),

– type III : déconnexion des composantsde la prothèse (IIIa) ou fracture (IIIb),– type IV : porosité du matériel com-posant la prothèse, surtout durant les30 premiers jours,– type V ou endotension: persistanced’unepressionélevéedanslesacanévris-malsansfuitevisiblesetraduisantparuneaugmentationduvolumedel’anévrysme.

>>> Les endofuites de types I et III peu-vent être la conséquence d’un défaut deplacement des sites de fixations proxi-maux ou distaux, raison pour laquellel’imagerie préopératoire et la planifica-tiondumatériel revêtentuneimportanceprimordiale (fig. 1). La prothèse peutmigrer au cours du temps au niveau dela fixation proximale qui est soumise àdesvariationsdepressionetdediamètre,àraisondeplus30 millionsdepulsations

paran.Lecolletproximalet/oulescolletsdistaux peuvent également continuer àse dilater et désolidariser la prothèse. Lamodificationdeformedusacanévrysmalau cours du temps peut aussi provoquerdesmigrationsoudesplicaturesdesdiffé-rents modules de la prothèse, entraînantdéconnexions, ruptures du matériau outhrombose. Ces fuites entraînent la misesouspressionsystémiquedusacanévrys-mal et sont la cause la plus fréquente derupture tardive souvent mortelle [7].

>>> Les endofuites de type II sont laconséquence de la non thrombose descollatérales couvertes par la prothèse(artère mésentérique inférieure, rénaleaccessoire, lombaire, iliaque internedans certains cas) (fig. 2) ; c’est pour-quoi certains auteurs embolisent deprincipe, sélectivement, avant ou pen-dant la procédure, les artères mésenté-riques inférieures dont le diamètre estsignificatif (engénéral supérieurà4 mm)[8]. En règle générale, ne seront embo-lisées à titre “prophylactique” que lesbranches difficilement accessibles unefois la prothèse en place (artères rénalesaccessoires et iliaques internes). Mais lenombre de collatérales, ainsi que le dia-mètre circulant de l’aorte, semblent êtredes facteurs pronostiques défavorables[9], de même qu’une anticoagulationau long cours [10]. Lors d’endofuitesde type II importantes, la pression dansle sac anévrysmal peut conduire à l’ac-

Fig. 1 : Angiographie peropératoire montrant undéfaut d’étanchéité proximal.

Fig. 2 : Angiographie mésentérique supérieure montrant en phase tardive la réinjection du sac anévris-mal par l’artère mésentérique inférieure.


15

croissement de la taille de l’anévrysme,voire, plus rarement, à sa rupture [11].

>>> Les fuites de type IV ne sont pra-tiquement plus observées avec les nou-vellesgénérationsdeprothèsesescellantspontanément en moyenne au bout de30 jours, une fois les pores de la mem-braneprothétiquecombléspar lesdépôtsfibrino-plaquettaires.

>>>QuantauxfuitesdetypeVdontl’étio-logie est incertaine, mais qui pourraientêtre la conséquence d’un sérome péripro-thétique, elles ont donné lieu à quelquescas de ruptures aortiques non fatales [12].

Le suivi des endoprothèses a donc pourbut de repérer à temps les éventuellesendofuites ou les migrations afin de lestraiter de manière préventive avant uneéventuellerupture.Lesdifférentsmoyensd’imagerie s’attacheront à identifier touteendofuite,etnotammentcellesentraînantun accroissement significatif du sac ané-vrysmal(>6mmen6moisouplusde1cmen 1 an par rapport au diamètre préopéra-toire), toute sténose intra- ou post-prothé-tique ainsi qu’une éventuelle migrationd’un des composants prothétiques.

[ Surveillance

La surveillance après la mise en placed’une endoprothèse comprend, de

manière quasi unanime, au moinsun premier examen scanographique(angio-TDM dans la plupart des cas)postopératoire dans le mois qui suit,sauf contre-indication. En revanche, àmoyen et long termes, la surveillance estaujourd’hui en pleine évolution comptetenu de l’amélioration des prothèsesles rendant plus fiables, des coûts, deséventuelles complications, notammentrénales, entraînées par certaines moda-lités de suivi et de l’évolution naturelledes endofuites [13].

Historiquement, le scanner injecté étaitle gold standard. Cependant, l’immensemajoritédesauteurss’accordesur le typesuivi lors de la pose sans complicationd’une endoprothèse indemne d’endo-fuite lors des premiers contrôles. Descontrôles par écho-Doppler à 6 moispuis une fois par an semblent ample-ment suffisants une fois que le diamètredusacanévrysmaladiminuédemanièresignificative [14].

Pour la détection des endofuites, s’iln’est pas aussi sensible et spécifique quel’angio-scanner, l’écho-Doppler a néan-moins une excellente valeur prédictivenégative (jusqu’à 94 % [15]) pour lesfuites à haute pression que sont princi-palement les fuites de types I et III, maisil détecte aussi la plupart des fuites detype II (fig. 3). Le défaut de sensibilitéde l’échographie ne semble pas avoir de

conséquence réelle en pratique, puisqueles fuites non visualisées sont celles quine requièrent pas de traitement, et n’ontpas de retentissement majeur sur lataille du sac anévrysmal [16, 17]. A noterque l’échographie donne des renseigne-ments au moins aussi précis qu’un scan-ner en coupe axiale pour ce qui est de lataille de l’anévrysme [18]. Le caractèrenon invasif de l’écho-Doppler ainsi queson coût réduit et sa grande accessibi-lité en font l’outil de suivi idéal [19, 20](fig. 4).

Fig. 3: Echo-Doppler révélant une endofuite de typeII à la partie antérieure du sac anévrismal (haut).

Fig. 4 : Mise en évidence d’une EF type II provenant d’une lombaire, signal biphasique au Doppler pulsé.



16

n’est pas utilisée en routine tant pourdes raisons de coût et de disponibilitéque du fait de la présence de compo-sés ferromagnétiques dans certainsmodèles d’endoprothèse (p. ex. ZenithCook) qui, s’ils ne contre-indiquentpas l’examen, provoquent trop d’arte-facts pour permettre une interprétationfiable. Les dernières générations de pro-thèses devraient cependant pallier cedéfaut [23, 24].

En l’absence de complication, le suivipourra se faire annuellement durantles quatre à cinq premières années, puistous les deux ans et à vie, puisque unerupturemêmetrès tardivepeutsurvenir[25]. Toute croissance significative dusac anévrismal ou tout syndrome dou-loureux abdominal impose une image-rie, en règle général un angioscanner ouune artériographie.

La détection des migrations, certes demoins en moins fréquentes avec lesnouvelles prothèses dont les systèmesde fixation sont plus fiables, est malassurée par l’échographie avant l’appa-rition d’une fuite ou d’une occlusion.Le CT scan ou plus simplement des cli-chés radiologiques de face, de profil etenobliquesontplusperformants (fig. 5).

Cependant, si de nombreuses étudessont en faveur de l’échographie, ilconvient de modérer notre enthou-siasme car ces excellents résultats sonten partie dépendants de la qualité deséchographistes. Les suivis dans le cadred’études cliniques étant rarement super-posables à la pratique quotidienne, lechoix du type de suivi devra égalementêtre pesé en fonction des qualificationsà disposition et de la morphologie dupatient (la plupart des études retrouventun taux d’examens de qualité insuffi-sante chez 2 % des malades même entreles mains d’opérateurs entraînés).

L’échographieavecproduitdecontrasteest actuellement en cours d’évaluation,elle devrait pouvoir concurrencer lescanner avec des résultats très encou-rageants en termes de spécificité et desensibilité, sans la moindre toxicité, et àun coût moindre que le scanner [21, 22].

L’imagerie par résonance magnétique,si elle est dotée d’une excellente sensi-bilité pour la détection des endofuitestout en étant dénuée de risque de rayon-nement ionisant et de néphrotoxicité

û Environ 15 % desmalades traités par voieendovasculaire nécessiterontune interventioncomplémentaire.

û Une surveillance régulière aulong cours est indispensablepour prévenir lescomplications.

û La surveillance peut êtreréalisée dans la plupart descas par écho-Doppler.

û Toute complication doitêtre investiguée et traitéerapidement.

POINTS FORTS

Fig. 5 : Scanner montrant la déconnexion du jambage gauche et la fuite de contraste. Radiographieconventionnelle montrant la déconnexion du jambage gauche.

Fig. 6 : Embolisation de l’artère mésentériqueinférieure par cathétérisme supraséléctif via l’ar-cade de Riolan.

Lors de la découverte et/ou la persis-tance d’une endofuite ou encore d’unemigration, il est recommandé d’effec-tuer une imagerie précise afin de classi-fier cette dernière. Pour les endofuitesde type II, une surveillance régulièrepar écho-Doppler ou TDM se justifie,puisque ces dernières n’entraînent unaccroissement de l’anévrisme que dansmoins d’un quart des cas et se colma-tent spontanément dans la moitié descas [26, 27]. Les modalités de traitementsont diverses, allant de l’embolisationpar voie intra-artérielle via les colla-térales ou par ponction directe du sacanévrismal à la ligature cœlioscopiqueou encore par conversion chirurgicale


17

vasculaire. Cet algorithme ne dispensepas du suivi spécialisé régulier, car toutemauvaiseinterprétationdesexamenspeutentraînerdesconséquencessérieusespourlepatient,siparexempleunefuitedetypeIétait confondueavecune fuitede type II.

Les moyens d’imagerie, le matériel etl’expérience des opérateurs sont enconstante évolution. De nombreux tra-vaux sont en cours afin d’identifier lesfacteurs prédisposant aux complica-tions, de proposer aux patients à faiblerisque un suivi allégé et de permettreunedétectionprécocechez lespatientsàrisqueélevé.Al’heureactuelle,une ima-gerie adaptée réalisée à intervalle régu-lier reste le gold standard pour tous lespatients porteurs d’une endoprothèse.

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[ Conclusion

La surveillance des endoprothèses faitpartie intégrante du traitement des ané-vrismes de l’aorte abdominale. Nous pro-posonsunalgorithme(tableauI)permet-tant d’aider le praticien dans la prise encharge des patients traités par voie endo-

(fig. 6). Les endofuites de types I et IIIet/ou migrations exposent en revancheà un risque non négligeable de ruptureet imposent une attitude agressive.Leur traitement est de principe inter-ventionnel, endovasculaire ou chirur-gical (embolisation, extension, banding,conversion…) (fig. 7).

Fig. 7 : Fuite de type I avant (A et B) et après banding (C et D) chirurgical.

A C

DB

Pas d’endofuite

1er contrôle scanner

Endofuite

Traitement Surveillance/6 moisUS/Scanner*

Pas de croissance

TraitementPersistance EFContrôle/6 moisThrombose EF

Croissance> 5 mm/6 mois> 1 cm Ø initial

Type I ou III

* Ultrasons par angiologue/radiologue expérimenté et certifié.** Après deux ans et en cas de rétraction du sac, le suivi peut être confié à un non spécialiste.

Type II

US/Scanner* annuel*

Tableau I : Protocole de suivi des endoprothèses.



18

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Renseignements :[email protected]

L’auteur a déclaré ne pas avoir de conflitsd’intérêts concernant les données publiéesdans cet article.

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15. maNNiNg bJ, o’Neill sm, haider sN etal. Duplex ultrasound in aneurysm sur-veillance following endovascular aneu-rysm repair : a comparison with compu-

Le stent périphérique à élution médicamenteuse, Zilver PTX de la société Cook Medical, vient d’être inscrit sous nom de marquesur la liste des dispositifs médicaux remboursables (la liste LPPR). Le Zilver PTX permet de dilater l’artère et de la maintenirouverte afin de rétablir la circulation tout en assurant l’administration ciblée d’un médicament – le paclitaxel – ayant poureffet de réduire le risque de resténose. Le paclitaxel adhère directement au stent. Son administration se fait donc sans recourirà un polymère, limitant les risques liés à sa présence, notamment la formation de thrombus et l’inflammation qui peuventsurvenir avec un polymère.

Zilver PTX est remboursé pour le traitement de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs symptomatique imputableà des lésions (de longueur ≤ 14 cm) des artères fémoropoplitées au-dessus du genou, ayant un diamètre de référence comprisentre 4 et 9 mm, après échec de l’angioplastie par ballonnet.

J.N.D’après un communiqué de presse de la société Cook Medical

Remboursement du Zilver PTX dans le traitement de l’AOMI


CongrèsAmerican Heart Association

19

L’ étude ATLAS TIMI-51conduite par JL Mega et al.est un essai visant à démon-

trer l’efficacité du rivaroxaban chezles patients ayant présenté un syn-drome coronaire aigu (SCA) avec ousans sur-décalage du segment ST [1].Le traitement de nos patients ayantprésenté un SCA comporte la plupartdu temps une bi-antiagrégation pla-quettaire (aspirine et inhibiteur durécepteur P2Y12) qui sera maintenue12 mois en association à un bêtablo-quant, un inhibiteur de l’enzyme deconversion (ou un antagoniste desrécepteurs de l’angiotensine II), unestatine et parfois un antagoniste durécepteur de l’aldactone en cas dedysfonction ventriculaire gauche(FEVG < 40 %) associée à des signescongestifs. Cette ordonnance, surlaquelle figurent des molécules ayantdémontré leur efficacité sur la réduc-tion de critères durs tels que la morta-lité, la récidive d’infarctus ou encorela survenue d’accident vasculaire

cérébral ne protège nos patients quede façon incomplète (10-12 % d’évé-nements à un an) [2, 3].

L’anticoagulation, quant à elle, incon-tournable à la phase aiguë d’un SCA,n’est pour l’heure pas recomman-dée au long cours, en dépit d’un étatd’hypercoagabilité persistant à dis-tance de l’événement aigu, du faitd’un surrisque hémorragique observéavec l’association antivitamine K/antiagrégants plaquettaires [4]. Denouveaux anticoagulants oraux sontdisponibles depuis plusieurs moisdans le cadre de la prévention desévénements thrombo-emboliques dela chirurgie orthopédique du membreinférieur : anti-Xa (rivaroxaban-Xarelto) ou inhibiteur direct de lathrombine (dabigatran-Pradaxa). Cesmolécules ont une sécurité d’utilisa-tion et une efficacité supérieures auxAVK et pourraient donc représenterune avancée thérapeutique pour lespatients coronariens.

REsumE : L’étude ATLAS TIMI-51 est un essai contrôlé, randomisé, contre placebo, en double-aveugle etmulticentrique ayant inclus 15 526 patients, dont le but est d’évaluer l’apport du rivaroxaban, un anti-Xaadministré par voie orale, en complément du traitement conventionnel chez les patients présentant unsyndrome coronarien aigu.Cette étude démontre une réduction significative du taux de MACE chez les patients recevant le rivaroxaban àla dose de 2,5 mg x 2/j ou de 5 mg x 2/j (2 groupes traités, un groupe placebo sans cross-over entre les groupes)en comparaison avec le groupe placebo au prix d’un surrisque hémorragique proportionnel à la posologieutilisée, sans augmentation significative du taux d’hémorragies fatales.La place du rivaroxaban au sein de notre arsenal thérapeutique reste toutefois à préciser à l’heure dudéveloppement de nouveaux antiagrégants plaquettaires toujours plus puissants, associés eux aussi à unexcès d’hémorragies.

ATLAS TIMI-51 : une molécule de plusdans le traitement du post-infarctus ?

➞ M. LAINE,F. PAGANELLI,L. BONELLOService de cardiologieinterventionnelle et soins intensifs,CHu nord, MArSeILLe.



20

L’essai ATLAS TIMI-51 avait pour butd’évaluer l’intérêt du rivaroxaban, enplus du traitement conventionnel,chez les patients ayant présenté unSCA. Le critère primaire de jugementest un critère composite regroupantles décès d’origine cardiovasculaire,l’infarctus du myocarde et la surve-nue d’un accident vasculaire cérébral(ischémique ou hémorragique). Deuxdosages ont été testés : 2 x 2,5 mg/jet 2 x 5 mg/j (pour mémoire, la doserecommandée dans la prévention de lamaladie veineuse thrombo-emboliqueest de 10 mg/j en une seule prise).

[ Un grand essai multicentrique

ATLAS est un essai randomisé,contrôlé, contre placebo, en double-aveugle, multicentrique, regroupant15526 patients ayant présenté unSCA avec sur-décalage du segment ST(50,3 %), sans sur-décalage (25,6 %)ou un angor instable (24 %).

Notons que les patients âgés de moinsde 55 ans devaient être diabétiques ouprésenter un antécédent d’infarctusdu myocarde en plus de l’événementindex. Parmi les critères d’exclusion,figure la présence d’un antécédentd’accident vasculaire cérébral transi-toire ou constitué chez les patients trai-tés par bi-antiagrégation plaquettaire(celle-ci associant aspirine et clopido-grel ou ticlodipine, pas de trace de pra-sugrel ni de ticagrélor dans cette étude).

Il n’existe pas de différence significa-tive concernant les caractéristiquesde base des différents groupes ; onremarque cependant que seulement9 % des patients sont âgés de plus de75 ans, que la population féminine nereprésente que 25 % des inclusionset que la clairance de la créatininemoyenne est de 85 mL/mn. Il s’agitdonc d’une population assez diffé-rente de celle qui occupe nos lits desoins intensifs cardiologiques…

Notons également que 93 % despatients recevaient une thiénopyridinedont la durée moyenne de prescriptionétait de 13,3 mois. Concernant la duréemoyenne du traitement par rivaroxa-ban/placebo, celle-ci était de 13,1 mois.

[ Une réductionde la mortalité au prixd’un surrisque hémorragique

Le rivaroxaban réduit la fréquence desurvenue du critère primaire en com-paraison au placebo : 8,9 % vs 10,7 %

(IC 95 %: 0,74-0,96 ; p = 0,008)(fig. 1). Une analyse des événementscomposants le critère primaire meten évidence une réduction du tauxde décès d’origine cardiovasculaire(p = 0,04) et d’infarctus du myocarde(p = 0,047), sans réduction du tauxd’accidents vasculaires cérébraux(p = 0,25). On observe également uneréduction du taux de thromboses destent (2,3 vs 2,9 %; IC 95 %: 0,51-0,93 ; p = 0,02) (fig. 2). Concernantl’analyse des événements en fonctionde la dose de rivaroxaban adminis-trée, on constate que les deux dosages

0 4 8 12Mois après randomisation

16 20 24

Inci

den

cecu

mu

lati

ved

esév

énem

ents

2 ans KM estimé

HR 0,69

(0,51-0,93)

Placebo

2,9 %

2,3 %

Rivaroxaban(deux doses)

3

2

1

0

12

10

8

6

4

2

00 4 8 12 16 20 24

Inci

den

cecu

mu

lati

ved

esév

énem

ents

2 ans KM estimé

Placebo 10,7 %8,9 %

Rivaroxaban(deux doses)

Mois après randomisation

HR 0,84

(0,74-0,96)

Fig. 2 : Résultats de l’étude ATLAS TIMI-51 sur la thrombose de stent.

Fig. 1 : Résultats de l’étude ATLAS TIMI-51 sur le critère primaire d’efficacité (décès CV/IDM/AVC).


21

réduisent le taux de survenue ducritère primaire : 9,1 % vs 10,7 %;IC 95 %: 0,72-0,97 ; p = 0,02) pourla dose de 2,5 mg et 8,8 % vs 10,7 %(IC 95 %: 0,73-0,98 ; p = 0,03) pour legroupe recevant 5 mg x 2/j.

Le groupe recevant le rivaroxaban à laposologie de 2,5 mg bénéficie d’uneréduction du risque de décès d’originecardiovasculaire : 2,7 % vs 4,1 %;IC 95 %: 0,51-0,86; p = 0,002) et mêmede la mortalité toute cause : 2,9 % vs4,5 %; IC: 0,53-0,87; p = 0,002) (fig. 3).Il n’existe cependant pas de réductionde la mortalité dans le groupe traité àla dose de 5 mg en comparaison avecle groupe placebo.

Cette réduction du risque d’événe-ment thrombotique et de la morta-lité se fait, comme on pouvait s’yattendre, au prix d’une majorationdu risque hémorragique (non lié aupontage) : 2,1 % vs 0,6 % en com-paraison avec le placebo (IC 95 %:2,46-6,38 ; p < 0,001) et cela quelleque soit la dose de rivaroxaban reçue(p < 0,001 pour les deux posologies).Une analyse plus précise des compli-cations hémorragiques révèle qu’ils’agit d’une augmentation du tauxde saignements mineurs (p = 0,003),des hémorragies nécessitant uneprise en charge médicale (p = 0,009),mais pas des hémorragies fatales (p= 0,66) quel que soit le sous-groupede patient analysé.

Il n’existe pas de différence signifi-cative concernant le taux d’hémorra-gies globales entre les deux groupesde patients traités par rivaroxa-ban : 1,8 % vs 2,4 % (p = 0,12). Onremarque cependant une diminutiondu taux d’hémorragies mineures dansle groupe 2,5 mg en comparaisonavec le groupe 5 mg (p = 0,046) ainsiqu’une réduction des hémorragiesnécessitant une prise en charge médi-cale (p < 0,001) et des hémorragiesfatales (p = 0,04).

Concernant les autres critères de tolé-rance, il n’existe pas de différenceentre les différents groupes, notam-ment sur le plan de l’hépatotoxicité(reproche fait à son époque au ximéla-gatran, un anti-IIa ayant démontré uneréduction des MACE, mais dont ledéveloppement a dû être interrompu).

[ Un bel essai,mais qui a ses limites

Comme nous l’avons vu, les caracté-ristiques démographiques de la popu-lation de cette étude sont quelque peudifférentes de celles des patients quenous traitons chaque jour. Leur répar-tition géographique peut égalementnous interpeller : 39 % en Europede l’Est, 21 % en Asie, et seulement14 % en Europe de l’Ouest, et 5 %aux Etats-Unis. La prise en charge glo-bale de la maladie n’étant pas rigou-reusement identique d’une région dumonde à l’autre, il peut parfois êtredélicat d’extrapoler les résultats de cetype d’étude à nos patients.

Par ailleurs, nous savons qu’envi-ron 60 % des patients de cette étudeont bénéficié d’une revascularisa-tion (pontage ou angioplastie), maisl’on ignore si le rapport angioplastie/

pontage est identique dans les deuxgroupes. Les auteurs ne fournissentpas non plus de détails concernantle nombre de vaisseaux traités enmoyenne dans les deux groupes, nisur le nombre de stents utilisés, ni surleurs types (actifs ou nus). Un biais derecrutement à ce niveau ne peut donctotalement être exclu.

[ Quid de nos patients ?

Devons-nous dès à présent rajouter lerivaroxaban à l’ordonnance de sortiede nos patients ayant présenté un syn-drome coronarien aigu? Des questionsse posent encore. Tout d’abord, quelledose de rivaroxaban devrait être utili-sée? Probablement 2,5 mg x 2/jour: ils’agit de la seule posologie réduisantla mortalité et, qui plus est, avec unrisque hémorragique moindre. On peutpar ailleurs s’étonner que la posologiela plus forte ne réduise pas davantageles MACE (elle fait même moins biendans cette étude). Une énigme que lesauteurs expliquent par la présenced’un plus grand nombre d’hémorragiesfatales (sans qu’il y ait de différencesignificative entre les deux groupes)et d’hémorragies non fatales, celles-cipouvant avoir un effet indirect négatifsur les événements ischémiques.

12 % HR 0,84 HR 0,66 HR 0,68

PlaceboPlacebo

Placebo

Rivaroxaban(2,5 mg x 2 j) Rivaroxaban

(2,5 mg x 2 j)Rivaroxaban

(2,5 mg x 2 j)In

ciden

cecu

mul

ative

desé

véne

men

ts

12Mois

240

Décès CV/IDM/AVC5 % 5 %

12Mois

240

Décès CV

12Mois

240

Décès toutes causes

10,7 % 4,1 % 4,5 %

9,1 %

2,7 % 2,9 %

Fig. 3 : Résultats de l’étude ATLAS TIMI-51. Critères d’efficacité de la posologie 2,5 mg x 2/j.



22

lique grâce à l’arrivée des anti-Xa etdes anti-thrombines oraux, la place durivaroxaban dans notre arsenal théra-peutique chez le patient ayant pré-senté un syndrome coronarien aigureste encore à préciser. Pour autant,cette étude permet d’ores et déjà denous rassurer quant à l’utilisation desnouveaux anticoagulants en associa-tion à la bithérapie antiagrégante chezles patients en FA ou relevant d’untraitement anticoagulant.

Bibliographie01. mega Jl, brauNwald e, wiVioTT sd et al.

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Les auteurs ont déclaré ne pas avoir deconflits d’intérêts concernant les donnéespubliées dans cet article.

le rivaroxaban dans cette indication.Des études devront donc être réali-sées en ce sens, mais il est possibleque le bénéfice apporté par le riva-roxaban sur les événements isché-miques soit réduit chez les patientstraités par ces nouvelles molécules,le risque hémorragique étant quant àlui très probablement accru.

Même si nous nous apprêtons à vivreune véritable révolution dans la priseen charge de la fibrillation atriale et dela maladie veineuse thrombo-embo-

Au vu de cette étude, il aurait semblélicite de proposer le rivaroxaban à laposologie la plus faible (2,5 mg x 2/j)chez des patients sélectionnés, à basrisque hémorragique (sujets jeunes,absence d’antécédent d’accidentvasculaire cérébral…). Or il s’agit laplupart du temps de patients béné-ficiant d’une revascularisation parangioplastie et qui reçoivent en guised’inhibiteur du récepteur P2Y12 leprasugrel ou prochainement le tica-grélor, deux molécules n’ayant pasencore été testées en association avec

û Essai contrôlé comparant le rivaroxaban faible dose (2 x 2,5 mg/j ou 2 x5 mg/j) au placebo en plus du traitement conventionnel chez les patientsprésentant un syndrome coronarien aigu.

û Réduction significative du taux de survenue du critère primaire (décèsd’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculairecérébral) avec les deux dosages.

û Seul le groupe traité par 2,5 mg voit son taux de mortalité réduit defaçon significative.

û Augmentation du taux d’hémorragies non fatales quelle que soit laposologie de rivaroxaban.

û Résultats rassurants pour les patients relevant à la fois d’une bithérapieantiagrégante et d’un traitement anticoagulant au longs cours.

POINTS FORTS

Décembre 2011

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lique du ventricule gauche.– Evaluation d'une insuffisance aortique.– Evaluation d'une insuffisance mitrale.Cette rubrique est coordonnée par Catherine Meulemanet Ariel Cohen, Service de Cardiologie de l’hôpital Saint-Antoine à Paris.

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24

[ PALLAS : une histoire simple

1. Objectif

L’étude PALLAS est un essai théra-peutique assez simple. Il avait commeobjectif de répondre à une question :est-ce qu’un antiarythmique, la dro-nédarone, ayant permis de diminuerle risque d’événements cardiovascu-laires chez des patients ayant une FAparoxystique (dans l’étude ATHENA)peut avoir le même effet chez despatients ayant une FA permanente etune cardiopathie?

2. Méthode

L’étude a été conduite en doubleaveugle contre placebo, la posologiede la dronédarone étant la même quecelle utilisée dans l’étude ATHENA,soit 400 mg deux fois par jour.

Les critères d’inclusion dans l’étudePALLAS étaient :– une FA permanente depuis au moins6 mois,– un âge au moins égal à 65 ans,– et au moins un facteur de risque sup-plémentaire parmi les suivants : anté-cédent de maladie coronaire ou d’ar-tériopathie périphérique, antécédentd’AVC ou AIT, hospitalisation pourinsuffisance cardiaque dans l’annéeprécédant la randomisation ou FEVG≤ 40 %, ou âge ≥ 75 ans avec diabèteet hypertension.

Les principaux critères d’exclusionétaient : une insuffisance cardiaquesévère (classe IV de la NYHA ouclasse III instable), une bradycardie< 50/min ou un QTc > 500 ms.

Le critère primaire d’évaluation étaitun critère composé comprenant les

Résumé :L’étude PALLAS a été conduite pour évaluer si un antiarythmique,la dronédarone,pouvait améliorerle pronostic de patients ayant une fibrillation atriale (FA) permanente et une cardiopathie.Elle a dû être arrêtée avant son terme car elle a montré que ce traitement multiplie précocement et en moyennepar deux les principaux événements cardiovasculaires évalués.Son résultat va à l’encontre d’une étude précédente, l’étude ATHENA, qui avait montré un bénéfice clinique decette molécule chez des patients ayant une FA paroxystique, soit sans cardiopathie, soit avec une cardiopathiepeu évoluée.

PALLAS :la dronédarone, pour quels patients ?

➞ F. DIEVARTClinique Villette,Dunkerque.

“Dieu est vivant et en bonne santé.Il est actuellement au travail sur un projet moins ambitieux.”

Roger Minne


25

AVC, infarctus du myocarde, embo-lies systémiques et décès de causecardiovasculaire.

L’objectif était d’évaluer, avec unepuissance de 90 %, si le traitementévalué pouvait réduire de 20 % l’in-cidence des événements du critèreprimaire. Jugeant que le taux d’évé-nements du critère primaire seraitde 4,5 % par an, il a été calculé qu’ilfallait inclure 10 800 patients pourjuger de la validité d’un résultat com-prenant 844 événements du critèreprimaire.

3. Résultats

Il aura hélas fallu moins d’un anpour connaître la réponse à la ques-tion évaluée par l’étude PALLAS: dejuillet 2010 à juillet 2011, dates sépa-rant l’inclusion des premiers patientset celle où l’étude a été prématuré-ment arrêtée alors que 3236 patientsseulement avaient été inclus. Le suivimoyen a été de 3,5 mois en valeurmédiane.

Et pour cause, même si les nombresabsolus d’événements peuvent paraîtrerelativement faibles (par exemple62 événements du critère primaire),l’incidence de quasiment tous les évé-nements évalués a été multipliée par2 dans le groupe ayant reçu la dro-nédarone, y compris les décès toutescauses, les AVC et les morts subites,qui, elles, ont été multipliées par 3.L’augmentation du risque de survenuedes événements a été très précoce, dèsle premier mois (fig. 1, 2 et 3).

Elément paradoxal, les analyses ensous-groupes n’ont mis en évidenceaucune différence d’effet du traite-ment quel que soit le sous-groupeconsidéré, et notamment quelle quesoit la gravité de la situation clinique(FEVG < 40 % ou non, insuffisanceen stade II ou III ou non, diabète ounon, CHADS2 > 2 ou non, HVG ou

0,05

0,04

0,03

0,02

0,01

0,000 30 60 90 120 150 180

jours

DronédaronePlacebo

Dronédarone

43 (2,7 %)

Placebo

19 (1,2 %)

Dronédarone vs placeboHR et IC 95 %

2,29 (1,34 – 3,94) ; p = 0,02

0 30 60 90 120 150 180jours

DronédaronePlacebo

Dronédarone

43 (2,7 %)

Placebo

24 (1,5 %)


1,81 (1,10 – 2,99) ; p = 0,020,05

0,04

0,03

0,02

0,01

0,00

0,140,130,120,11

0,100,090,080,070,060,050,040,030,01

0,000 30 60 90 120 150 180

jours

DronédaronePlacebo

Dronédarone

127 (7,8 %)

Placebo

67 (4,1 %)


1,95 (1,45 – 2,62) ; p < 0,001

Fig. 1 : Résultats de l’étude PALLAS : AVC, embolies systémiques, IDM ou décès CV.

Fig. 3 : Résultats de l’étude PALLAS : Hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Fig. 2 : Résultats de l’étude PALLAS : Hospitalisation pour cause cardiovasculaire ou décès.



26

non, antécédent d’AVC ou non, duréede la FA) et quels que soient les trai-tements associés (bêtabloquants ounon, digoxine ou non, anticoagulantsou non).

Encore plus paradoxal, concernantcertains critères intermédiaires d’ef-ficacité de la dronédarone, il a étéconstaté à 1 mois qu’il y avait dans legroupe ayant reçu la dronédarone parrapport au groupe sous placebo et defaçon significative : plus de patientsayant un rythme redevenu sinusal(3,5 % vs 1,4 %) et une diminutionsignificative de la pression artériellesystolique (-3,7 mmHg vs -1,7 mmHg),éléments plutôt favorables au traite-ment.

lium, le sotalol, mais aussi les molé-cules suivantes : bunaftine, dofetilide,ibutilide, nifekalant, tedisamil et ver-nakalant.

1. Les objectifs du programme dedéveloppement de la dronédarone

La dronédarone a été développéepour le traitement de la FA, c’est-à-dire essentiellement la prévention desrécidives, mais aussi pour le contrôlede la fréquence cardiaque en cas deFA permanente. Son développementavait comme objectif de démontrerson efficacité et sa bonne tolérance,notamment afin de devenir le traite-ment de choix face à l’amiodarone.Elle a été évaluée dans un programmed’études ayant des objectifs com-plémentaires et successifs, certainesde ces études ayant été directementdemandées par des agences d’enre-gistrement eu Europe ou en Amériquedu Nord. Les objectifs de ces étudesétaient de :– démontrer qu’elle permet de mainte-nir le rythme sinusal chez les patientsen fibrillation atriale paroxystique :ce fut l’objectif des études DAFNE,ADONIS et EURIDIS effectuées contreplacebo et DIONYSOS effectuéecontre l’amiodarone ;– démontrer qu’elle peut ralentirla fréquence ventriculaire chez lespatients en FA: ce fut l’objectif del’étude ERATO;– démontrer qu’elle peut améliorerle pronostic de patients ayant unefibrillation atriale paroxystique avecune insuffisance cardiaque (étudeANDROMEDA) et sans insuffisancecardiaque (étude ATHENA), et celuide patients ayant une FA permanente(étude PALLAS).

>>> La prévention des récidives de FA

Le résultat de l’étude DAFNE (publiéeen 2003) ayant inclus 142 patientsvenant d’avoir une cardioversion amontré que la dronédarone était signifi-

cativement plus efficace que le placebopour maintenir le rythme sinusal. En2007, les résultats des études EURIDIS(612 patients inclus) et ADONIS(625 patients inclus) confirmaient l’ef-ficacité de la dronédarone en termes deprévention de récidive de FA.

Au terme de ces études conduitescontre placebo, et après une demanded’enregistrement, l’Agence européennedu médicament a demandé que soiteffectué un essai du même type, maiscontre l’amiodarone. Ce fut l’étudeDYONISOS qui a été conduite chez504 patients et a montré une efficacitésupérieure de l’amiodarone à prévenirles récidives de FA, mais une meilleuretolérance de la dronédarone, sans diffé-rence significative toutefois concernantce critère au terme d’un an de suivi.

>>> Le contrôle de la fréquence car-diaque en cas de FA permanente

Les résultats de l’étude ERATO (publiéen 2008) ont démontré que la droné-darone, par rapport au placebo, peutdiminuer en 15 jours en moyennede 11,7 battements par minute la fré-quence cardiaque de patients ayantune FA permanente. Cette étude n’ainclus que 174 patients avec un suivimoyen de 15 jours.

>>> La tolérance et l’efficacité cliniqueau-delà de l’effet anti-arythmique

L’étude ANDROMEDA a été conduitesur demande de la FDA américaine.Il s’agissait d’évaluer la dronédaronechez 1000 patients ayant une insuffi-sance cardiaque et ayant ou non desantécédents de troubles du rythme.Cette étude a été prématurément inter-rompue du fait d’un excès de morta-lité totale, significative dès le 2e moisde suivi moyen.

Une demande d’enregistrement a alorsété faite auprès de la FDA pour la pré-vention des récidives de FA (excluant

Le saviez-vous ?

Pallas est une épiclèse d’Athéna, c’est-à-dire une épithète accolée à son nompour préciser l’aspect de la déesse véné-rée. Pallas Athéné est Athéna déesse dela sagesse, protectrice des sciences etdes arts.

[ La dronédarone :une histoire pas si simple

Depuis 2009, la dronédarone estcommercialisée dans 37 pays dans lemonde. Mi-2011, il a été estimé qu’elleavait été prescrite à plus de 440000patients et qu’en novembre 2011,9000 patients en recevaient en Franceoù elle était commercialisée depuis le25 octobre 2010.

L’histoire de la dronédarone est com-plexe, faite d’espoirs et de déceptions,mais aussi d’analyses contradictoiresdu dossier d’évaluation.

La dronédarone est un antiarythmiquedu groupe III de la classification deVaughan-Williams (inhibiteurs decanaux potassiques entrants), groupequi comprend l’amiodarone, le brety-


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pas retenue. Le motif principale-ment évoqué (page 45 du rapport del’European public assessment reportou EPAR) et repris en France parla commission de transparence du2 juin 2010 est le suivant : La réduc-tion du risque d’hospitalisation dansl’étude ATHENA n’est pas expliquée.La moitié des hospitalisations ontété liées à des FA et les durées et lescauses exactes de ces hospitalisations(cardioversion, problème de prise encharge de l’arythmie…) ne sont pasconnues dans la mesure où elles n’ontpas été collectées lors de l’admissionà l’hôpital de ces patients. De plus, leshospitalisations ne peuvent être uti-lisées comme critère de substitutiondans l’évaluation. L’indication princi-palement retenue sera donc celle d’un“antiarythmique permettant de préve-nir les récidives de FA ou de ralentir lafréquence cardiaque en cas de FA nonpermanente”.

Dans ce contexte, les arguments del’Agence européenne du médicament(EMA) pour ne pas retenir les résultatsde l’étude ATHENA dans l’indicationsont utiles à rappeler. L’EMA dans sonrapport précise, concernant l’étudeATHENA, “… l’atteinte de la signi-ficativité concernant le critère pri-maire a été principalement le fait dela réduction de la première hospita-lisation cardiovasculaire. Il n’y a paseu d’effet significatif sur la mortalitétotale. La moitié des hospitalisationsa été due à des raisons en rapportavec la FA…”. Ces résultats vérifientdonc positivement l’efficacité de ladronédarone comme antiarythmiqueavec, de ce fait, une réduction deshospitalisations en rapport avec laFA. Il est donc pris en compte le faitque la réduction des hospitalisationsen rapport avec une FA est pertinentecliniquement, pouvant être associéeà une réduction d’événements pou-vant mettre en jeu le pronostic vital.Cependant, le nombre d’événementstels les AVC/AIT et l’insuffisance

– le second a été de recueillir les don-nées de sécurité lors d’une utilisationà large échelle ;– enfin, le troisième a été d’évaluersi d’autres études pouvaient augmen-ter les indications potentielles de lamolécule.

>>> Les indications lors de l’enregis-trement

La première demande d’enregistre-ment aux Etats-Unis date de 2005.Mais ce n’est qu’à partir de 2009 quele laboratoire développant la molé-cule a pu présenter un dossier ayantrépondu aux principales demandessuccessives des agences avec un atoututile, l’étude ATHENA, premièreétude, notamment par son ampleur,ayant permis d’évaluer un antiaryth-mique sur le pronostic de patientsayant une FA paroxystique.

Aux Etats-Unis, la FDA a eu une ana-lyse du dossier ayant permis unecommercialisation de la dronédaroneà partir de juillet 2009 avec l’indica-tion suivante: “La dronédarone est unantiarythmique indiqué pour réduirele risque d’hospitalisation cardiovas-culaire chez les patients ayant unefibrillation auriculaire ou un flutterauriculaire paroxystique ou persistant,avec un épisode récent de fibrillation/flutteretassociéàdes facteursderisquecardiovasculaire (c’est-à-dire: âge > 70ans, HTA, diabète, antécédent d’AVC,diamètre de l’OG > 50 mm ou FEVG< 40 %), qui sont en rythme sinusal ouqui vont avoir une cardioversion”. Elleest contre-indiquée chez les patientsayant une insuffisance cardiaque enstade IV ou en insuffisance cardiaquesymptomatique avec une décompen-sation récente. La FDA reconnaît donccomme valides les résultats de l’étudeATHENA.

En Europe, et notamment en France,l’indication potentielle pouvantrésulter de l’étude ATHENA ne sera

les patients ayant une insuffisancecardiaque), mais, du fait des résultatsde l’étude ANDROMEDA, et afin demieux évaluer le profil de sécurité dela dronédarone, l’étude ATHENA aété débutée. Cette étude avait commeobjectif d’évaluer si la dronédaronepeut réduire la mortalité toute causeset les hospitalisations cardiovascu-laires chez des patients ayant une FAnon permanente garantie par l’enre-gistrement d’un rythme sinusal docu-menté par un ECG dans les 6 moisprécédant l’inclusion. Les critèresd’inclusion comprenaient : un âge aumoins égal à 70 ans, ou une hyper-tension artérielle traitée par au moinsdeux classes antihypertensives, ouun diabète, ou un antécédent d’AVCou d’AIT ou d’embolie systémique,ou un diamètre de l’oreillette gaucheau moins égal à 50 mm ou une FEVGinférieure à 40 %. Alors que près de lamoitié des patients avaient été inclus,le protocole a été amendé concernantles critères d’inclusion en y ajoutant :les patients d’au moins 75 ans avec ousans facteurs de risque associés.

Cette étude a montré une réductionsignificative des événements du cri-tère primaire sous dronédarone, effetessentiellement dû à la réductionsignificative des hospitalisations car-diovasculaires.

2. Les suites du dossier

Ce dossier d’évaluation clinique ayantpermis de mieux préciser le rapportbénéfice/risque de ce nouvel anti-arythmique a alors eu plusieurs pro-longements :– le premier a été d’évaluer les indi-cations et la place possible dans lastratégie thérapeutique : prévenirles récidives de FA seulement, ouen plus, contrôler la fréquence car-diaque dans la FA permanente, ouen plus, prévenir des événementscardiovasculaires chez les patientsayant une FA ?



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Il devenait donc possible d’envisa-ger un bénéfice clinique chez despatients ayant une FA permanenteet une cardiopathie plus évoluée quedans l’étude ATHENA et moins évo-luée que dans l’étude ANDROMEDA(tableau I).

L’étude PALLAS a démontré qu’il n’enest rien et ne permet pas de juger avecprécision ce qui explique sa diffé-rence avec l’étude ATHENA car il y aun chevauchement entre les popula-tions incluses dans ces deux études.La seule importante différence est quedans l’étude négative PALLAS, la FAétait permanente alors qu’elle étaitnon permanente dans ATHENA.

>>> L’utilisation du médicament dansla population et la possibilité d’uneffet indésirable grave

Après sa mise à disposition, la droné-darone a fait l’objet d’une surveillance,notamment en France dans le cadred’un plan de gestion des risques etd’une étude des signalements auxcentres de pharmacovigilance. Et deseffets indésirables ont été signalésdont certains imputés à la molécule,notamment des effets hépatiques etpulmonaires.

Le 14 janvier 2011, la FDA émettait uncourrier indiquant aux professionnelsde santé qu’il avait été enregistré descas rares mais sévères d’hépatite chezdes patients recevant de la dronéda-rone et que deux cas de transplanta-tions hépatiques pouvaient potentiel-lement être imputés à la dronédarone.

Le 21 janvier 2011, l’Afssaps adressaitun courrier aux médecins français,rendant compte d’une possible toxi-cité hépatique, et demandait qu’unbilan hépatique soit réalisé avant ledébut du traitement par dronédarone,puis renouvelé tous les mois pendant6 mois, puis à 9 et à 12 mois et régu-lièrement ensuite.

antiarythmique de première intentionselon l’existence ou non d’une cardio-pathie sous-jacente et selon son type.

Dans les recommandations nord-américaines, la dronédarone apparaîtavec la recommandation suivante deniveau IIa : “La dronédarone est uneoption raisonnable pour diminuer leshospitalisations pour des événementscardiovasculaires chez les patientsayant une FA paroxystique ou aprèsla cardioversion d’une FA persistante.La dronédarone peut être débutéechez des patients non hospitalisés(niveau de preuve : B)”.

Dans les recommandations euro-péennes, la dronédarone fait partiedes traitements à proposer pour lecontrôle du rythme cardiaque au longcours (classe 1, niveau de preuveA). La dronédarone peut aussi êtreenvisagée pour réduire les hospita-lisations cardiovasculaires chez lespatients ayant une FA non perma-nente et d’autres facteurs de risquecardiovasculaire (classe IIa, niveau depreuve B).

>>>Lamiseenroutedel’étudePALLAS

Dans les suites de l’étude ATHENA,plusieurs éléments indiquaient quela dronédarone pouvait être clinique-ment utile chez des patients ayantune FA permanente et une cardiopa-thie à un stade moins avancé que ceuxinclus dans l’étude ANDROMEDA:– le fait qu’elle ralentit la fréquencecardiaque ;– le fait qu’elle a des effets autresqu’anti-arythmiques (diminution dela pression artérielle…) ;– le fait que dans l’étude ATHENA, lebénéfice sur le critère primaire a aussiété constaté dans le sous-groupe dontla FA était devenue permanente ;– le fait que dans l’étude ATHENA, lebénéfice sur le critère primaire a aussiété constaté chez les patients à plushaut risque cardiovasculaire.

cardiaque a été faible, de même quela différence absolue par rapport auplacebo. Il ne peut pas être établi surla base de l’étude ATHENA que leshospitalisations cardiovasculairespeuvent être utilisées comme un cri-tère intermédiaire pour le pronostic,de même qu’il ne peut être établique d’autres effets que les effets anti-arythmiques sont coresponsables deseffets constatés de la dronédarone. Demême, il ne peut pas être automatique-ment assumé que d’autres anti-aryth-miques efficaces pourraient procurerune même réduction des hospitalisa-tions, car cela n’a pas été étudié.

Le Comité des Médicaments à usageHumain (CHMP) a donc considéréqu’il ne pouvait inclure ces résul-tats dans l’indication de la moléculecar ils peuvent être la conséquencedirecte de l’effet antiarythmique(effet stipulé au paragraphe 5.1)…“Pendant l’étude, la dronédarone asignificativement réduit l’incidencedes décès cardiovasculaires, critèresecondaire de l’étude, et comparati-vement au placebo (2,8 vs 4,0 %). Laréduction des décès cardiovasculairesavec la dronédarone à 400 mg deuxfois par jour a été principalement dueà une réduction de l’incidence desmorts subites et des AVC, mais lesincidences ont été faibles et justifientune nouvelle évaluation…”

>>> La prise en compte des résultatsde l’étude ATHENA dans les recom-mandations pour la prise en chargede la FA

En septembre 2010, la Société euro-péenne de cardiologie et, début 2011,l’American Heart Association ainsique l’American College of Cardiologyont proposé de nouvelles recomman-dations pour la prise en charge de laFA. Dans ces recommandations, etprobablement du fait des résultats del’étude ATHENA, la dronédarone aune place de choix et souvent comme


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conclusions dans les suites de la réé-valuation du dossier de la dronéda-rone, prenant en compte les donnéesde la pharmacovigilance et de l’étudePALLAS.

Il a émis les recommandations sui-vantes :

l La dronédarone est désormais indi-quée pour le maintien du rythmesinusal après une cardioversion réus-sie chez des patients adultes clinique-ment stables atteints de FA paroxys-tique ou persistante.

l En raison de son profil de sécurité,la dronédarone ne doit être prescritequ’après avoir envisagé les alterna-tives thérapeutiques. Le traitement nedoit être débuté et surveillé que sousle contrôle d’un spécialiste.

l La dronédarone est désormaiscontre-indiquée chez les patientsavec :– un état hémodynamique instable ;– des antécédents d’insuffisance car-diaque ou une insuffisance cardiaqueactuelle, ou ayant une dysfonctionsystolique du ventricule gauche ;–uneFApermanente (duréed’aumoins6 mois ou inconnue, et lorsque les ten-tatives visant à restaurer un rythmesinusal ne sont plus envisagées);– une toxicité hépatique ou pulmo-naire liée à une utilisation antérieured’amiodarone…

En Europe, la dronédarone voit doncses indications restreintes aux seulspatients ayant eu une cardioversion effi-cace, à condition qu’il n’aient pas, entreautres, de dysfonction ventriculairegauche ni d’insuffisance cardiaque.

[ Conclusion

Pour la pratique, début 2012, il exis-tera donc une AMM européenne pourla dronédarone, offrant une possibi-

Le 15 novembre 2011, le ministre dela Santé, en référence à l’avis émisen juin 2011 par la commission detransparence, a signé dans le JournalOfficiel (JO) de la République françaiseun arrêté signifiant la radiation duremboursement de la dronédarone enFrance, prenant effet au 1er décembre2011. Toutefois, au JO du 1er décembre,la durée de remboursement a été pro-longée jusqu’au 1er janvier 2012.

>>> Le maintien de l’AMM par l’EMAet une situation différente en Franceet en Europe

Le 22 septembre 2011, le Comité desmédicaments à usage humain (CHMP)de l’Agence européenne du médi-cament (EMA) a émis de nouvelles

Le 22 juin 2011, la commission detransparence réévaluait le servicemédical rendu de la dronédarone(www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-07/mul-taq_-_ct-_10281.pdf) au vu des donnéesd’une méta-analyse d’évaluation del’efficacité et des données d’utilisationet de pharmacovigilance. Ces donnéesrapportaient 237 cas d’atteintes hépa-tiques (dont 141 ont été jugées graves)dont 40 cas rapportés en France, 21 casde pneumopathies interstitielles, et descas de décompensations cardiaqueslors d’une utilisation hors AMM. Lacommission de transparence a alorsévalué que le service médical renduétait insuffisant pour justifier le main-tien de la prise en charge de la dronéda-rone par la solidarité nationale.

Caractéristiques ATHENA PALLAS ANDROMEDAAge (ans) 71 % 75 % 72 %Hommes 51 % 65 % 75 %FA à l’inclusion 25 % 100 % 25 %FA permanente depuis au moins 2 ans 0 % 69 % -Hypertension 86 % 83 % 37 %Maladie coronaire 30 % 41 % 65 %Antécédent d’insuffisance cardiaque 20 % 69 %Insuffisance cardiaque de stade II ou III 21 % 54 % 97 %FEVG < 45 % 12 % - -FEVG < 40 % - 20 % -Traitement bêtabloquant 71 % 74 % 61 %Digoxine 14 % 33 % 31 %IEC ou ARA 2 70 % 78 % 86 %Anticoagulant oral 60 % 84 % 31 %Décès (rapport de risque) 0,84 1,94 2,13Décès cardiovasculaires (rapport de risque) 0,71 2,11 2,75Morts subites (rapport de risque) 0,55 3,26 1,68AVC (rapport de risque) 0,66 2,32 NAInsuffisance cardiaque (rapport de risque) 0,86 1,89 1,22

Tableau I : Caractéristiques des patients inclus dans les études ayant évalué contre placebo l’effet de ladronédarone sur le pronostic clinique.



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L’histoire de PALLAS, en soulignantle problème de l’évaluation des anti-arythmiques, rappelle pourquoi pen-dant presque 30 ans, aucune nouvellemolécule antiarythmique n’a été com-mercialisée en France pour un usagechronique et rappelle probablementaussi pourquoi les traitements inter-ventionnels pour la prise en chargedes troubles du rythme ont connu unessor important depuis 30 ans.

Conflits d’intérêts de l’auteur : Honorairespour conférence ou conseils pour leslaboratoires Abbott, Astra-Zeneca, BMS,Boehringer-Ingelheim, IPSEN, Menarini,MSD, Novartis, Pfizer, Roche-Diagnostics,Sanofi-Aventis France, Servier, Takeda.

quel patient le bénéfice du traitementpeut être supérieur à son risque. Leplus simple semble être de le réserveraux “cœurs présumés sains”.

Enfin, l’histoire de l’étude PALLAS,dont la mise en route reposait surdes arguments pouvant faire envisa-ger un bénéfice clinique, démontre, sibesoin en était, que l’extrapolation debénéfices enregistrés sur des critèresintermédiaires (ralentissement de lafréquence ventriculaire, baisse de lapression artérielle…) ou dans des sous-groupes, ne garantit jamais le bénéficeclinique réel d’un traitement lorsqu’ilsera évalué spécifiquement dans lessous-groupes d’études précédentes.

lité, certes restrictive, de prescrirece traitement, mais il n’y aura plusde remboursement de ce traitementpar la Sécurité sociale en France. Dece fait, les patients recevant ce traite-ment devront soit accepter de le payersans en être remboursé, soit avoir unautre traitement.

Dans les journaux grand public etdans la presse économique, il estrégulièrement fait état que le labora-toire commercialisant la dronédaronedevrait tenter un recours devant leConseil d’État afin de faire annuler ladécision de déremboursement.

Pour la réflexion médicale, l’histoirede l’étude PALLAS rappelle la diffi-culté de l’évaluation des antiaryth-miques depuis que l’étude CAST en1989 a démontré qu’ils peuvent aug-menter le risque de mort subite.

L’histoire de PALLAS rappelle tris-tement et par certains aspects cequ’avait montré l’étude CAST, maisavec une molécule n’ayant pas d’autreobjectif que d’être efficace non pas surles troubles du rythme ventriculaire,mais sur les troubles du rythme auri-culaire. Elle rappelle que la modula-tion des canaux cellulaires ne produitprobablement pas le même effet selonqu’une cellule cardiaque est saine ounon. Si l’explication d’un tel résultatest la conséquence de la dysfonctiondes cardiomyocytes induite par unemaladie (notamment l’insuffisancecardiaque), le problème pour la pra-tique est de pouvoir disposer de cri-tères simples permettant de juger chez

û La dronédarone est le premier antiarythmique à avoir démontré uneamélioration du pronostic clinique des patients ayant une fibrillationatriale paroxystique. Elle a été placée parmi les traitements de premièreintention dans les recommandations pour la prise en charge de lafibrillation atriale.

û Ce bénéfice clinique n’a cependant pas été reconnu comme valide parl’Agence européenne du médicament.

û Lors de son utilisation, des effets indésirables graves lui ont été attribués.

û Une étude dénommée PALLAS a montré que la dronédarone pouvaitaggraver le pronostic de patients ayant une fibrillation atrialepermanente et une cardiopathie

û Au deuxième semestre de 2011, son indication a été modifiée parl’Agence européenne du médicament et la France a choisi de ne plus larembourser.

POINTS FORTS



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O n peut estimer que l’étudeAIM HIGH évaluait soit l’ap-port de la niacine pour la

prise en charge du risque cardiovas-culaire, soit l’effet d’une stratégie thé-rapeutique ayant comme objectif devalider l’effet d’une augmentation duHDL-cholestérol et l’abaissement destriglycérides chez des patients ayantun HDL bas en prévention cardiovas-culaire secondaire. Cette étude devaitdonc constituer une des possibilitésde validation du bénéfice à traiterce qui est dénommé par certains “lerisque résiduel”. Une étude préalableévaluant aussi la valeur de cette hypo-thèse, l’étude ACCORD Lipids, n’avaitpas montré de bénéfice de l’additiond’un fibrate à une statine chez des dia-bétiques de type 2.

[ L’étude AIM HIGH

1. Méthode

L’étude AIM HIGH a été un essaithérapeutique contrôlé, randomisé,

conduit en double-aveugle contreplacebo. Elle a été conduite dans92 centres investigateurs aux Etats-Unis et au Canada.

Les principaux critères d’inclusionétaient une maladie cardiovasculairestable, un HDL-cholestérol inférieur0,40 g/L chez les hommes et à 0,50 g/Lchez les femmes, un LDL-cholestérolinférieur à 1,80 g/L et des triglycé-rides compris entre 1,50 et 4,00 g/L.

Les patients ont été randomisés aléa-toirement pour recevoir soit un pla-cebo (contenant cependant 50 mg deniacine), soit un traitement par niacine(à une dose devant atteindre 1500 à2000 mg/j). La petite dose de niacinea été justifiée afin qu’il y ait quelqueseffets secondaires dans le groupe pla-cebo (à type de flush), afin de limiter lapossibilité pour les patients et les inves-tigateurs de savoir si les patients rece-vaient la pleine dose ou non de niacine.

Le LDL des patients devait être com-pris entre 0,40 et 0,80 g/L et il devait

Résumé : L’étude AIM HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/HighTriglycerides : Impact on Global Health Outcomes trial) a été un essai thérapeutique conduit par une agencede santé américaine (le NHLBI) dont l’objectif était d’évaluer l’effet clinique de la niacine (acide nicotiniqueà libération prolongée) contre placebo, chez des patients en prévention cardiovasculaire secondaire et ayantun LDL bas et un HDL bas.Elle a été interrompue avant son terme faute d’efficacité clinique du traitement alors que l’objectif lipidiqueétait atteint : le HDL avait augmenté significativement, les triglycérides avaient diminué significativement,et plus encore, le LDL avait aussi diminué significativement sous niacine.

Etude AIM HIGH :faut-il augmenter un HDL baset diminuer des triglycérides élevés ?

➞ F. DIEVARTClinique Villette,Dunkerque.



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nique, soit une différence de 6 % encomparaison au placebo.

Il n’y a pas de différence significativeentre les groupes en ce qui concernel’incidence des événements du critèreprimaire (fig. 1).

3. Evénements et analyses en sous-groupes

Le nombre d’infarctus du myocardenon fatal a été de 80 dans le groupeplacebo (4,7 % des patients) et de 92dans le groupe sous acide nicotinique(5,4 % des patients) et le nombred’AVC ischémiques a été de 15 dansle groupe placebo (0,9 % des patients)et de 27 dans le groupe sous acidenicotinique (1,6 % des patients),toutes différences non significatives(p = 0,11 pour la différence concer-nant les AVC ischémiques) (tableau Iet fig. 2).

Les analyses en sous-groupes préspé-cifiés n’ont pas montré de différencede résultats cliniques chez les patientsayant un diabète (33 % des patientsinclus) et chez ceux n’en ayant pas etchez les patients ayant un syndrome

chez les patients recevant la niacine.Après arrêt de l’étude et nouvelle ana-lyse des événements cliniques, deuxcas d’AIT seront modifiés pour êtrequalifiés d’AVC dans le groupe pla-cebo, et la significativité concernantl’effet sur les AVC ne sera plus obte-nue. Le suivi moyen a été de 3 ans.

Au terme de la phase d’évaluationde la tolérance des traitements, 3414patients, âgés en moyenne de 64 ansont été inclus dans l’étude dont 94 %recevaient préalablement une statine.La grande majorité avait une maladiecoronaire, 21 % avaient une maladiecérébrovasculaire et 13 % une artérite.

Le HDL-cholestérol dont la valeurmoyenne était à 0,35 g/L à l’inclu-sion a augmenté de 25 % à 3 ans, sousacide nicotinique, soit une différencede 13,2 % par rapport au placebo à3 ans. La triglycéridémie qui était à1,62 g/L en valeur médiane à l’inclu-sion, a diminué de 30,8 % à 3 ans sousacide nicotinique soit une différencede 20,9 % par rapport au placeboà 3 ans. Le LDL était en moyenne à0,72 g/L à l’inclusion et a diminuéde 13,6 % à 3 ans, sous acide nicoti-

donc, si nécessaire pour cela, recevoirde la simvastatine jusqu’à 80 mg/jet/ou de l’ézétimibe. S’ils prenaientdéjà une autre statine antérieurement,celle-ci était arrêtée pour être rempla-cée par de la simvastatine.

Il est à noter, qu’avant d’être ran-domisés, les patients étaient inclusdans une phase préalable où ils rece-vaient de la simvastatine à 40 mg/jet de l’acide nicotinique entre 1500et 2000 mg par jour, afin de ne ran-domiser que les patients tolérant cestraitements.

Le critère d’évaluation primaire étaitun critère composé associant le délaid’apparition du premier événementparmi les suivants : mortalité coro-naire, IDM non fatal, AVC ischémique,hospitalisation pour syndrome coro-naire aigu, revascularisations coro-naires ou cérébrales induites par dessymptômes spécifiques.

L’étude devait s’arrêter lorsque 800événements du critère primaireseraient survenus dans l’ensemble dela population ou lors d’une analyseintermédiaire, en cas du franchisse-ment de seuils statistiques de béné-fice, ou d’effets indésirables ou defaible probabilité de voir apparaîtreune différence entre les groupes au-delà de la survenue de 50 % des évé-nements du critère primaire.

2. Résultats

L’étude a été interrompue prématuré-ment, lors d’une analyse intermédiaireet alors que plus de 50 % des événe-ments nécessaires du critère primaireétaient survenus et pour deux raisons :l’absence de différence entre les deuxgroupes concernant l’incidence desévénements du critère primaire etdonc la très faible probabilité de voirapparaître une différence en pour-suivant l’étude et une augmentationsignificative des AVC ischémiques

50

40

30

20

10

00 1 2

Années

NiacinePlacebo

HR : 1,02 ; IC 95 % : 0,87-1,21p = 0,79

3 4

Critè

repr

imair

e%

cum

ulés

16,4 %

16,2 %

Fig. 1 : Résultats de l’étude AIM HIGH. Evénements du critère primaire.


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métabolique comme chez ceux n’enayant pas (fig. 3).

[ Limites de l’étude AIM HIGH

A peine les résultats de l’étude AIMHIGH présentés qu’ils ont été vive-ment critiqués, notamment par PhilipBarter (Sydney) chargé du commen-taire de cette étude. Pour Barter, ilétait évident que cette étude ne pou-vait être que négative car, selon lui,elle manquait de puissance et surtout,la différence de HDL entre les deuxgroupes comparés ne pouvait paspermettre de mettre en évidence unedifférence de 25 % du risque d’événe-ments entre les groupes, comme envi-sagée dans le protocole statistique,mais au mieux pouvait-on envisagerune différence de 12,5 %. Et alors, ilaurait fallu plus de patients générantplus d’événements pour que cettedifférence atteigne la significativitévoulue. Plus encore, la puissance del’étude a été encore amoindrie parl’arrêt prématuré de l’étude.

De ce fait, pour Barter, cette étude nedoit pas conduire à changer les pra-tiques: la niacine reste une option thé-rapeutique valide, notamment chez lespatients intolérants aux statines et chezles patients gardant un HDL bas sousstatine. Pour Barter, cette étude n’a paspermis de tester l’hypothèse HDL.

Dans les commentaires suscités parl’étude lors de l’AHA, il y a eu uneinterrogation : pourquoi, dans legroupe sous placebo, le HDL qui étaiten moyenne à 0,34 g/L à l’inclusiona-t-il augmenté à 2 ans à 0,38 g/L,réduisant ainsi l’écart avec le groupeniacine. Deux explications ont étéproposées : la première est celle d’uneffet de régression vers la moyennede la valeur du HDL dans le groupeplacebo, la seconde est celle du chan-gement de la statine préalablementutilisée chez certains patients, chan-

Hazard ratio IC 95 %Critère primaire 1,02 0,87-1,21Critères secondaires

Décès coronaire, IDM, AVC ischémique, SCA à haut risque 1,08 0,87-1,34Décès coronaires, IDM, AVC ischémiques 1,13 0,90-1,42Décès cardiovasculaire 1,17 0,76-1,80

Tableau I : Résultats de l’étude AIM HIGH.

Fig. 2 : Résultats de l’étude AIM HIGH. Vue d’ensemble des critères.

Fig. 3 : Résultats de l’étude AIM HIGH. Résultats sur l’ensemble des sous-groupes.

Critère primaireDécès coronairesIDM non fatalsAVC ischémiquesHospitalisation pour SCARevascularisation coronaire oucérébrale guidée par symptômesCritère primaire d’origine(décès coronaires, IDM non fatals, AVC ischémiqueshospitalisation pour SCA à haut risque)Décès coronaire ouIDM non fatal ou AVC ischémiquesTous décès cardiovasculaires

0,5 1 1,5 2Niacine pire

p = 0,11

Niacine meilleure2,5 3 3,5

Population totale

Age ≥ 65 ansAge < 65 ans

HommesFemmes

DiabètePas de diabète

Sd métaboliquePas de Sd métabolique

Antécédent d’IDMPas d’antécédent d’IDM

Sous statine à l’inclusionSans statine à l’inclusion

0,5 1Niacine pireNiacine meilleure1,5 2



34

ans de plus après l’arrêt de l’étude etde la randomisation (résultat méthodo-logiquement non valide). Plus encore,si tant est qu’un résultat soit admiscomme favorable dans cette étude,est-il le fait de l’augmentation duHDL-cholestérol? Impossible à dire,puisqu’à l’époque, le HDL-cholestéroln’a pas été dosé chez les patients enrô-lés dans l’étude. En revanche, il avaitété enregistré une diminution de 10 %du cholestérol total sous acide nicoti-nique dans cet essai. L’étude CoronaryDrug Project ne valide donc pas l’hy-pothèse HDL et ne valide pas le béné-fice de l’acide nicotinique en l’absencede traitement par statine.

L’étude VA HIT avait enrôlé despatients en prévention cardiovascu-laire secondaire et ayant un HDL-cholestérol bas. Elle a mis en évidenceun bénéfice significatif concernant lecritère primaire évalué et comme leLDL-cholestérol n’a pas été différentsous placebo et sous gemfibrozil, alorsque le HDL avait significativementaugmenté de 6 % sous gemfibrozil,cette étude est la seule qui pourraitvalider l’hypothèse HDL. Cependant,elle est bien l’unique et seule étudedans ce cas. En effet, un autre essai dumême type, l’étude BIP ayant évaluéle bézafibrate, a mis en évidence uneaugmentation significative du HDLsous traitement de 18 % (donc 3 foisplus que ce qui a été constaté dans VAHIT) mais aucun bénéfice clinique.Paradoxal non? Plus encore, uneméta-analyse parue en 2009, ayantpris en compte les données de 108essais thérapeutiques ayant inclus 299310 patients, n’a pas pu mettre en évi-dence de relation entre l’augmentationdu HDL par un traitement pharmaco-logique et un bénéfice clinique éven-tuel. VA HIT reste pour le momentla seule étude indiquant un bénéficede l’augmentation du HDL, à moinsqu’elle ne démontre plus simplementl’originalité d’une molécule comme legemfibrozil…

Concernant la validation potentiellede cette hypothèse, trois types derésultats d’études sont régulièrementmis en avant :– l’étude Coronary Drug Project,ayant évalué l’acide nicotinique (chez1119patients) contreplacebo (chez2789patients), et dont le résultat est générale-ment présenté comme favorable;– l’étude VA HIT, qui a montré qu’unfibrate, le gemfibrozil, permet de dimi-nuer significativement (et de 22 % envaleur relative) le risque cumulé dedécès coronariens et d’infarctus dumyocarde non fatals en préventionsecondaire de la maladie coronairechez des hommes ayant un HDL-cholestérol bas et un LDL-cholestérolnon élevé. Or, dans cette étude, legemfibrozil n’a pas modifié les tauxde LDL plasmatique et a augmentésignificativement de 6 % en valeurrelative le HDL-cholestérol ;– les analyses en sous-groupes dequelques essais faits avec des fibratesindiquant qu’un bénéfice peut êtreobservé dans les sous-groupes ayantdes valeurs basses de HDL et desvaleurs élevées de triglycérides.

2. Et leurs limites

Quoi qu’il en soit dit aujourd’hui,le résultat de l’étude Coronary DrugProject, publié en 1975, n’est absolu-ment pas favorable à l’acide nicoti-nique. Le critère primaire de l’étude(certes ambitieux) était la mortalitétotale et l’acide nicotinique n’a pasmodifié ce critère: le risque relatifconcernant ce critère dans la compa-raison entre l’acide nicotinique et leplacebo a été de 0,95 (IC 95 %: 0,81-1,11; p = 0,50). Pourquoi ce résultatest-il alors présenté comme favorable?Parce qu’un effet significatif a pu êtreenregistré sur des critères secondaires(ce qui n’a aucune valeur lorsque le cri-tère primaire est négatif) et parce qu’ilest apparu une diminution “jugée”significative de la mortalité totalelorsque les patients ont été suivis 10

gement pour la simvastatine qui pour-rait avoir un effet d’augmentation duHDL plus élevé que la statine précé-demment utilisée chez les patients dugroupe placebo.

Enfin, un autre commentaire pourexpliquer le résultat neutre de cetteétude a été de proposer que lorsquele LDL est très abaissé et/ou que lespatients reçoivent déjà depuis plu-sieurs années une statine, les plaquesd’athérome sont devenues stables et ilne devient plus possible de démontrerle bénéfice clinique d’une stratégielipidique associée.

[ Le modèle HDL bas-triglycérides élevés commecible thérapeutique

De nombreuses études épidémio-logiques d’observation, confortéespar leur analyse conjointe dans desméta-analyses (Lancet, 2007; 370:1829-1839), ont démontré qu’il existeune corrélation puissante et indépen-dante entre le taux du HDL-cholestérolet le risque d’infarctus du myocarde:plus le HDL est bas, plus le risque d’in-farctus du myocarde est élevé. Cetterelation a aussi été démontrée chezles patients recevant un traitement parstatine et dont le LDL-cholestérol a étéabaissé en dessous de 1 g/L.

Si la relation entre valeur du HDLplasmatique et risque d’infarctus dumyocarde est bien établie, il n’y a pasde relation entre la valeur du HDL-cholestérol et le risque d’accident vas-culaire cérébral (AVC) fatal.

1. Les arguments pour l’hypothèseHDL…

Partant du constat épidémiologique,l’hypothèse HDL propose qu’il estbénéfique cliniquement d’augmenterle HDL avec un traitement pharmaco-logique.


35

Events trial), évalue l’acide nico-tinique contre placebo chez plusde 20000 patients et ses résultatsdevraient être disponibles en 2013 ;– les deux autres évaluent un inhibi-teur de la CETP: le dalcetrapib dansl’étude DAL-Outcomes ayant enrôlé16500 patients et dont les résultatspourraient aussi être disponibles en2013, et l’autre, l’anacetrapib dansl’étude HPS 3 REVEAL qui doit enrô-ler 30000 patients et dont les résultatsdevraient être disponibles dans 5 ans.

En attendant, il n’y a qu’une seulecible lipidique pour diminuer lerisque cardiovasculaire : diminuer leLDL-cholestérol ; et un moyen essen-tiel : les statines.

Conflits d’intérêts de l’auteur : Honorairespour conférence ou conseils pour leslaboratoires : Abbott, Astra-Zeneca, BMS,Boehringer-Ingelheim, IPSEN, Menarini,MSD, Novartis, Pfizer, Roche-Diagnostics,Sanofi-Aventis France, Servier, Takeda.

preuve qu’une augmentation du HDL-cholestérol par un moyen pharma-cologique est bénéfique et ce, que savaleur plasmatique soit basse ou non,que le patient reçoive ou non une sta-tine, que la triglycéridémie soit élevéeou non. De ce fait, le HDL-cholestéroln’est pas un facteur de risque car-diovasculaire mais un marqueur : leHDL-cholestérol n’est pas et ne peutpas encore être une cible pharmaco-logique.

2. En attendant la suite

Les données actuelles seront peut-être contredites dans les 5 prochainesannées puisque devraient alors êtreconnus les résultats de plusieursessais évaluant des traitements ayantcomme effet principal d’augmenter leHDL-cholestérol, ces essais ayant laparticularité d’avoir inclus un nombretrès important de patients :– l’un, l’étude HPS 2-THRIVE (HeartProtection Study 2: Treatment of HDLto Reduce the Incidence of Vascular

Enfin, l’argument d’un bénéfice dansdes sous-groupes se heurte à deux dif-ficultés :– la première est celle de ne prendre encompte que des sous-groupes et dansdes études dont le résultat sur le cri-tère primaire était négatif : l’effet dansun sous-groupe ne peut donc dans cesétudes être conçu que comme un effethasard statistique ;– la seconde est que lorsque plusieursétudes sont prises en compte pourindiquer que dans les sous-groupesavec HDL bas et triglycérides élevés ilpourrait y avoir un bénéfice de l’aug-mentation du HDL, les définitions deces sous-groupes varient d’une étudeà l’autre concernant les valeurs seuilsde HDL et de triglycérides retenuespour définir ces sous-groupes.

Forceestdoncdeconstateraujourd’huiqu’il n’y a aucune preuve du bénéficede l’augmentation du HDL-cholestérolpar un moyen pharmacologique. Dece fait, si selon Philipp Barter, l’étudeAIM HIGH n’est pas suffisante pourrejeter l’hypothèse HDL, il n’y a enregard toujours pas d’argumentssolides et probants pour valider cettehypothèse. Elle reste une hypothèse.

[ Pour la pratique

1. Le HDL comme marqueur du risquepas comme cible thérapeutiquepharmacologique

En 2012, le HDL-cholestérol est etreste un marqueur puissant du risquecardiovasculaire. Il n’y a aucune

û L’étude AIM HIGH n’a pas montré de bénéfice clinique de l’augmentationd’un HDL-cholestérol bas, associée à une diminution de latriglycéridémie, en prévention cardiovasculaire secondaire chez despatients ayant un LDL bas sous statine.

û En 2012, le HDL ne peut pas être considéré comme une cible d’untraitement pharmacologique mais reste un marqueur puissant du risquecardiovasculaire : en l’état actuel de la science, le HDL n’est pas un facteurmais un marqueur du risque cardiovasculaire

POINTS FORTS


Repères PratiquesExploration

36

Peut-on interpréterun test d’effort sous-maximal ?

L a première question qu’il faut se poser devant untest d’effort “sous-maximal”, c’est de savoir s’il estvraiment sous-maximal. On parlera de test sous-

maximal lorsque l’effort a été interrompu précocement soitpar l’opérateur soit par manque de motivation du sujet etnon pas en raison de signes cliniques ou ECG imposantl’arrêt.

Le test d’effort doit être maximal ou limité par les symp-tômes pour pouvoir être interprétable. Depuis quelquesannées, de nombreuses publications ont attiré l’attentionsur le profil fréquentiel à l’effort et notamment sur l’exis-tence d’une insuffisance chronotrope pouvant être à la foisun signe parfaitement corrélé avec la présence de lésionscoronaires significatives mais aussi comme facteur pronos-tique d’événements cardiaques.

Il est donc important de savoir, lorsque la fréquence maxi-male théorique (FMT) n’a pas été atteinte, s’il s’agit d’uneinsuffisance chronotrope ou d’un test sous-maximal.

[ La fréquence maximale théorique (FMT) atteinte

La plupart du temps, l’opérateur considère que le test estsous-maximal lorsque la fréquence cardiaque atteinte aumaximum de l’effort ne dépasse pas 85 % de la FMT cal-

culée suivant la formule d’Astrand : 220 – âge [1]. Cetteformule est cependant critiquée et certains auteurs commeTanaka [2] ont proposé une autre formule plus adaptéepour nos patients : 208 – [0,7 x âge]. Brawner [3] propose,pour les patients cardiaques, notamment ceux traités parbêtabloquants : 164 – [0,7 x âge]. Enfin, Gulati [4] a proposéune formule pour les femmes: 206 – [0,88 x âge] (tableau I).

Lorsque la FMT est atteinte, il faut apprécier si la puissanceatteinte correspond à celle attendue et observer chez lesujet des signes de fatigue ou d’intolérance. En effet, unefréquence cardiaque inférieure à 85 % de la FMT peut cor-respondre soit à un effort sous-maximal soit à une insuffi-sance chronotrope lorsque notamment la puissance préditea été atteinte.

Pour savoir si un effort est maximal, on doit se baser surplusieurs critères et non pas uniquement sur la fréquencecardiaque atteinte !

➞ D.M. MARCADETClinique Turin, PArIS.

Astrand 220 – âge

Tanaka 208 – (0,7 x âge)

Brawner 164 – (0,7 x âge)

Gulati (femmes) 206 – (0,88 x âge)

Tableau I : Calcul de la FMT suivant les formules de différents auteurs.

[ La puissance atteinte au cours de l’exercice

C’est le reflet de l’état du sujet et de l’existence ou nond’une pathologie sous-jacente. La puissance prédite estsouvent indiquée par la machine d’épreuve d’effort elle-même (il faudra dans ce cas vérifier le type de formuleutilisé). On la détermine à partir de données cliniquestenant compte de l’âge, du sexe, de la taille, du poids et duniveau de pratique sportive. Il existe plusieurs formulesqui, toutes, partent d’une évaluation de la dépense énergé-tique exprimée en METs (un MET représente la consomma-


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tion d’oxygène au repos, soit 3,5 mL/min/kg), comme parexemple celle de Fletcher (tableau II) [5].

En dehors d’une mesure directe de la consommation d’oxy-gène, on peut évaluer les METs réalisés à partir de la for-mule suivante : METs = watts x 0,079, pour un test effectuésur vélo et METs = (Vitesse* x [0,1 + (pente x 1,8)] + 3,5)/3,5pour un test effectué sur tapis roulant (tableau III).

Par exemple, à vélo, un homme de 60 ans qui effectue untest de 120 watts a développé 120 x 0,079, soit 9,48 METs.Cet effort correspond au METs attendus en fonction del’âge (tableau II), on peut donc estimer qu’il est prochede la puissance maximale. Bien entendu, il faudra tenircompte de son entraînement physique qui, s’il est soutenu,va lui permettre d’avoir une capacité plus grande. Il faudraévaluer, par interrogatoire, en appréciant le type d’activitéphysique, le degré de sédentarité du sujet (tableau IV).

Rappelons ici l’importance d’utiliser un protocole d’effortadapté (de préférence avec une progression de la chargelinéaire, en rampe) pour pouvoir obtenir une puissancemaximale. On s’aidera, par exemple, du normogramme etdu questionnaire d’activité établi par Myers (fig. 1, tableauIV) [6] pour choisir le protocole à utiliser.

Beaucoup de tests sous-maximaux non interprétables lesont en fait en raison de l’utilisation d’un mauvais proto-cole d’effort. La plupart du temps, les opérateurs utilisent

le protocole qui a été programmé dans “la machine”: soit leprotocole de Bruce sur tapis roulant soit 30 watts d’augmen-tation toutes les 2 ou 3 minutes sur bicyclette ergométrique.Il est actuellement recommandé d’utiliser des protocolesrampe, avec une progression linéaire (ou toutes les minutes)de la charge en commençant à 20 % de la charge préditeavec un incrément de 10 %/minute. Prenons par exempleune femme sédentaire de 75 ans et un homme actif de 50ans. Pour la première, suivant le normogramme proposé parMyers, on attend 5 ou 6 METs, soit 60 à 75 watts ; et pourl’homme 11 à 12 METs, soit 140 à 150 watts. Pour les deuxsujets, le protocole 30 watts ne sera pas adapté : un incré-ment de 15 watts/min pour l’homme et de 5 ou 10 watts/min pour la femme permettront d’obtenir un test maximalplus facilement en une dizaine de minutes.

[ Quels sont les signes d’un effort maximal ?

Il existe à l’évidence une difficulté à maintenir l’effortdemandé. Le sujet ne peut pas maintenir la vitesse demarche sur le tapis roulant ou la vitesse de pédalage sur levélo, qui devient inférieure à 40 tours par minute. Il peutapparaître des mouvements ataxiques avec risque de chutesur le tapis. La plupart des ergomètres étant asservis, il estnécessaire de maintenir une vitesse de pédalage rapidelorsque la charge augmente.

Age Homme Femme20-29 12 1030-39 12 1040-49 11 950-59 10 860-69 9 870-79 8 8

Tableau II : METs attendus en fonction de l’âge (d’après GF. Fletcher) : (1 MET= 3,5 mL/min/kg d’O2).

Vélo Tapis roulant

METs = Watts x 0,079 METs = Vitesse* x [0,1 + (pente x 1,8)] + 3,53,5

1 litre d’O2 = 5,05 kcal/min

1 watt = 0,014 kcal

Tableau III : Calcul des METs sur vélo et sur tapis.

1 MET : manger, s’habiller, travailler à un bureau.2 METs : prendre une douche, faire ses courses, cuisiner, descendre8 marches.3 METs : marcher lentement 100 à 200 m sur un terrain plat.Travauxmodérés dans la maison, comme passer l’aspirateur, balayer le sol,porter ses courses.4 METs : travaux légers, peindre, passer une tondeuse motorisée.5 METs : marcher vigoureusement, danser, laver une voiture.6 METs : jouer 9 trous de golf en portant son sac, pousser une ton-deuse non motorisée.7 METs : porter 30 kg, travaux d’extérieurs, creuser, bêcher, marcheren montée.8 METs : porter ses courses dans un escalier, déplacer un poidslourd, courir lentement sur un terrain plat, gravir les escaliers rapi-dement.9 METs : faire du vélo à allure modérée, scier du bois, sauter à lacorde lentement.10 METs: Nager rapidement,faire du vélo en montée,courir à 10 km/h.11 METs : porter un poids lourd (comme un enfant) plus de 2 étages.Faire du ski de fond ou du vélo rapidemment de manière soutenue.12 METs : courir rapidement de manière soutenue à plus de 12 km/h.13 METs : toute activité compétitive, incluant celles qui compren-nent des sprints intermittents, course à pied ou aviron en compé-tition, randonnée à vélo.

Tableau IV : D’après le “Veterans Specific Activity Questionnaire”.


Repères PratiquesExploration

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avant de conclure que le test est effectivement sous-maxi-mal, il faut s’assurer que le protocole d’effort utilisé a étébien adapté au sujet et qu’il n’existe pas une insuffisancechronotrope pouvant expliquer les symptômes d’intolé-rance à l’effort et dont l’étiologie devra être recherchéepour pouvoir adapter le traitement : stimulation cardiaque,modification des traitements d’une insuffisance corona-rienne ou cardiaque et réentraînement à l’effort.

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L’auteur a déclaré ne pas avoir de conflits d’intérêts concernant lesdonnées publiées dans cet article.

En dehors de la difficulté musculaire à maintenir l’effort(et cela peut être en rapport avec une pathologie musculo-tendineuse ou articulaire), il faut rechercher une hyperven-tilation. Dans les cas où une mesure des gaz expirés a étéréalisée pendant le test d’effort, un quotient respiratoire(VO2/VCO2) supérieur à 1,1 traduit un effort maximal.

Le test sera donc sous-maximal s’il n’apparaît aucun des 3critères suivants : FMT non atteinte, puissance prédite nonatteinte et pas de signe clinique évident d’effort maximum.Dans ce cas, bien entendu, le test ne sera pas interprétable.Si, en revanche, on constate que l’effort prédit a été atteint,qu’il existe des signes d’effort maximal comme décrits plushaut et que la FMT n’est pas atteinte, on parlera alors d’in-suffisance chronotrope.

L’insuffisance chronotrope est fréquente. Elle est souventresponsable de l’intolérance à l’exercice et représente unfacteur pronostique indépendant d’événement cardiaque etde mortalité [8]. Elle est présente dans un tiers des cas d’in-suffisances cardiaques expliquant les symptômes et la dimi-nution de la qualité de vie de ces patients. Il est donc impor-tant d’en faire le diagnostic et de rechercher l’étiologie pourproposer un traitement adapté : insuffisance coronarienne.On parlera d’insuffisance chronotrope lorsque la FC atteinteest < 85 % de la FMT calculée suivant la formule d’Astrandou mieux suivant celle de Tanaka. Pour plus de précision,on calculera l’augmentation de la fréquence cardiaque deréserve (FC maximale-FC de repos). Une augmentation infé-rieure à 80 % de la réserve signe l’insuffisance chronotrope.Chez les patients traités par des médicaments ralentisseurs,on utilisera la formule de Brawner.

Wilkoff [7] a proposé une formule pour établir le diagnosticd’insuffisance chronotrope même lorsque le test d’effortest sous-maximal. Cette formule permet de calculer la fré-quence cardiaque théorique en fonction de la consomma-tion d’oxygène et de la puissance développée :

FC palier = (220 - âge - FC repos) ([(METs palier - 1)/(METspic - 1)]) + FC repos.

On ne pourra utiliser cette formule que lorsque le test auraété couplé à une mesure directe de la consommation d’oxy-gène. Il existe une insuffisance chronotrope lorsque la FCdu palier est inférieure à 80 % de la FC attendue.

[ Conclusion

Un test d’effort sous-maximal n’est pas interprétablelorsqu’aucun symptôme ou signe ECG n’est apparu. Mais,

9080706050403020

131211

10987654321

1514131211

10987654321

Age(années)

METs parquestionnaire

Capacité d’exerciceprévue (METs)

Fig. 1 : Nomogramme proposé par Myers pour déterminer les METs théoriqueen fonction de l’âge et d’un questionnaire d’activité.


Repères PratiquesEchocardiographie

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Quand penserà une cardiomyopathie restrictive ?

Il faut devant un tel tableau regarder attentivement l’élec-trocardiogramme (ECG) à la recherche d’un microvoltage,voire d’ondes Q de pseudo-nécrose. En l’absence d’antécé-dents d’infarctus, il faudra penser à l’amylose. L’anamnèseest capitale, à la recherche d’antécédents d’irradiationmédiastinale, d’une chimiothérapie, d’hyperéosinophilie,de cardiopathie familiale, de myélome, d’hémochroma-tose, de greffe cardiaque…

2. Les données de l’échographie-Doppler

>>> A l’échocardiographie, les parois du cœur sont sou-vent hypertrophiées, parfois hyperéchogènes. Il peut exis-ter un aspect granité, brillant du myocarde, en faveur d’uneamylose. La cavité ventriculaire gauche (VG) est souventde petite taille. La veine cave inférieure est franchementdilatée > 20 mm et peu compliante. Il n’y a pas d’anomaliepéricardique évidente. L’amplitude de mouvement systo-lique des anneaux mitral et tricuspide est franchementdiminuée. La vitesse de propagation du flux Doppler enTM couleur est diminuée Vp < 45 cm/s (fig. 1).

>>> L’exploration Doppler recherchera un argument enfaveur d’une restriction (fig. 2) :– flux transmitral de type restrictif (type III de la classifica-tion d’Appleton). E/A > 2, temps de décélération < 150 ms.Ce profil transmitral peut être moins perturbé selon le stadeévolutif de l’affection ou si le patient est sous traitementdiurétique. Une insuffisance mitrale télédiastolique peutêtre observée dans les formes sévères,

[ Diagnostic positif

1. Contexte clinique

Devant un tableau d’insuffisance cardiaque (IC) inexpli-quée souvent globale avec hépatomégalie, voire hépatalgie(en l’absence de valvulopathie sévère, de coronaropathiesignificative, de cardiomyopathie dilatée…), le clinicien/échocardiographiste devra évoquer le diagnostic de cardio-myopathie restrictive (CMR), d’autant plus facilement qu’àl’échocardiographie la fonction ventriculaire est peu oupas perturbée et qu’à l’inverse, les oreillettes sont dilatées,témoignant d’une élévation chronique des pressions dumassif auriculaire.

➞ R. ROUDAUTHôpital Cardiologique,CHu, BOrDeAuX.

Fig. 1 : Maladie de Wegener. A : myocardiopathie restrictive avec thrombus plan tapissant tout l’apex du VG. B : flux transmitral de type restrictif. C : dilatationfranche de la veine cave inférieure.

A B C


Repères PratiquesEchocardiographie

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– flux veineux pulmonaire: onde S < onde D, onde A augmentée,– flux tricuspidien de type restrictif E/A > 2,– flux d’insuffisance pulmonaire suggérant une élévationde la pression diastolique du VD: aspect en pic-plateau,– flux de la veine cave inférieure fortement perturbé, aboli-tion (inversion télésystolique) de l’onde S, pic protodiasto-lique et inversion du flux mésotélédiastolique,– les variations respiratoires des flux sont amoindries,onde E mitrale < 5 %, onde D pulmonaire < 20 %, onde Etricuspide < 15 %,– les pressions pulmonaires sont souvent élevées, mais ledegré de sévérité de l’hypertension artérielle pulmonairedépend du stade évolutif de la pathologie.

>>> Le Doppler tissulaire apporte des arguments sup-plémentaires importants. L’analyse DTI des vélocités desanneaux mitral et tricuspide montre des vélocités effon-drées du fait de l’atteinte myocardique. Classiquement,l’onde E’ à l’anneau mitral est effondrée et les indices com-binés sont très perturbés : E/E’> 15, E/Vp > 2,5.

>>> L’analyse des déformations par speckle tracking (2Dstrain) montre un effondrement des valeurs, que ce soit enlongitudinal, radial, circonférentiel, ce qui témoigne del’importance de la maladie myocardique.

3. Les autres explorations

>>> A noter que le BNP est souvent très élevé, témoignantde l’atteinte myocardique.

>>> Une exploration hémodynamique devra être réali-sée au moindre doute, à la recherche d’un aspect de dip-plateau ventriculaire sur les courbes de pression. Cetteexploration pourra si besoin être sensibilisée par un test

de surcharge sodée. Une biopsie myocardique pourra êtrediscutée en fonction de l’orientation étiologique.

>>> L’IRM pourra apporter des éléments essentiels pourl’orientation étiologique.

[ Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel essentiel à évoquer est celui de lapéricardite constrictive sur lequel nous reviendrons dansune mise au point ultérieure. Retenons surtout qu’en casde péricardite constrictive le contexte anamnestique estdifférent, les vélocités en DTI et les déformations en speckletracking peu ou pas perturbées.

[ Diagnostic étiologique

Le diagnostic étiologique de myocardiopathie restrictive estun diagnostic d’élimination. Il faut évoquer et rechercher:– une atteinte myocardique infiltrative ou de surcharge :amylose, sarcoïdose, hémochromatose, glycogénose,mucopolysaccharide, maladie de Fabry… En faveur d’uneamylose (fig. 3), il faut retenir le contraste entre une hyper-trophie ventriculaire gauche échographique importante etun micro-voltage à l’électrocardiogramme,– une atteinte myocardique non infiltrative : sclérodermie,pseudoxanthome élastique, cardiomyopathie restrictivefamiliale, myocardiopathie mitochondriale…,– une atteinte endomyocardique : fibrose endomyocardique, hyperéosinophilie, maladie

de Wegener, fibrose endomyocardique médicamenteuse(anthracycline, sérotonine, methysergide, ergotamine…),

fibrose endomyocardique post-radiothérapie.

A noter par ailleurs qu’une myocardiopathie hypertrophiquepeut évoluer vers une restriction et qu’un infarctus du ventriculedroit peut donner une cardiopathie restrictive du cœur droit…

L’orientation étiologique reposera sur un faisceau d’argu-ments (anamnèse, ECG, aspect échocardiographique) etpourra faire appel à d’autres examens complémentaires :biopsie myocardique, IRM… Dans bon nombre de cas(36 %), la pathologie reste idiopathique.

[ Place de l’échocardiographiedans le suivi sous traitement

Elle est essentielle pour guider la thérapeutique, en par-ticulier les diurétiques dont la posologie sera adaptée en

Tricuspide Mitrale

S SD D

VCI

VCI

VP

VP

Fig. 2 : Représentation schématique des principales anomalies écho-Dopplerrencontrées dans les cardiomyopathies restrictives.


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fonction des pressions de remplissage et du calibre de laVCI. Parallèlement, le traitement de la cause, si elle a puêtre déterminée (myélome…) sera entrepris. L’évolutionconduit classiquement vers l’aggravation. Une décisionde transplantation peut être évoquée en cas d’insuffisancecardiaque réfractaire.

BibliographieCoheN a, abergel e, blaNChard b et al. Recommendations of the FrenchSociety of Cardiology concerning indications for Doppler echocardio-graphy. Arch Mal Cœur Vaiss, 2003 ; 96 : 223-263.haTle lk, aPPleToN CP, PoPP rl. Differentiation of constrictive peri-carditis and restrictive cardiomyopathy by Doppler echocardiography.Circulation, 1999 ; 79 : 357-370.seNguPTa PP, krishNamoorThy Vk, abhayaraTNa wP et al. Disparate patternsof left ventricular mechanics differentiate contrictive pericarditis from res-trictive cardiomyopathy. JACC Cardiovasc Imaging, 2008; 1: 29-38.mogeNseN J, arbusTiNi e. Restrictive cardiomyopathy. Curr OpinCardiol, 2009 ; 24 : 214-220.NihoyaNNoPoulos P, dawsoN d. Restrictive cardiomyopathies. Eur JEchocardiogr, 2009 ; 10 : 23-33.

L’auteur a déclaré ne pas avoir de conflits d’intérêts concernant lesdonnées publiées dans cet article.

Fig. 3 : Amylose cardiaque. A : infiltration du myocarde. B : flux transmitral de type restrictif. C : en DTI, effondrement des vélocités. D : micro-voltage à l’ECG.

A B

C D

IC inexpliquée

Echo : Dilatation du massif auriculaireVentricules subnormaux ± HVG

Doppler transmitral :

Flux restrictif

DTI : effondrement des vélocités myocardiquesDiagnostic différentiel avec la péricardite constrictive

Exploration hémodynamique ± biopsie myocardique

Enquête étiologique orientée par l’anamnèse, l’ECG,les données échocardiographiques et l’IRM

Arbre décisionnel


SymposiumCollège national des cardiologues français

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Les nouveaux visagesdu risque cardiométabolique

➞ F. PAILLARDCHr Pontchaillou, renneS.

C omment optimiser en 2011 laprévention cardiovasculairedes patients présentant le plus

haut risque de complications? C’estla question qui était abordée lors dusymposium Les nouveaux visages durisque cardio-métabolique organisédans le cadre du dernier congrés duCNCF à Lyon.

La présentation de F. Paillard (Rennes)abordait la question des objectifs lipi-diques chez les patients à haut risque.En France, la référence reste la recom-mandation Afssaps de 2005 qui préco-nise une cible de LDL-C < 1 g/L chezles sujets à “haut risque”, en particu-lier les sujets avec maladie vasculaireathérothrombotique avérée, les diabé-tiques cumulant deux autres facteursde risque (FR) dont la microalbumi-nurie ou une insuffisance rénale (ClCr< 60 mL/mn). Depuis 2005, plusieursrecommandations internationales ontproposé le concept de patients à “trèshaut risque” pour lesquels on recom-mande une cible plus basse de LDL-C< 0,7 g/L. Les récentes recommanda-tions de l’EAS-ESC (2011) reprennentce concept et cette cible < 0,7 g/L ouune baisse de LDL-C > 50 % de lavaleur initiale.

[ Quels sont les sujetsconcernés ?

L’EAS-ESC propose cette cible pour lespatients avec maladie vasculaire docu-

mentée, les diabétiques, les sujets avecinsuffisance rénale chronique et ceuxdont le risque cardiovasculaire glo-bal mesuré selon l’équation de risqueSCORE est supérieur à 10 % (tableau I).

Plusieurs arguments étayent cette évo-lution chez ces patients. La réductiondes événements cardiovasculairesest proportionnelle à la réduction duLDL-C dans les études de préventionet plusieurs essais ont montré une“réserve” de protection supplémen-taire avec un abaissement du LDL-Cautour de 0,7 g/L par rapport à 1 g/L(PROVE-IT en post-SCA, TNT chez lecoronarien stable en particulier chezles diabétiques). Les enquêtes récenteseuropéennes (EUROASPIRE) et fran-çaises (CEPHEUS) montrent cepen-dant que plus de 50 % des coronariensne sont pas à l’objectif < 1 g/L. La par-tie s’annonce donc difficile !

Comment y parvenir? Trois possibili-tés existent lorsque le patient n’atteintpas la cible LDL-C:– augmenter la posologie de statineest associé à une baisse de LDL-Cde 6 % pour chaque doublement dedose,– changer de statine pour une statineplus puissante (fluvastatine < pravas-tatine < simvastatine < atorvastatine< rosuvastatine) est en moyenne asso-cié à une baisse de 8 % à posologie (enmg) de statine équivalente,– enfin associer à une statine un inhi-biteur de l’absorption intestinale ducholestérol. L’adjonction d’ézétimibe10 mg abaisse le LDL-C de 18-20 %supplémentaires grâce à la complé-mentarité de son mécanisme d’actionavec celui des statines. Cette com-plémentarité a été en particulier biendémontrée chez le diabétique (étudeIN-CROSS).

2005 2011 2011Recommandation Afssaps 2005 (France) EAS-ESC (Europe) EAS-ESC (Europe)(Pays) Haut risque Très haut risque Haut risqueCible pour LDL-C < 1 g/L < 0,70 g/L (1,8 mm/L) < 1 g/L (2,6 mm/L)

ou baisse > 50 %Catégories de Patients lMCV avérée lMCV avérée l FR de niveau élevé :

l Diabète type 2 l Diabète type 2 Dyslipid. familiale,+ DFG < 60 mL/mn l Diabète 1 + MAU HTA sévère.ou + protéinurie l Ins. rénale chronique:> 300 mg/j DFG < 60 mL/mn lSCORE 10 ans:5 à 10 %ou avec ≥ 2 FR l SCORE 10 ans > 10 %

l RCV ≥ 20 %Référence www.afssaps.fr Catapano, Catapano,

Atherosclerosis 2011 Atherosclerosis 2011

Tableau I : Comparatifs des recommandations Afssaps (2005) et ESC-EAS (2011) sur les cibles LDL-C pro-posées pour les sujets à haut ou très haut risque CV.


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pas modifiées. La tolérance du trai-tement a été bonne. L’incidence descancers a été similaire entre les deuxgroupes.

Globalement, la baisse des événe-ments cardiovasculaires en fonctionde la baisse obtenue du LDL-C dansSHARP est concordante avec ce quiest observé dans les autres essais deprévention. Ainsi, l’instauration d’untraitement hypolipémiant (simvasta-tine 20 mg + ézétimibe 10 mg dansSHARP) permet d’optimiser la pré-vention cardiovasculaire dans l’IRC.

Enfin, lesymposiumseclôturait suruneintervention de D. Raccah (Marseille)qui précisait la physiopathologie dudiabète de type 2 et la place des incré-tines dans la stratégie thérapeutique.

n = 4 620) dans l’IRC de toute étio-logie, définie par une créatininé-mie > 150 µmol/L (17 mg/L) chezl’homme ou 130 µmol/L (15 mg/L)chez la femme. La moyenne de DFGétait de 27 mL/mn sur l’ensemble dela population.

L’objectif principal (événementsathérosclérotiques majeurs : décèscoronarien, IDM, AVC non hémor-ragique ou revascularisation) a étéréduit significativement de 17 % (p= 0,0022) dans le groupe SE paral-lèlement à une baisse moyenne duLDL-C entre les deux groupes de0,32 g/L (0,85 mmol/L). Ce bénéficeest concentré chez les sujets nondialysés (-22 %) et moindre chez lesdialysés (-16 %, ns). La mortalité glo-bale et l’évolution de l’IRC ne sont

[ L’étude SHARP

L’intervention de S. Kownator(Thionville) portait sur l’insuffi-sance rénale chronique (IRC), quiétait un peu l’oubliée du risque car-diovasculaire. Pourtant, le risqueaugmente fortement pour des valeursde débit de filtration glomérulaire(DFG) < 60 ml/mn et, en deçà, pro-portionnellement à la dégradationde la fonction rénale. Chez l’insuffi-sant rénal dialysé, deux études (4D etAURORA) ont échoué à montrer unbénéfice des statines.

L’étude SHARP, dont les résultatsviennent d’être publiés, a évaluél’intérêt de l’association simvas-tatine 20 mg + ézétimibe 10 mg(SE, n = 4 650) versus placebo (P,

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