1 É tude m é thodologique d une r é action domino initi é e par le t é tra-ac é tate de plomb et application à l approche de la synth è se des iridals

1

Étude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

et application à l’approche de la synthèse des iridals

Sous la direction du Dr. Siméon Arseniyadis

Iris pseudacorus

Guillaume Gauron

2

Introduction

1. Etude Méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

Réaction domino du laboratoire

Mécanisme

Résultats et contrôle stéréogénique

2. Approche de la synthèse des iridals

La famille des iridals

Intérêt synthétique et propriétés biologiques des iridals

Différentes approches de la synthèse de l’iridal

Perspectives et conclusion

Plan

3

O

Pb(OAc)4CH3CN, t.a.

O

OtBu

OAc

H

OAc

80%

111

3

4

56

78

9

Découverte de la réaction domino

Introduction

O

O

cétone deHajos-Parish

OtBu

HO

HO1

O

Pb(OAc)4CH3CN, t.a.

O

OtBu

OAc

H

OAc

80%

1

34

11

9

67

5

8AcO

OHOAc

OtBuO

ROH

OBz

O

Paclitaxel

CA B

OtBu

O O

COH

OtBu

O O

COH

O

O

cétone deWieland-Miescher

HO

OtBu

HO Pb(OAc)4CH3CN, t.a.

O

OtBu

O91%

4

Réactions domino

Introduction

Cycles hautement fonctionnalisés :

Accès à des squelettes taxoïdes ou stéroïdes

X

HO

HO

n O

X

OAc

AcO

O

O

X

AcO OAcO n = 2n = 1

I : n = 1II : n = 2

2.5 eq Pb(OAc)42.5 eq Pb(OAc)4

CH3CNCH3CN6 7

Expansion de cycleExpansion de cycleDiols bicycliques

insaturés

Cycles pontés

XHO

O

n

K2CO3, MeOH : H2OK2CO3, MeOH : H2O

X

OO

HO

n

1) LAH, Et2O, 0°C1) LAH, Et2O, 0°C

2) Acétone, p-TsOH2) Acétone, p-TsOH

Triol avec fonctions oxygénées différenciées

5

Vers le noyau cyclohexane de nombreux composés naturels biologiquement actifs : une approche basée sur la réaction domino

Introduction

R3

R2

HO

HO

R1

R7

R4

R6 R5

n

a n=0b n=1

OH

O

OH

12

34

5

6

7 89

1011

12

13 1415 16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829 30

C30Iridal

OH

O

OH

1 2

34

5

67

8 910

11

1213 14

1516

1718

25

26

27

28

C31γ-Irigermanal

HO

O

OH

HO13

18

2

5

8

12 22

1

34

6

7 910

11

25

26

27

16

17

28

14

C31Iripallidal

H

O

HO

OO O

89 12

10

15

1

11

5

4

32

13

714 6

C24Acide galbanique

OO

O

HH

1211

12

15

19

C20Phomactine D

CélorbicolC15

OAcOBz

OOBz

510

123

4

1512

13

67

9

14

8

R

O

O

O

2

3

1

45

6

789

1011

12

13

14

Pathylactone A : R = OHNapalilactone : R = Cl

C14

6

Critères pour une "bonne" réaction domino

Tietze, F. L. Chem. Rev. 1996, 96, 115-136.

Premier centre stéréogénique introduit catalytiquement en début de synthèse

Réaction modulable, étendue à large échelle, stéréosélective

Mise en pratique simple

Bons rendements

Pas de sous-produit, ou sous-produits inoffensifs

Produits de départ et réactifs facilement disponibles

Procédé efficace, élégant et non-polluant

1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

7

M

Attaque électrophile du métal sur l'oléfine

"M"+

(5d10)

Electrophilie

ole fines : bonnes bases -π

Autre 5d10: Tl3+, Hg2+, Au+

Le plomb, un métal polyvalent.


Pb(OAc)4

PbO

O

O

O

O

O

O

O

Pb

O

O

OO

O

O

OO

structure rayons-X

Pb4+ / Pb2+ = 1.7V

Mn3+ / Mn2+ = 1.6V

Tl3+ / Tl1+ = 1.25V

Hg2+ / Hg0 = 0.85V

Sn4+ / Sn2+ = 0.15V

Pd2+ / Pd0 = 0.92V

Potentiel d'oxydation

C Pb2.29 Å

31 Kcal/mol

C C1.54 Å

87 Kcal/mol

Energie de dissociation

8

Pb(OAc)3

OAc

OR

PbO

O

OAc

O O

OAc

Pb(OAc)4

OR

HO

O

molécule pontée

4

O

OR

O

Rétro-Claisen

OR

O

O

Aldol

B

O

OR

O

HO

3

611

10

27

ènone

O

H

OR

OH OO

K2CO3

MeOH-H2O25°C

H

OR

OO

toluène

PhI(OAc)2ouPb(OAc)4

OR

O O

[4+2]

1

"demi-cascade"

Diversité de la cascade et plusieurs arrêts possibles


OR

HO

HO10

11

27

O

OR

AcOO

Expansion de cycle

H

OAc

O

OR

AcO OAcO

2

1011

6

27

H

"cascade"

O

OR

OO

1110

6

27

9

R1

O O

AcO

O

R1R7a

O O

O

R1

R7a

AcO OAcO

2

O

R1

R7a

O

HO

3

R1

R7a

HO

O

4

R3

1

R4

R5

R6

R6R6

R6

R2

R2 R2

R2

R1

O

R5 R4

O

R7aR6

R2

R3

R1

R7a

HO

HO

n

a n=0b n=1

R6

R5

R2

R4 R3

R3

n

5

R2

R6

avec n = 0

Aspect modulable de la réaction dominovoie synthétiquerestant à explorer

voie synthétiquerestant à explorer

voie synthétiqueexplorée

voie synthétiqueexplorée

voie synthétiqueexplorée avec n=1


10

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5partie "sud"

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

partie "nord"

Etude méthodologique sur le diol issu de la cétone de Hajos-Parrish

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5


11

3

Pb(OAc)4, MeCN, 100°C

OtBu

OtBu

OO

OtBu

OtBu

O O

Z

3

3

Pb(OAc)4, MeCN, 100°C

O

OtBu

OAc

OR

OAcO

H R = Ac: 26% Bn: 21%

(micro-onde)

3

OtBu

OtBuO

O

E

OtBu

HO

HO

OtBu

3

OtBu

HO

HO

OR

R = Ac, Bn

3

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

Fonctionnalisation de la partie sud (position R3)


12

Pb(OAc)4, MeCN, t.a.

OtBu

O O

CO2Me

89%4

OtBu

OO

OtBu

O OPb(OAc)4, MeCN, t.a.

15%72%

44

4

OtBu

HO

HO

CO2Me

OtBu

HO

HO4



R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

13

produit de départ

Pb(OAc)4,toluène ou CHCl3

t.a. ou 80°C

OTBS

HO

HO

OMOM

BuLiBu3SnCH2OMOMTHF, -78°C

81%

5

O

O

OTBSPb(OAc)4,toluène ou CHCl3

instablet.a. ou 80°C5O

OTBS

AcO

5

MeLiTHF, -78°C

OTBS

HO

HO65%5



R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

14

OtBu

O O

CO2Me

groupement accepteur

R4

OtBu

OO

OtBu

O O

groupement donneur

R5

produit de dégradationoupas de réaction

O

OtBu

OAc

OR

OAcO

HR3

température élevéerendement faible

HO

HO

R3

R4

R5

Conclusion pour la fonctionnalisation de la partie sud


15

HO

HO

OtBuMe

1) MeLi, THF, -78°C (79%)2) TBAF, THF, 60°C (80%)

6

O

TBSO

OtBu1) TBSCl 1eqimiazole (50%)

2) DMP, CH2Cl2pyridine (61%)

6

6

OH

O

OAc OAc

OtBu

Pb(OAc)4CHCl3, t.a.

35%

HO

HO

OtBu

1) , THF, -78°C (64%)2) TBAF, THF, 60°C (86%)

MgBr

6

OH

O

OAc OAc

Me

OtBu

Pb(OAc)4CHCl3, t.a.

52%

6

HO

HO

OtBu

6

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

Fonctionnalisation de la partie nord (position R6)

1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb.

16



OtBu

HO

HO

HO

HO

1

1

O

Pb(OAc)4CH3CN, t.a.

O

OtBu

OAc

H

OAc

80%

O

Pb(OAc)4CH3CN, t.a.

O

OAc

H

OAc

82%

OtBu

O O

COH

O O

COH

AcO

OHOAc

OtBuO

ROH

OBz

O

Paclitaxel

CA B

AcO

H HOAc

OAc

Taxuyunnanine

CA B

OAc

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

17

TMSO

TMSO

OTMS

OMOM

TMSOTfCollidineToluène, -30°C

75%

1

HO

HO

OTHF/HCl (10%)5°C (80%) 1

HO

O

O

HO

1) éthylène glycolAPTS, tamis 4Åt.a. (95%)

2) Pb(OAc)4toluène, 90°C (75%)3) LiAlH4éther, 0°C (98%)



O

O

cétone deHajos-Parish

1RO

RO

OTMSOTfCollidineCH2Cl2, 0°C

R = TMS (77%)R = TBS (89%)

ouTBSCl, ImDMF, 0°C

TMSO

TMSO

O

1

OH

TMSO

TMSO

MeLiTHF, -78°C

74%

1

THF, -78°C

TMSO

TMSO

OH

MgBr36%

1HO

HO

OH

1TBAFTHF, t.a.

100%

OH

TMSO

TMSO

OMOMBu3SnCH2OMOMnBuLiTHF, -78°C

81%

1

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

18

iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a. (98%) TBSO

TBSO

OMOMAc2O, DMAPPy, t.a. (60%)

TBSO

TBSO

OAc

TBSO

TBSO

O

OH

TBSO

TBSO

MeLiTHF, -78°C74%

1

1 1 1

TBSO

TBSO

OH

propyne, nBuLiTHF, HMPA-78°C (82%)


TBSO


TBSO

TBSO

OAc

TBSO

TBSO

O

OH

TBSO

TBSO

MeLiTHF, -78°C74%

1

1

1 1 1

TBSO

TBSO

OH



TBSO


TBSO

TBSO

OAc

TBSO

TBSO

O

OH

TBSO

TBSO

MeLiTHF, -78°C74%

nBuLi, THF-78°C (55%)

TBSO

TBSO

OH

nBu1

1

1

1 1 1

TBSO

TBSO

OH



TBSO


TBSO

TBSO

OAc

TBSO

TBSO

O

OH

TBSO

TBSO

MeLiTHF, -78°C74%


TBSO

TBSO

OH

nBu1

1

1

1 1 1

TBSO

TBSO

OAc

1

1)THF, -78°C (95%)2) Ac2O, PyDMAP, t.a. (83%)

MgBr

TBSO

TBSO

OH


TBSO

TBSO

OH

nBuLi, HMPATHF, -78°C (62%)

OBn

OBn


TBSO


TBSO

TBSO

OAc

TBSO

TBSO

O

OH

TBSO

TBSO

MeLiTHF, -78°C74%


TBSO

TBSO

OH

nBu1 1

1

1

1 1 1

TBSO

TBSO

OAc

1


MgBr

(EtO)2P(O)CH2COOEtNaHMDS, THF, 60°C (90%) TBSO

TBSO

O

OEt

TBSO

TBSO

OH


TBSO

TBSO

OH

nBuLi, HMPATHF, -78°C (62%)

OBn

OBn


TBSO


TBSO

TBSO

OAc

TBSO

TBSO

O

OH

TBSO

TBSO

MeLiTHF, -78°C74%


TBSO

TBSO

OH

nBu1 1

1

1

1 1 1

1

TBSO

TBSO

OAc

1


MgBr

1) (EtO)2P(O)CH2COOEtNaHMDS, THF, 60°C (90%)2) TBAF (91%)

HO

HO

O

OEt

HO

HO

OH

1) propyne, nBuLiTHF, HMPA-78°C (82%)2) TBAF (81%)

HO

HO

OH

1)nBuLi, HMPATHF, -78°C (62%)2) TBAF (70%)

OBn

OBn

1) iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a. (98%)2) TBAF (100%)

HO

HO

OMOM1) Ac2O, DMAPPy, t.a. (60%)2) TBAF (98%)

HO

HO

OAc

TBSO

TBSO

O

OH

TBSO

TBSO

MeLiTHF, -78°C74%

1) nBuLi, THF-78°C (55%)2) TBAF (100%)

HO

HO

OH

nBu1 1

1

1

1 1 1

1

HO

HO

OAc

1

1)THF, -78°C (95%)2) Ac2O, PyDMAP, t.a. (83%)3) TBAF (88%)

MgBr

Ac2O, DMAPPy, t.a. (60%)

TBSO

TBSO

OAc

TBSO

TBSO

O

OH

TBSO

TBSO

MeLiTHF, -78°C74%

1

1 1



TBSO

TBSO

O

1TBSO

TBSO

O

OH

TBSO

TBSO

MeLiTHF, -78°C74%

1

1

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

19

12

TMSO

TMSO

OH


TBAF, THFt.a. (97%)

O

HO

HO

12

12

TMSO

TMSO

OH OMOM

Bu3SnCH2OMOMnBuLi, THF, -78°C(58%)

O

TMSO

TMSO

LDA, THF, -78°Cbromure d'allyle (40%) 1

2

Fonctionnalisation de la partie nord (positions R1 et R2)


TMSO

TMSO

O

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

TBAF, THFt.a. (71%)

HO

HO

OH OMOM

12

20

OAc

HO

HO

1) Pb(OAc)4benzène, 90°C(35%)2) TBAFTHF, 60°C85% 1

2

OMOM

HO

HO

O

12

TBAFTHF, 60°C90%

OMOM

HO

HO

OBn

12

1) NaH2) BnBr, DMFt.a. (70%)3) TBAFTHF, 60°C(50%)

1) VO(acac)22) tBuOOHbenzène, 90°C

OH

TBSO

TBSO

O

95%

12

OAc

TBSO

TBSO

Pb(OAc)4benzène90°C

35%

12 + 1 produit inconnu

TBSO

TBSO

PPh3MeBrtBuOKtoluène, t.a.

100%

12

Fonctionnalisation de la partie nord (position R1 et R2)


TBSO

TBSO

O

12

OH

TBSO

TBSO

SeO2, tBuOOHCH2Cl2, t.a.

63%

12

MOMCl, iPr2NEtCH2Cl2, t.a.

OMOM

TBSO

TBSO

O

95%

12

LiAlH4Et2O, 0°C

OMOM

TBSO

TBSO

OH

98%

12OMOM

TBSO

TBSO

OBn

12

1) NaH2) BnBrDMF, t.a.

70%

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

21

OMOM

HO

HO

OBn

OBn

12

TBAF, THF60°C, 87%

HO

HO1

2

TBAF, THF60°C (81%)

OMOM

HO

HO1

2

TBAF, THF60°C (88%)

Fonctionnalisation de la partie nord (position R1 et R2)


TBSO

TBSO1

2 OMOM

TBSO

TBSO

2) iPr2NEt, MOMClCH2Cl2, t.a.

1) SeO2, tBuOOHCH2Cl2, t.a.

80%

12 OMOM

TBSO

TBSO

OH

OHOsO4, NMOtBuOH/H2O (3:1)Py, 75°C

32%

12

1) NaH2) BnBrDMF, t.a.

OMOM

TBSO

TBSO

OBn

OBn

61%

12

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

22


Produits de "cascade" obtenus à partir de diols substitués en R1

3 eq. Pb(OAc)4

toluène ou AcOH16h, t.a.

1) 1 eq. PhI(OAc)2

2) 2 eq. Pb(OAc)4


R1

OH

OH

OH

6

cyclohexanes tétra substitués

HO

HO

R1

O

OAcOAcO

H

OO

O

O

H

OAc

O

OAc

39%

82%

O

OMOM

H

OAc

O

OAc

O

OAc

H

OAc

O

OAc

O

OH

H

OAc

O

OAc87%87%

85%

O

OAcOAcO

H

O

OAcOAcO

O

OEt

H80%

60%

O

OTMS

H

OAc

O

OAc

OMOM

O

OH

H

OAc

O

OAc

OMOM

80%

40%

O

OAcOAcO

OHnBu

H

52%

O

OH

H

OAc

O

OAc

51%

O

OAc

OAcOAcO

H

62%

O

OH

OAcOAcO

BnO

H

O

OH

H

OAc

O

OAc

57%

80%

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

23

R1

OH

OH

OH

6

cyclohexanes penta substitués

R2

Produits de "cascade" obtenus à partir de diols substitués en R1 et R2


3 eq. Pb(OAc)4


1) 1 eq. PhI(OAc)2

2) 2 eq. Pb(OAc)4

toluène ou AcOH16h, t.a.HO

HO R2

R1

O

OAcOAcO

OMOM

H

O

OAcOAcO

OAc

H

56%

86%O

OAcAcO

O

O

OMOM

H

O

OH

OAcOAc

OBn

OMOM

O

OAcAcOO

OMOM

OBn

OBn

H

71%

72%60%

OH

OAc

O

OAc

O

O

OH

H

OAc

O

OAc

OMOM

O

OH

H

OAc

O

OAc

40% 39%

59%O

H

OAc

O

OAc

O

O

OH

H

OAc

O

OAc

OMOM

51%

54%

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

24

O

OOAc OAc

OBn

H

OBn

OMOM

Contrôle de la stéréochimie


premier centre introduit catalytiquement à partir

de la (S)-proline

O

O

HO

HO

OH

R

O

OOAc OAc

OH

H

HO

HO

OH

HO

HO

OH

O

HO

HO

OH

OH

OH

HO

HO

R'

O

HO

HO

OH

R

R'

HO

HO OH

R

R'

O

OAcO

OAc

H

OH OMOM

O

OOAc OAc

OBn

H

OMOM

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

25

O

OAcOAcO

O

H

50%

Pb(OAc)4CH2Cl2, t.a.

7a1

OH

O

RhCl3.H2OEtOH, 80°C

99%

7a 1

HO

HO

O1) Pb(OAc)4benzène, 90°C (80%)

2) LiAlH4éther, 0°C (93%)

7a 1

1) TBSCl, ImDMF (90%)2) Pb(OAc)4benzène, 90°C (80%)


OTBS

HO

HO7a 1

HO

HO O

O1) Pb(OAc)4benzène, 90°C (85%)


7a 1


Fonctionnalisation de la partie nord (position R7a)

O

O

7a 1

ethylène glycolpTsOH, tamis 4Åt.a.

O

O

O

60%

7a 1


O

OAcOAcO

OO

66%H

7a1

OH

O

7a 1

O

OTBS

OAcOAcO

82%H


7a1

BF3.OEt2H3PO4, P2O5CH2Cl2, -78°C

O

O

71%

7a 1

R7a

HO

HO R2

R6

R1

R3

R4

R5

26

Conclusion pour la fonctionnalisation de la partie nord


Très large compatibilité fonctionnelle (cétones, acétals, alcènes, alcynes, silyl éther…)

Rendements moyen à très bon (39% à 87%, soit de 83% à 97% par transformations)

Mise en pratique simple (mélanger les réactifs, agiter, filtrer)

Toxicité diminuée (remplacement du premier eq. de Pb(OAc)4 par PhI(OAc)2

Pas de réaction secondaire

R7a

HO

HO R2

R6

R1

O

OOAc OAc

R7a

H

R2R6

R1

1) 1 eq. PhI(OAc)22) 2 eq. Pb(OAc)4

27

O

HO

HO

O

OAc OAc

O

O

22% (85%)

O

OAc OAc

OTBS

O

OTBS

HO

HO18% (68%)

O

OAc OAc

OtBu

O

OtBu

HO

HO55% (89%) H

H

H

Peut-on diminuer la toxicité de la réaction domino?Cas de PhI(OAc)2


PhI(OAc)2

CH3CN, 70°C, 40h

L'iode est l'halogène le plus large, le plus polarisable et le moins électronégatif.Les orbitales 5p sont impliquées dans des liaisons hypervalentes (3 centres-5 électrons).

5p5

IC55 Kcal/mol

2.15 Å

C Pb2.29 Å

31 Kcal/mol

C C1.54 Å

87 Kcal/mol

Distance inter-atomique et énergie de dissociation

28

Mécanisme d’action différent entre Pb(OAc)4 et PhI(OAc)2


2

3 4 1

5

6 7

8

9

Pb(OAc)425°C, 12 h O O

OtBu

1

5 6789

2

3 4

O

OPb(OAc)3

attaque parla face α

O

OtBu

AcO OAcO

H

PhI(OAc)270°C, 30-40 h

O O

OtBu

1

5 6789

2

3 4

IOAcPh

AcO

O O

OtBu

1

5 6789

2

3 4

I OAcPh

AcOattaque parla face β

O

OtBu

AcO OAcO

H

OtBu

HO

O

K2CO3-MeOHH2O

K2CO3-MeOHH2O

29

HO

O 12

34

5

6

78

910

11

25

2627

OH

15

16

17

28

HO H

H

CH2OAc

1213 29-acetoxyspiroiridal

IC50 = 40 μM - 10 nM

IC50 = 25 μM - 10 nM

OH

O 12

34

5

67

8 910

11

1213 14

1516

1718

25

26

27

28

OH

HO

iripallidal

OH

O 12

34

5

67

8 910

11

1213 14

1516

1718

25

26

27

28

OH

γ-irigermanal

IC50 = nMMDR

OH

O 1 2

34

5

6

78

910

11

12

13 1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829 30

OH

iridalIC50 = nMMDR

Les iridals

F-J. Marner, W. Krick, B. Gellrich, L. Jeanicke, J. Org. Chem. 1982, 47, 2531-2536.

A B


O

OH

OOAc OAc

OH

HO

HO 1110

OH

HO

OH

OOAc OAc

OH

OHOH

HO10

11H

30

O

OH

HO

Propriétés biologiques et intérêt synthétique de l’iridal

Bonfils, J.-P. et al., Planta Med, 2001, 67, 79-81.Benoit-Vical, F.; Imbert, C.; Bonfils, J.-P.; Sauvaire, Y., Phytochemistry, 2003, 62, 747-751.Marner, F.-J.; Blumberg, P. M. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 3872-3880.

IC50 (nmol/ml)

A2780

(MDR-)

A2780

(MDR+)

K562

(MDR-)

K562

(MDR+)

iridal 7,83 ± 1,16 3,01 ± 4,05 0,22 ± 0,11 2,07 ± 0,81

doxorubicine 0,29 ± 0,32 28,01 ± 30,89 0,84 ± 1,14 15,39 ± 1,72

taxol 9,80.10-3 ± 0,01 1,58 ± 2,30 14,29 ± 22,19 25,18 ± 41,57


Propriétés biologiques de la famille des iridals :

- Anti-cancéreux, cytotoxicité de l'ordre du nM.

- Nouvelle classe de ligands pour les PKC.

- Activité anti-malaria.

O

OH

HO

O

OH

HO

31

Formyl-oléfination

O

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO

Rétro-synthèse de l’Iridal

"Farnesylation"

Homologation


O

OR27

26

O

HO

6

1011

5

1213

OH

HO

HO

OH

13

12

27

1011

6

7

5

26

1415

28

23

24

30

13HO

15

28

23

24

30

O

32

OH

OO

O

DMP, PyCH2Cl2, t.a.76%

OOH

O

DMP, PyCH2Cl2, t.a.

79%

OHOH

O

85%

TsCl, PyDMAP, t.a.

OH

OO

HO pTsOHAcétone, t.a.

90%

OH

HO

OH OH

LiAlH4THF, 70°C75%

1011

6:1

O

OOAc OAc

OH

H

Pb(OAc)4AcOH, t.a.

85%

TMSO

TMSO

OHMeLi, THF-78°C

80%

TMSO

TMSO

O

96%

TMS-ImidazoleCollidineCH2Cl2, 0°C

Approche de la synthèse de l’iridalO

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO

Élaboration de la partie sud

Élaboration de la partie nord


O

HO

HO

33

pipéridineK2CO3, 0°C

OH

OO

N

100%

Différentes méthodes de couplagesO

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO


OH

OO

O

SO2PhBr

PhSO2NaDMF

82%

1) nBuLi, THF-78°C à t.a.2) TMSCl

Br

1) CH3CN, reflux

2) H2O, 90°C

1) CH3CN, reflux

2) H2O, 90°C

Br

34

tBuLi, éther, -70°C

O

OH

OO

+

OH

OO

OH

18% 11%

Différentes méthodes de couplages utilisées


O

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO

OH

OO

O

OH

OO

BrPh3P(CH2Br)BrtBuOK, THF-50°C à t.a.

44%

PCC, CH2Cl2t.a.

OH

OO

O

PCC, CH2Cl2t.a.

35

OMOM

OO

Li, EtNH2tBuOH, THFt.a. 91%

OMOM

OO

(EtO)2(O)PO

(EtO)2P(O)ClnBuLi, THFTMEDA, -78°C

62%

OMOM

OO

OH

Farn-BrNaI, IndiumDMF, t.a.

78%

OMOM

OO

O

1) LiAlH4, THF, 70°C2) APTS, acétonetamis 4Å, t.a.3) DMP, Py, CH2Cl2, t.a.

80% 6:1O

OMOM

OAcOAcO

1) MOMCl, iPr2NEtCH2Cl2, t.a.2) TBAF, THF, 60°C3) Pb(OAc)4, AcOH, t.a.

76%

HTBSO

TBSO

OH

Couplages à l’indium

O

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO


36

OMOM

OTBSO

DMP, PyCH2Cl2, t.a.

83%

OMOM

OHOH

AcOH/H2O, t.a.

quant.

Couplages à l’indium

O

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO


OH

OH O

OMOM

O

EtO2C

OMOM

OO

OMOM

OHTBSO

TBSCl, DMAPCH2Cl2, t.a.

72%

OMOM

O

EtO2C

37

OMOM

O

O

H

66%

DMP, Py CH2Cl2, t.a.

AcOH/H2O, t.a.

66%

OMOM

OH

O

H

tBuLi, éther, -70°C

BrOMOM

OO

OH51%

Couplage par échange halogène-lithium

O

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO


OMOM

OO

O

sépartion par chromatographie sur gel de silice

OMOM

O

O

HOMOM

O

O

H

3:1

38

OMOM

POOH 12

25

1) protection2) Li, DTBB (4,5%), -78°C ou -20°C3) H2O

tBuLi, THF-78°C

Br OMOM

O

H

HO

86%

12

25

2

1

25

Couplage par échange halogène-lithium


O

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO

Ramón, D. J.; Yus, M., Eur. J. Org. Chem., 2000, 225-237

OMOM

O

O

H

OH

OH O

12 253

4

39

6O

OR

O

AcO

1) K2CO3MeOH/H2O, 0°C2) Ac2O, DMAPPy, t.a.

1) tBuLi, éther, -70°C

2) AcOH/H2O, t.a.

OMOM

OH

O

HMgBr

6

H2

O

OR

O

AcO

6

6

1) TBSCl, DMAP2) oxydation

OMOM

OTBS

O

H

O

O

Modèle et problème du centre 6


O

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO

OMOM

OO

O

O

OOAc OAc

OR

H

40

OMOM

O O

PPh3

I

1)I2, PPh3, Imtoluène, t.a.2) PPh3, toluène, 100°C

OMOM

O O

1011HO

1)BH3.Me2S, t.a.2)NaOH, EtOHH2O2, t.a.

OMOM

O O

1011

CH3PPh3BrtBuOKtoluène, t.a.

O

OMOM

O O

nBuLi, THF, -78°C

O

O

α-irigermanal

γ-irigermanal

OHCOH

HOH2C

OHCOH

HOH2C

nBuLi, THF, -78°C

OMOM

O

O O

1011

Perspective pour le couplage de la chaîne homofarnésyle


O

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO

41

Amélioration possible de la fonctionnalisation de la partie sud


O

1

2

34

5

6

7

8

9

1011

12

13

1415

16

17

18

1920

21

22

23

24

25

26

27

2829

30

OH

HO

OMOM

O O

OBn

OMOM

OTBS O

OBn

1) AcOH/H2O2)TBSCl, DMAPCH2Cl23) DMP, PyCH2Cl2

OMOM

TBSO

OH

O

HO

BnO

1) isopropényle lithium, THF, -78°C2) SeO2, tBuO2HCH2Cl23) PCC, CH2Cl2

OMOM

OH

O

O

BnO

TBAF, THF

OMOM

O

O

BnO 1) H22) DBU

OMOM

O

EtO2C

BnO

OHC

OH

HOH2C

42

Conclusion

Importante compatibilité fonctionnelle de la réaction de "cascade" :

R1 = cétone, alkyle, alcène, alcyne, époxyde…

R2 = alkyle, allyle, hydroxy.

R3 = OAc, OBn.

R6 = alkyle, allyle.

R7a = alkyle.

Grande diversité fonctionnelleO

OOAc OAc

R7a

H

R2R6

R1

R3

OMOM

O

H

HO 12

25

7

24 22 20 18 16 14

282930

23 19 17 15 1312

5

6

1110 9

8

2726

21

Approche de la synthèse totale de l'iridal :

OH

O O

R7aR2R6

R1

R3

Accés à des cyclohéxanes hautement fonctionnalisés :

Cyclohexanes tétra ou penta substitués possédant

deux carbones quaternaires adjacents

43

OHC

OH

iripallidal

HOH2C

γ-irigermanalOHC

OHHOH2C

OHC

OH

HOH2C

iridal OHC

OH

HOH2C

HCH2OAc

HHO 29-acétoxyiridal

1) O3CH2Cl2, t.a.

O

OTBS

OAcOAcO

O

O

OTBS

OAcOAcO

H H2) DMS

95%

Perspectives

O

OHHO

HO

O

44

Documents

1 É tude m é thodologique d une r é action domino initi é e par le t é tra-ac é tate de plomb et application à l approche de la synth è se des iridals