1

Graeme JonesInstitut de recherche Menzies, Université de Tasmanie, Hobart, Australie

Inhibition du récepteur de l'IL-6 chez des patients n'ayant pas échoué à un traitement antérieur par le méthotrexate – l'étude AMBITION

Rés

ervé

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ux m

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régi

onau

x R

oche

Chu

gai

Tocilizumab : un large programme de développement Tocilizumab : un large programme de développement dans la PRdans la PR

Etude dose répétéeascendante

Etude dose réponseMonothérapie

SAMURAÏDMARD’s IR

Lésions 52 semaines

SATORIMTX IR

S&S24 semaines

CHARISMA – étude dose réponseMonothérapie et association avec MTX

AMBITION MONOTHERAPIE

PR PRECOCE

RADIATE anti-TNF IR

OPTION MTX IR

LITHE MTX IR

JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon)

Phase II

Phase III

TOWARD DMARD’s IR

L'étude AMBITION :Actemra versus Methotrexate double-Blind Investigative Trial In mONotherapy(étude en double aveugle d'Actemra versus méthotrexate en monothérapie)

Tocilizumab : un large programme de développement Tocilizumab : un large programme de développement dans la PRdans la PR

Etude dose répétéeascendante

Etude dose réponseMonothérapie

SAMURAÏDMARD’s IR

Lésions 52 semaines

SATORIMTX IR

S&S24 semaines

CHARISMA – étude dose réponseMonothérapie et association avec MTX

AMBITION MONOTHERAPIE

PR PRECOCE

RADIATE anti-TNF IR

OPTION MTX IR

LITHE MTX IR

JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon)

Phase II

Phase III

TOWARD DMARD’s IR

Contexte

• Les nouveaux agents biologiques procurent un niveau d'efficacité plus élevé chez un plus grand nombre de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR)

• Toutefois, malgré ces avancées, de nombreux patients soit n'obtiennent pas une réponse adéquate soit ne peuvent pas tolérer ces nouveaux agents

• Les essais antérieurs des anti-TNF en monothérapie ont rapporté des taux de rémission DAS de 16–23 %, qui n'étaient pas significativement différents de ceux obtenus avec le méthotrexate (MTX ; 13–21 %)1,2

1. Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37.2. Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675–681.

Population de patients

• Etude contrôlée randomisée, en double aveugle

– Etude principale avec deux groupes : tocilizumab (TCZ) versus MTX

– Etude ancillaire avec un groupe supplémentaire : (TCZ versus MTX versus placebo de TCZ)

• Patients atteints de PR modérée à sévère

• Patients naïfs de MTX ou n'ayant pas reçu de MTX 6 mois avant la randomisation et n'ayant pas précédemment été en échec du MTX ou d'un traitement biologique

• Les patients en échec d'un traitement antérieur par DMARD ont été exclus

• Les patients pouvaient avoir été traités par des anti-TNF mais ne devaient pas avoir été en échec de ce traitement en raison d'une absence ou d’une perte secondaire d'efficacité

Schéma de l'étude

TCZ 8 mg/kg

(n = 288)

MTX 7,5-20 mg/sem.*

(n = 284)

Placebo

(n = 101)

0 84 12 2016 24semaines

Critère principal de jugement Proportion de patients

atteignant une réponse ACR20

N = 673

Eligibles pour un traitement de secours dans

l’étude ancillaire uniquement

TCZ 8 mg/kg

* Dose initiale de 7,5 mg/semaine, titrée à 20 mg par semaine sur 8 semaines

Etude ancillaire

Etu

de p

rinc

ipal

e

Randomisation

Principaux critères d'inclusion

• Patients atteints de PR d'ancienneté 3 mois

• Tous les autres traitements de fond de la PR stables

• Nombre d'articulations gonflées (NAG) 6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD) 8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale

• Elévation des marqueurs de la phase aiguë, soit : – Protéine C réactive (CRP) 1,0 mg/dl, soit

– Vitesse de sédimentation (VS) 28 mm/h

Méthodes statistiques

• Objectif principal : non-infériorité de la réponse ACR20 sous tocilizumab versus MTX seul à la semaine 24

– Si non-infériorité démontrée, supériorité du TCZ par rapport au MTX testée

• Critères secondaires d'évaluation

• Réponses ACR50 et ACR70

• Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR

• Qualité de vie (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36)

• Tolérance

• Evénements indésirables et évaluations biologiques

Caractéristiques initiales

  TCZ 8 mg/kg MTX

Paramètre PPn = 265

ITTn = 286

PPn = 259

ITTn = 284

Age, ans (moyenne ET) 51,1 13,1 50,7 13,1 50,1 12,8 50,0 12,9

Femmes, n (%) 219 (83) 236 (83) 211 (81) 224 (79)

FR positif (%) 75 75 75 75

Ancienneté moyenne de la maladie, ans

6,4 7,7 6,4 7,9 6,3 7,9 6,2 7,8

Maladie < 2 ans, n (%)* - 117 (41) - 125 (44)

Prétraités par DMARD, n 1,2 1,3 1,2 1,3 1,1 1,4 1,1 1,4

Naïfs de DMARD, n (%) - 115 (40,2) - 129 (45,4)

Naïfs de MTX, n (%) 176 (66) 191 (67) 171 (66) 190 (67)

Corticoïdes oraux, n (%) 128 (48) 137 (48) 122 (47) 133 (47)

*Population de tolérance (TCZ 8 mg/kg, n = 288 ; MTX, n = 284)

Caractéristiques initiales de la maladie

  TCZ 8 mg/kg MTX

Paramètre*PP

n = 265ITT

n = 286PP

n = 259ITT

n = 284

DAS28 6,8 1,0 6,8 1,0 6,8 0,9 6,8 0,9

NAD 32,2 14,7 31,8 14,8

31,1 13,9

31,1 14,1

NAG 19,3 11,2 19,1 11,0

18,9 10,3

19,2 10,6

CRP, mg/dl 2,9 3,2 3,0 3,3 3,0 3,4 3,1 3,4

VS, mm/h 49,9 27,6 49,9 27,9

48,9 26,2

49,4 26,1

HAQ-DI 1,6 0,7 1,6 0,7 1,5 0,6 1,5 0,6

*Moyenne ET

Flux des patients

Fin en 24 semainesn = 262

Fin en 24 semainesn = 268

MTX(7,5–20 mg/semaine)

n = 284

TCZ 8 mg/kgn = 288

Inclusn = 673

Population principale ITT/PPPopulation de tolérance

Traitement de secoursn = 11

Arrêt du traitement initialn = 22

Arrêt dutraitement de secours, n = 0

Traitement de secoursn = 7

Arrêt du traitement initialn = 18

Arrêt dutraitement de secours, n = 2

Fin en 24 semainesn = 82

Placebo pendant 8 semaines, puis TCZ 8 mg/kg pendant 216

semaines, n = 101

Traitement de secoursn = 14

Arrêt du traitement initial/post-semaine 8,

n = 18

Arrêt dutraitement de secours, n = 2

Le tocilizumab non inférieur au MTX concernant la réponse ACR20

MTX TCZ 8 mg/kg

52,1 %

70,6 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Pat

ien

ts (

%)

PP

Le tocilizumab supérieur au MTX concernant la réponse ACR20

MTX TCZ 8 mg/kg

52,1 %

70,6 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Pat

ien

ts (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Pat

ien

ts (

%) 52,5 %

69,9 %

PP ITT

Réponse ACR20 en fonction du temps (ITT)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 4 8 12 16 20 24

Temps (semaines)

Pa

tie

nts

av

ec

un

e r

ép

on

se

AC

R2

0 (

%)

ACR20 MTX

ACR20 TCZ 8 mg/kg

18

ACR 20/50/70 : le traitement par TCZ est supérieur au traitement par MTX (ITT)

*p < 0,0001 versus MTX ; **p = 0,0023 versus MTX ; ***p = 0,0002 versus MTX

*

***

**52,5

33,5

15,1

69,9

44,1

28,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ACR20 ACR50 ACR70

Pat

ien

ts (

%)

MéthotrexateTocilizumab 8 mg/kg

19

Réponse EULAR et rémission clinique à la semaine 24 (ITT)

Modérée

64,8

82,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ModéréeMTX

TCZ 8 mg/kg

Réponse EULARbonne/modérée

Rép

on

se d

u p

atie

nt

(%)

12,1

33,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

DAS28 < 2,6

Rép

on

se d

u p

atie

nt

(%)

MTX

TCZ 8 mg/kgBonne

Bonne

Améliorations du DAS28 à la semaine 24 avec le tocilizumab (population ITT)

–3,0

–2,5

–2,0

–1,5

–1,0

–0,5

0MTX TCZ 8 mg/kg

Var

iati

on

mo

yen

ne

du

DA

S28

–2,05

–3,31–3,5

22

Réduction du taux de CRP (ITT)

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

0 4 8 12 16 20 24

Temps (semaines)

Tau

x m

oye

n d

e C

RP

(m

g/d

l)

MTX TCZ 8 mg/kg

LSN

*Différence moyenne ajustée (IC à 95 %) = -0,89 (-1,50, -0,28)

*

Le tocilizumab augmente le taux d'hémoglobine avec le temps (PP)

*Différence moyenne ajustée (IC à 95 %) = 1,12 (0,85, 1,39)

MTX TCZ 8 mg/kg

*

LIN

0

13

14

15

0 4 8 12 16 20 24

Temps (semaines)

Tau

x m

oye

n d

'hém

og

lob

ine

(g/d

l)

Résumé de tolérance

Patients, n (%) TCZ 8 mg/kgn = 288

MTX n = 284

Tout événement indésirable 230 (79,9) 220 (77,5)

Evénement indésirable grave 11 (3,8) 8 (2,8)

Evénement indésirable grave imputable au traitement 4 (1,4) 4 (1,4)

Infections graves* 4 (1,4) 2 (0,7)

Réactions liées à la perfusion au cours de la perfusion 7 (2,4) 1 (0,4)

Evénement indésirable conduisant à l'arrêt du traitement 11 (3,8) 15 (5,3)

Evénement indésirable conduisant à une adaptation de la dose 56 (19,4) 63 (22,2)

Décès 3 (1,0) 1 (0,4)

*p = 0,51

Evénements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance)

Patients, n (%)TCZ 8 mg/kg

(n = 288)MTX

(n = 284)

Patients avec 1 EI, n (%) 11 (3,8 %) 15 (5,3 %)

Affections cardiaques 1 (0,3) –

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

1 (0,3) –

Infections et infestations 1 (0,3) 1 (0,4)

Investigations : élévation des enzymes hépatiques ou diminution des neutrophiles

2 (0,7) 4 (1,4)

Affections musculo-squelettiques et systémiques 1 (0,3) –

Affections gastro-intestinales 1 (0,3) 5 (1,8)

Affections hépatobiliaires 2 (0,7) –

Affections du système immunitaire – 1 (0,4)

Tumeurs 1 (0,3) 3 (1,1)

Affections du système nerveux 1 (0,3) –

Affections psychiatriques – 1 (0,4)

L'élévation des enzymes hépatiques est plus fréquente avec le MTX

ALAT ASAT30,3

4,7

23,6

2,2

31,6

2,1

20,5

1,0

0

5

10

15

20

25

30

35

0–3 x LSN > 3 x LSN 0–3 x LSN > 3 x LSN

Pat

ien

ts (

%)

MTX TCZ 8 mg/kg

TCZ et neutrophiles

Grade CTC

Grade 1 (1,5 x 109 à < LIN)

Grade 2 (1 à < 1,5 x 109/l)

Grade 3 (0,5 à < 1 x 109/l)

Grade 4 (< 0,5 x 109/l)

Neutropénie : nombre de neutrophilesle plus bas à tout moment

Nombre moyen de neutrophiles / temps

0

1

2

3

4

5

6

7

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Temps (semaines)

No

mb

re m

oy

en d

e n

eutr

op

hil

es (

109/l

)

MTX TCZ 8 mg/kg

88,7

7,72,1 0,3 0

68,4

17,710,4

3,1 00

20

40

60

80

100

Normal Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Pat

ien

ts (

%)

MTX TCZ 8 mg/kg

28

Patients présentant des élévations des taux de cholestérol

*Amélioration du taux de cholestérol HDL

65,8

3,5

63,3

4,6

62,7

12,0

43,1

30,2

41,0

23,3

58,0

12,8

0

10

20

30

40

50

60

70

Pas dechangement

Changementà 240 mg/dl

( 6,21 mmol/l)

Pas dechangement

Changement

à 160 mg/dl( 4,12 mmol/l)

Pas dechangement

Changement

à 60 mg/dl( 1,56 mmol/l)*

Pat

ien

ts (

%)

MTX TCZ 8 mg/kg

Cholestérol total Cholestérol LDL Cholestérol HDL

AMBITION : conclusions

• Le tocilizumab montre une efficacité supérieure à celle du MTX sur :

– ACR20

– DAS28

– Rémission DAS28

• Début d'action rapide :dès la deuxième semaine de traitement

• Profil de tolérance en cohérence avec le mécanisme d'action et les propriétés immunomodulatrices de l'inhibition de l'IL-6R

AMBITION

Le tocilizumab est le premier et le seul agent biologique ayant fait preuve d'une supériorité clinique versus le MTX en monothérapie1–4

1. Breedveld F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37.2. Van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:1063–1064.

3. Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675–681.4. Jones G, et al. EULAR 2008; Abstract OP-0131.

Tocilizumab : significativement supérieur à MTX Tocilizumab : significativement supérieur à MTX pour réduction signes et symptômes à 24 semainespour réduction signes et symptômes à 24 semaines

• ACR 20 (critère principal) : 70.6% TCZ 8 mg/kg versus 52.1% MTX (p<0,0001)

Pa

tien

ts (

%)

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

Rémission

ITT

EULAR

ITT

DAS 28 2,6

AMBITIONMTX naïfs ousans échecsMTX ou bioth

Réponse modérée à bonne

TCZ 8 mg/kg (n=286)

MTX (n=284)

populations ITT

* p < 0,0001 ; **p<0,05Data on file, Roche

PP

DAS 28 3,2

Faibleactivité

82,2%

44,1%

18,4%

64,8%

33,6%

12,1%