08 Mars 2013 Dr Raphaël LAOUN Responsable médical Alexion Pharma France 1

08 Mars 2013

Dr Raphaël LAOUN

Responsable médical

Alexion Pharma France

*Etudes précliniques

1


*Pharmacodynamie

*Pharmacocinétique

*Etude de toxicité

*Formulation ou composition

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*Objectifs des études précliniques

*Médicament idéal:

*Puissance

*Efficacité

*Spécificité

*Très bonne tolérance

*Investiguer ces différentes données in vitro et chez l’animal avant le début des essais cliniques

*Les études précliniques sont les études pharmacologiques:

*Pharmacodynamique

*Pharmacocinétique

*Toxicité3

Pharmacodynamie

Actiondu médicament sur

l’organisme

Pharmacocinétique

Actionde l’organisme sur

le médicament

*La pharmacologie

4


Pharmacodynamie

5

*Pharmacodynamie

*Interaction d’une molécule active avec ca cible:

*Activité agoniste ou antagoniste (cible = récepteur)

*Activité stimulatrice ou inhibitrice (cible = enzyme)

*La pharmacodynamie évalue la relation dose-effet:

*Médicament bradycardisant: Efficacité d’un médicament sur le rythme cardiaque

*Médicament anti-hypertenseur: Efficacité d’un médicament sur la contraction musculaire

*Antibiotique: Efficacité cytotoxique d’un médicament par rapport à certaines bactéries

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*Pharmacodynamie

M + R ↔ M*R Réponse

*C’est un équilibre entre 2 réactions:

M + R M*R

M + R M*R

*La vitesse de la réaction (1) est proportionnelle à la concentration de M (médicament ou molécule active) et à celle de R (récepteur)

*La vitesse de la réaction (2) est proportionnelle à la concentration du complexe M*R (complexe médicament-récepteur)

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*Constante de dissociation

*A l’équilibre, la réaction (1) et (2) sont égales:

k1 [M][R] = k-1[M*R]

= = KD

KD= Constante de dissociation

8

*Constante de dissociation

*Si 50% des récepteurs sont occupés:

[R] = [R*M] KD = [M]

*KD = Concentration de médicament qui lie la moitié des récepteurs

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*Courbe effet-dose

*[R] = Concentration de récepteurs libres

= 100% - [R*M]

= = KD [M]=

*Courbe effet-dose:

[M]=

10

*Courbe effet-dose

*Emax= effet maximum du médicament

*EC50 = [M] qui produit 50% de Emax

*Dose thérapeutique = dose avec une efficacité entre 20 et 80% de l’Emax

*Au dessus de 80%: plus d’effets indésirables que d’effets attendus

*En dessous de 20%: très peu d’effets indésirables mais très peu d’effets attendus également

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*Puissance – Efficacité – LD50 –

Index thérapeutique – Marge de sécurité *L’efficacité d’un médicament est définie par l’amplitude de l’effet

maximal

*La puissance d’un médicament est définie par l’EC50

C plus puissant que A et BB moins efficace que A et C

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Index thérapeutique – Marge de sécurité *LD50= Dose létale pour 50% de la population

*ED50= Dose efficace pour 50% de la population

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Index thérapeutique – Marge de sécurité *LD50= Dose létale pour 50% de la

population


*Index thérapeutique =

*Marge de sécurité = 100

*LD1= Dose létale pour 1% de la population


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*Pharmacodynamie

Produit Naturel(ex: venin)

Extraction de la molécule pour un screening (ex: teprotide)

Optimisation et amélioration

(ex: captopril)

Méthode irrationnelle (« archaïque »)

Modélisation de la cible

(ex: protéase de l’HIV)

Modélisation d’une molécule

spécifique à la cible

(ex: Viracept)

Synthèse et test de la molécule

Méthode rationnelle (cf in silico)

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*Pharmacocinétique = ADME

*Objectif de la pharmacocinétique = Etudier

*l’absorption

*la distribution

*le métabolisme et

*l‘excrétion du médicament

*L’absorption concerne toutes les voies d’administration sauf la voie intraveineuse

*Voies d’administration:

Intraveineuse – Orale – Sublinguale – Rectale – Sous-cutanée – Intramusculaire – Transdermique

– Topique – Inhalation

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Pharmacocinétique

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* Absorption – Distribution – Métabolisme – Excrétion

Orale

Intraveinseuse

Sublinguale

Rectale

Souscutanée

Intramusculaire

Transdermique

Absorption gastrointestina

le

TissusDiffusion/

Absorption

Foie Métabolisme

SangDistribution

Rein / Excrétion

TissusDiffusion/

Absorption

Interaction médicament

-cible

InhalationPoumonsDiffusion/

Absorption18

*Pénétration du médicament dans le sang à partir de son lieu d’absorption

*Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine

*Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse

*Absorption

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*Voie orale:*Avantages: *Facile , économique

*résorption correcte

*Assez rapide

*Inconvénients: *Effet de 1er passage hépatique (destruction d’une

partie du médicament par le foie avant son action)

*Latence entre moment de l’ingestion et l’effet

*Destruction par les sucs digestifs

*Irritation du tube digestif

*Impossible à utiliser si vomissements ou coma

*Goût désagréable

*Interférences possibles avec l’alimentation, les boissons… 20

*Voie parentérale:*Avantages:* Contact direct avec le sang ou le liquide interstitiel* Effet plus rapide* Injection au lieu désiré

* Inconvénients:* Douleur, irritation* Infection* Réversibilité quasi impossible

*Voie IV* Injection lente car risque de choc* Injecter dans la lumière de la veine car risque d’irritation pour

l’endoveine* NE JAMAIS INJECTER DE SUSPENSIONS NI DE SOLUTIONS

HUILEUSES* Vérifier l’absence de précipité avant l’injection

*Voie IM: attention aux risques infectieux, abcès, piqûres vasculaires, piqûres nerveuses, douloureux

*Voie SC: douloureuse

* Intrarachidienne, épidurale….: action locale

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*Voies trans-muqueuses:

*Sublinguale (Perlinguale):*Évite l’effet de 1er passage hépatique

* Rectale: irritation possible de la muqueuse

*Vaginale, nasale, oculaire

*Voie pulmonaire

*Très bonne résorption: gaz et aérosols

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*Facteurs pouvant modifier la résorption*Facteurs physiopathologiques : *l’âge, l’activité physique, la grossesse, la diarrhée ou la constipation, certaines maladies chroniques, …

*Facteurs exogènes:*L’alimentation: *modification de la vitesse et/ou de l’intensité de la

résorption.

*Attention aux laitages.

*Médicaments associés des interactions médicamenteuses

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*Distribution*Juste après l’absorption, le Mdt parvient dans le plasma où il

se trouve sous deux formes:

*Forme liée aux protéines plasmatiques – Sorte de réserve en PA

*Forme libre seule responsable de l’action pharmacologique

*Liaison aux protéines plasmatiques

M + P MP

Le médicament se fixe sur les protéines plasmatiques (albumine, globuline) qui le transportent.

Conséquences:*Meilleure solubilité du médicament;*La partie liée n’est pas active;*Compétition entre deux médicaments pour le même site de

liaison effets secondaires.

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*Diffusion tissulaire

La fraction libre du Mdt diffuse vers les tissus et passe du « compartiment » plasmatique vers le « compartiment » tissulaire

Le médicament peut se fixer au niveau:

*de son site d’action EFFET DU MDT

*du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex. les médicaments lipophiles se fixent aux tissus graisseux) risque d’effets secondaires à plus ou moins long terme.

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*MétabolismeLes transformations métaboliques concernent la plupart des médicaments

*But: rendre le médicament plus hydrosoluble pour faciliter son élimination

*Site de métabolisme: foie (+++), poumons, rein

*Réactions:

M M-OH M-O-Conjugué

Élimination urinaire ou biliaire

Phase I Phase II

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*Notions complémentaires:*Dans certains cas le métabolisme conduit à la formation:*De métabolites actifs: le médicament administré est appelé

Prodrogue

*De métabolites toxiques.

*Inducteurs & inhibiteurs enzymatiques: *d’inducteurs enzymatiques: médicaments qui stimulent le

métabolisme hépatique d’autres médicaments; Les médicaments qui sont co-administrés avec des inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs.

*d’inhibiteurs enzymatiques: médicaments qui bloquent le métabolisme hépatique d’autres médicaments;Les médicaments qui sont co-administrés avec des inhibiteurs enzymatiques seront donc plus actifs.

*Le rythme d’administration sera d’autant plus important que le métabolisme est rapide;

*Notion de 1er passage hépatique27

*Elimination

1) Filtration glomérulaire: passage de substances du sang vers l’urine

2) Réabsorption de substances de l’urine vers le sang3) Excrétion finale du plasma vers l’urine

Glomérule Artériole Afférente

Artériole efférente

Urine définitive

1

2

3

NEPHRON

• Rénale

28

*Biliaire = gastro-intestinalePour les substances de haut poids moléculaire.

*PulmonaireElimination dans l’air expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou l’alcool.

*Divers*Lait maternel*Salive*Peau et phanères*larmes

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* Les paramètres cinétiquesLe modèle pharmacocinétique est une représentation

mathématique de la réalité biologique. Il permet de réaliser des adaptations posologiques.

* Demi-vie (T1/2): intervalle de temps au cours duquel la quantité de médicament (Co) est diminuée de moitié (Co/2)

T½ =

* On considère que 5 Demi-vie sont nécessaire pour éliminer totalement le produit

Co

Co/2

Concentration

TempsT1/2

30

*Clairance totale: volume sanguin totalement débarrassé d’un médicament par unité de temps;

*Volume de distribution

*Biodisponibilité: % de médicament en solution qui après administration atteint la circulation générale.

31

* L’objectif de la pharmacocinétique = équilibrer l’organisme par rapport au médicament

* La cinétique doit surtout être connue après des administrations chroniques afin:* D’obtenir une efficacité thérapeutique rapidement;* De maintenir en permanence une concentration plasmatique active;* D’éviter les phénomènes d’accumulation.

* Ces données permettent de déterminer:

* la dose de médicament à prescrire;

* d’évaluer la fréquence des prises.

Cette fréquence est évaluée de telle sorte qu’à un instant donné, la quantité de

médicament injecté = quantité de médicament éliminé

Etat d’équilibre ou Steady State

*Utilisation pratique

32

L’état d’équilibre est toujours atteint au bout de 5 demi-vies

Steady state

temps

Concentration

33

*Etablir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique: clairance, volume de distribution et demi-vie

*Détermination de l’intervalle thérapeutique

temps

Concentration

Seuil toxique = Cmax

Seuil thérapeutique= Cmin

Intervalle thérapeutique

*Établissement d’un schéma thérapeutique

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* Établir l’intervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans l’intervalle thérapeutique

Pour définir l’intervalle, il faut connaître la demi-vie du médicament et l’intervalle thérapeutique

temps

Concentration 1

2

3

35

Clairance

BiodisponibilitéDose par unité de temps =

X Concentration cible

Propriétéspharmacodynamiques

Propriétéspharmacocinétiques

*Relation entrepharmacocinétique et

pharmacodynamie

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Etapes

*Paramètres pharmacocinétiques

1 - Absorption 1 - Biodisponibilité

Paramètres PK

2 - Distribution

3 - Métabolisme

4 - Excrétion/Elimination

2 - Volume de distribution,

% de liaison aux protéines plasmatiques

3,4 - Clairance

4 – Temps de demi-vie37


Etudes de toxicité

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*Etudes de toxicité

*Obligatoire pour évaluer la tolérance avant le début des études cliniques

*Etude de toxicité

*Etude de carcinogénécité

*Etude de génotoxicité

*Etude de toxicité sur la reproduction

39

*Etudes de toxicité 1/6

*Objectif de ces études

*Etudes de toxicité

*Dose unique

*Doses répétées

*Paramètre à surveiller

40



*Décrire la relation temporelle entre l’exposition systémique chez l’animal et la dose dans une étude de toxicité

*Evaluer la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de la toxicité

*Evaluer la dose maximum tolérée

*Evaluer l’AUC correspondante chez les rongeurs et les non rongeurs

*Permettre le développement d’études de toxicité ultérieure

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*Dose unique

*Il s’agit des premières études de toxicité

*Pas de données de pharmacocinétique concernant la toxicité à ce stade

*Objectifs:* Permets de choisir les doses pour une administration répétée

* Identifier un organe sensible à la toxicité de la molécule testée

* Permets d’évaluer les doses initiales des études cliniques chez l’homme

*Etudes effectuer sur deux espèces de mammifères: * Un rongeur (souris ou rat)

* Une autre espèce qu’un rongeur (lapin)

*Voie d’administration* La voie d’administration prévue chez l’homme

* Voie intraveineuse42


*Doses répétées*Evaluer l’effet sur le long terme du médicament

*Etudes effectuer sur deux espèces de mammifères:

*Un rongeur (souris ou rat)

*Une autre espèce qu’un rongeur (lapin)

*Quand réaliser une étude de toxicité avec une administration répétée*½ tissulaire > ½ plasmatique => accumulation tissulaire

*Concentration plasmatique plus élevée suite aux études pharmacocinétiques lors d’une administration répétée que celle retrouvée lors d’une administration unique

*Quand les modifications histopathologie attendues ne peuvent être engendrées par une exposition à cours terme

*Un traitement ciblé (cible un organe particulier)43


*Durée minimum pour une étude de toxicité avec une administration répétée

Durée des études cliniques

Rongeurs Non rongeur

Dose unique 2-4 semaines 2 semaines

<2 semaines 1 mois 1 mois

<1 mois 3 mois 3 mois



>6 mois 6 mois 6-9mois

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*Paramètres à surveiller*Poids

*Signes cliniques

*Fonction d’organe

*Biochimie

*Mortalité

*Surveillance cardiovasculaire

*Surveillance pulmonaire

*Surveillance neurologique

45

*Etudes de carcinogénécité 1/5


*Nécessité de ces études de carcinogénécité

*Choix de l’espèce animale

*Paramètre à surveiller

46



*Evaluer le potentiel carcinogène chez l’animal

*Un doute sur le potentiel carcinogène (études de toxicité, anciennes données chez l’homme, données de laboratoire…) entraine la réalisation de ces études chez l’animal

*Concernent des médicaments qui doivent être administrés sur une durée prolongée

47


*Nécessité de ces études de carcinogénécité (1/2)

*Durée d’exposition au traitement ≥ 6 mois ou utilisation du traitement à répétition (même si pour une durée < à 6 mois) (ex: traitement pour une rhinite allergique, traitement de l’anxiété, traitement de la dépression…)

*Alertes particulières

*Potentiel carcinogène de la classe thérapeutique

*Structure connue pour son risque carcinogène

*Présence de lésions prénéoplasiques dans les études de toxicité

*½ vie tissulaire longue du médicament ou d’un de ses métabolites

*Présence d’un risque de génotoxicité (test in vitro et in vivo)

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*Nécessité de ces études de carcinogénécité (2/2)

*Si ces études sont nécessaire, elles sont obligatoires pour le dossier d’enregistrement

*Les études cliniques peuvent néanmoins débuté en parallèle (sauf présence d’un risque connu)

*Pour certaines pathologies graves (pas d’autre traitement et population avec une espérance de vie limité) ces études peuvent même être faites après l’enregistrement du médicament

*Cas des protéines de synthèse ou de leur analogues

*Pour des protéines utilisées en traitement de remplacement, les études de carcinogénécité ne sont pas nécessaire

*Pour toutes les autres protéines, ces études sont nécessaires

49


*Les rats sont l’espèce animale la plus utilisée

*Une deuxième espèce peut être utilisée

*Une deuxième espèce n’est pas utile si le potentiel carcinogène est mis en évidence sur une première espèce animale

*Le mode d’administration est celui qui est prévu chez l’homme

*Une étude de carcinogénécité systémique n’est pas nécessaire pour des produits topique qui ne diffuse pas

*Paramètres à surveiller:

*Les hormones

*Les facteurs de croissance

*L’activité enzymatique tissulaire

*Anapath (morphologie cellulaire)

50

*Toxicité sur la reproduction 1/5


*Choix de ces études

*Choix des espèces animales

*Choix des doses

51



*Révéler tout effet d’une ou plusieurs substances sur la reproduction animale

*L’administration répétée d’une substance permet d’évaluer l’effet toxique de celle-ci sur la reproduction et en particulier sur la fertilité chez l’homme

*Toute extrapolation vers l’homme repose sur une pharmacocinétique comparative de cette substance

*Les études doivent couvrir tout un cycle de vie (de la conception dans une 1ère génération à la conception dans la génération suivante):

*De la conception à la maturité sexuelle

*Et l’animal adulte

52


*Choix de ces études

*Les premières séries d’études doivent être conçue pour détecter un effet sur la reproduction

*Les études suivantes sont conçues au cas par cas selon l’effet détecté

*Un effet peut être dû à plusieurs cause

*Les études doivent caractériser cet effet, en particulier la relation effet-dose

53



*Chez les mammifères

*De préférence la même espèce que dans les autres études de toxicité

*Raison pour choisir les rats:

*Praticité

*Comparabilité

*Abondance de donnée chez cette espèce

*Lors de l’évaluation de l’embryotoxicité une deuxième espèce est nécessaire (par ex: lapin)

*Chaque espèce a un désavantage

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*Choix de la dose*Le choix de la dose la plus élevée se fait à partir des

études déjà réalisées (pharmacocinétique, toxicité aiguë et chronique…)

*Quelques exemples de facteurs limitant qui permettent de définir la dose élevée à administrer:* Perte de poids

* Prise de poids importante

* Toxicité au niveau d’un organe spécifique

* Perturbation du bilan hematologique ou biochimique

* Réponse pharmacologique exagérée (ex: sédation, convulsion)

* Limitation par la cinétique (saturation de la concentration plasmatique ou tissulaire)

* Augmentation marquée de la mortalité embryonnaire dans des études précédentes

*L’administration se fait par dose décroissante

*Un intervalle réduit entre les deux doses successives permet d’établir une courbe effet-dose si elle existe.

55


Tolérance d’un médicament issue de la biotechnologie

56

*Tolérance 1/7

*Impuretés ou contaminations dans les médicaments issues des biotechnologies:* Bactéries

* Champignons

* Insectes

* Plantes

* Ou cellules animales …

*Risques:* Allergies

* Infections virales

* Intégrations de produits génétiques (séquences ADN) dans le génome humain (théorique)

*Ne pas oublier les modifications (améliorations) que peut subir la molécule avant le passage aux essais cliniques

57

*Tolérance 2/7

*A considérer avant le début des études précliniques (comme pour tous les médicaments):


*Age

*Etat physiologique

*Route d’administration et schéma d’administration

*Stabilité du produit dans les conditions normales d’utilisation

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*Tolérance 3/7


*Utilisation d’une espèce animale adaptée:

*Espèce dans laquelle la substance testée possède une active pharmacologique

*Espèce ou les récepteurs ou les épitopes sont présents

*La distribution des récepteurs/épitopes est importante pour évaluer le risque potentiel de toxicité in vivo

* La meilleur espèce est celle qui présente une distribution des récepteurs identique à celle de l’espèce humaine.

*Une espèce animale qui ne présente pas une distribution des récepteurs cibles comparable à l’espèce humaine peut être utile dans certains cas où on a l’intention d’évaluer la réactivité croisée avec d’autres tissus et récepteurs (en générale, ces études ne sont pas recommandées)

*En l’absence d’espèce animale adaptée, l’utilisation d’une espèce animale transgénique peut être utilisée.

59

*Tolérance 4/7


*Nombre d’espèces nécessaires pour les études de toxicité

*Toxicité sur 2 espèces différentes

*Possible sur une seule espèce si

* produit déjà connu

* Ou une seule espèce a été identifiée avec un profil similaire à l’espèce humaine

*Nombre et genre des animaux utilisés:

*La durée et la fréquence du suivi doivent être augmentées pour compenser le nombre souvent limité d’animaux utilisés

*Les deux genres doivent être utilisés

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*Tolérance 5/7

*Choix de la dose:

*Les modèles de PK/PD permettent d’identifier:

*La dose responsable de l’effet maximal dans l’espèce testée

*La dose responsable d’une biodisponibilité 10 fois plus élevé que celle recherché dans les études cliniques

*La dose la plus élevé est choisie pour les études de toxicité

*Une seule exception: problème de faisabilité de ces études avec cette dose

*En l’absence de donnée de PD in vivo/ex vivo, les données de PK in vitro peuvent être utilisées

*Durée des études:

*Traitement chronique:

*Etudes de toxicité de 6 mois 61

*Tolérance 6/7

*Etudes d’immunogénécité:

*Ces études chez l’animal ne prédisent pas les effets d’immunogénécité chez l’homme: faible reproductibilité

*Quand évaluer les anticorps anti-substance active:

*Preuve d’une activité PD altérée

*Modification inattendu de la réponse (en l’absence d’un marqueur PD identifié)

*Preuve d’une réaction ou d’un effet indésirable médiés par une réaction immune:

* Formation de complexe immuns

* Vasculite

* Anaphylaxie…

*Souvent judicieux de préserver des échantillons sanguins (car il est souvent difficile d’évaluer le risque d’immunogénécité en amont)

62

*Tolérance 7/7

*Etude sur la reproduction:

*L’exposition embryofoetale doit être prise en compte:

*Les protéines de haut poids moléculaires (>5000 D) ne traversent pas la barrière placentaire par simple diffusion

*Les Anticorps monoclonaux ont un poids supérieur à 150 KD

*Mécanisme de transport spécifique pour les Ac Monoclonaux:

* Récepteur Fc néonatal (FcRn)

* L’exposition fœtale varie d’une espèce à une autre

*Exemple des IgG:

* Diffusion faible durant l’organogénèse (1er trimestre)

* Diffusion augmente durant le 2° trimestre et atteint un pic au cours du 3° trimestre

*Une durée de suivi post-natal de 1 mois est nécessaire

63


Essais chez l’animal, essais in vitro, ex vivo et in silico

64

*Essais chez l’animal

* Malgré les informations très riches des essais chez l’animal:

* Echec de beaucoup de molécules au stade suivant des études cliniques (Seulement 10% des molécules arrivera sur le marché)

* Echec dû à un problème de toxicité (1/3 des cas)

* La toxicité chez l’animale ne prédit pas la toxicité chez l’homme

* La toxicité chez l’animale connue mais le potentiel toxique chez l’homme n’est pas acceptable

* La marge entre efficacité et toxicité est difficile à contrôler

* Modèles d’animaux

* Les deux modèles préférés: souris et rat

* D’autres modèles sont utilisés: hamsters, porc et lapin…

* Les animaux transgéniques (souris knockout pour le gène p53 par exemple => incidence élevé de tumeur)

* Nouvelle méthode de développement

* Ex vivo

* In vitro

* In silico

65

*Essais ex vivo

*Essai sur un organe entier (ex: poumon)

66

*Essais in vitro

*Utilisation de plus en plus fréquente

*Coût

*Disponibilité

*Rapidité des résultats

*Moins de problème avec la protection des animaux

*Par exemple: Test Caco-2

*Cellules cancéreuses en provenance d’un carcinome colorectal

*Culture sur une membrane semi-perméable

*Maturation vers de cellules épithéliales intestinales

*La perméabilité à travers ces cellules permet d’évaluer l’absorption intestinale d’un médicament

67

*Essais in silico

*In silico = simulation informatique

*Construite à partir de l’importante base de donnée qu’on possède des essais in vivo et in vitro

*De données très variées peuvent être évaluées

* Interactions moléculaires

*Données biologiques

*Données pharmacologiques

* Toxicité

*Plusieurs modèles existent

*DEREK: Evaluation de la toxicité

*METAPC: Evaluation du métabolisme et de la biodégradation

*METEOR: Evaluation de la transformation métabolique

*Oncologic: Evaluation de la carcinogénécité

* PASS: Prédits plus de 900 effets pharmacologiques: efficacité, mécanisme d’action, carcinogénécité, embryotoxicité etc…

68

*Essais in silico

*Permet l’optimisation d’une molécule

69


Formulation

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*Formulation

*Un médicament = substance active + excipients

*Composition du Mopral (10, 20 et 40 mg):

*Substance active = omprazole

*Excipients = cellulose + cellulose hydroxypropyl + cellulose microcristalline + mannitol + lactose anhydre …

*Pourquoi des excipients en plus?

*Contrôler la libération de la molécule

*Améliorer la ½ vie du médicament

*Améliorer l’absorption et la biodisponibilité

*Améliorer la dissociation du médicament

*Améliorer la stabilité du médicament

*Faciliter la fabrication

*Masquer le goût d’un médicament71

*Formulation

*Quelques excipients et leur effet notoire

*Simethicone emulsion: éviter au produit de mousser

*Selenium: antioxydant

*Vitamines A, C et E: antioxydant

*cellulose hydroxypropyl, lactose: liant

*Gélatine: gellule

*Dioxyde de titane : colorant

*cellulose microcristalline: facilite la désintégration du comprimé

*Stéarate de magnésium: lubrifiant

*Sucrose

*Pour plus d’excipients: www.pharma-excipients.com72

*Formulation

*Tests de dissociation

*Avec un pH entre 1.2 et 6.8 et peut aller jusqu’à 8

*Température de 37±0.5°C

*Les tests in vitro peuvent nécessité une validation in vivo

*Tests de stabilité

*Evaluer la stabilité du médicament lors du stockage

*Conditions différentes de température allant de -15°C à 40°C

*Conditions d’humidité élevée >75%

*Une combinaison entre humidité élevée et température élevée

*Photostabilité (source de lumière visible et ultraviolette)

*Les propriétés du médicament sont évaluées après le test de stabilité pour observer les éventuelles modifications pharmacologiques

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En résumé: Zyprexa

74

*Zyprexa

*Description:*L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement

antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

*Formule chimique: 2 methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)10H-thieno[-2-3-b][1,5]benzodiazepine

75

*Zyprexa

*Pharmacodynamie:* Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains

récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, alfa1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1.

* Son action sur la schizophrénie est due à son action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques

*Pharmacocinétique:* L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations

plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée.

* 40% est métabolisé suite au premier passage hépatique

* ½ vie de 21 à 54 heures (variabilité élevée dépend de l’âge et sexe)

* L’équilibre est atteint après une semaine d’administration (concentration 2 fois supérieure à celle d’une administration unique)

* Le métabolisme passe par une oxydation au niveau du cytochrome P450

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*Zyprexa

*Toxicologie* Les chiens développent une neutropénie réversible et/ou anémie

hémolytique réversible après 1 à 10 mois de traitement à une dose 17 fois supérieure à la dose maximum chez l’homme (mg/kg)

* Les souris ont montrés une réduction des lymphocytes et des neutrophiles après une durée de 3 mois

*Composition:* Excipients: lactose monhydrate – cellulose hydroxypropyl – crospovidone

– caranoba cire – Magniésum stéarate …

*Conservation:* 3ans

* A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et l'humidité

77

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08 Mars 2013 Dr Raphaël LAOUN Responsable médical Alexion Pharma France 1