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La pharmacovigilance

4ème année du diplôme de Docteur en Pharmacie

Stéphane GIBAUD

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Plan

1. Considérations théoriques

2. Historique mondial

3. Champ d’application

4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence

5. Organisation

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Plan

1. Considérations théoriques

2. Historique mondial

3. Champ d’application

4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence

5. Organisation

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Pharmacovigilance1. Considérations théoriques

Tout médicament possède, à des niveaux variables, les 4 effets suivants :

• Effets pharmacodynamiques caractérisant l’activité du ou des principes actifs = effets thérapeutique attendu.

• Effets latéraux : effets non recherchés mais indissociables de l’effet principal .

• Effets indésirables : manifestations nocives, connues, non recherchées, dont la fréquence est variable (statistique)

• Effets toxiques : manifestation dose-dépendante (zone toxique) = pour doses supérieures aux doses thérapeutiques = toxicovigilance.

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€

p=Σ des cas

étendue de la population

Pharmacovigilance1. Considérations théoriques

Définitions d’épidémiologie :

• Prévalence : nombre de cas, de malades ou d’un effet secondaire existant ou survenant dans une population déterminée sans distinction des cas anciens ou nouveaux

– Ex : La prévalence des suicides dans la population des jeunes de 15-25 ans est de 1/10 000 (0,01%)

– La prévalence des la toux est de 10% dans une population de 100 000 adultes prenant des IEC.

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€

i=nombre de nouveaux casétendue de la population

Pharmacovigilance1. Considérations théoriques

Définitions d’épidémiologie :

• Incidence : nombre de cas nouveaux pendant une période donnée dans une population déterminée

– Ex : l’incidence annuelle des suicides chez les jeunes de 15 -25 ans est de 1/100 000 (0,001 %)

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Définitions d’épidémiologie :

• Fréquence : mode d’expression d’un phénomène (%, x pour Y observations)

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Plan

1. Considérations théoriques

2. Historique mondial

3. Champ d’application

4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence

5. Organisation

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Pharmacovigilance2. Historique mondial

1961 Drame de la thalidomide

1971 Création du WHO Drug Monitoring Center (Genève)

1972 Définition de la PV par l’OMS « toute activité tendant à obtenir des indications systématiques sur les liens de causalité probables entre médicaments et réactions adverses dans une population »

1978 WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring (Uppsala, Suède)

1995 Comité des Spécialités Pharmaceutiques (Europe) Relation entre CSP - FDA (USA) - WHOCréation des conférences ICH

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Phocomélie, phocomèle : Terme issu du grec phôkê : phoque et mélos : membre. Anomalie du développement durant la grossesse

aboutissant à un individu ectromélien (arrêt de développement d'un ou de plusieurs membres) se caractérisant par une atrophie des membres aboutissant en quelque sorte à l'implantation directe des mains et des pieds directement sur le tronc. Le terme a été emprunté à celui de phoque au quel ressemble le phocomèle.

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3. Champ d’application

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Pharmacovigilance3. Champ d’application

• La pharmacovigilance s’exerce sur les médicaments et les produits à finalité sanitaire à usage humain suivants :– Spécialité pharmaceutique– Préparation magistrale– Préparation hospitalière– Préparation officinale– Médicaments immunologiques (allergènes, vaccins sérum,…)– Produit de thérapie cellulaire si AMM– Médicament radiopharmaceutique, – Médicament homéopathique– Préparation de thérapie génique– Certains produits diététiques

– …

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• La pharmacovigilance correspond à la phase IV (post AMM) des essais cliniques d’un médicament. En effet, une fréquence faible d’effets indésirables nécessite un nombre important de sujets pour être mis en évidence. Les essais de phase II et III impliquent au maximum quelques milliers de patients, de plus sélectionnés (critères d’exclusion).

• La phase IV correspond à une utilisation « pratique » : nombre important, durée de traitement variable et croissante, patients tout-venant, conditions de vie variables, polymédication…

• On multiplie ainsi les « chances » d’observer l’effet = élargissement de la population

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PharmacovigilanceRéglemantation

Arrêté du 28 avril 2005 relatif aux bonnes pratiques de pharmacovigilance

-> édition d’un guide « Bonnes pratiques de pharmacovigilance »

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2. Historique mondial

3. Champ d’application

4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence

5. Organisation

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1. Considérations théoriques

2. Historique mondial

3. Champ d’application

4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence

5. Organisation

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Pharmacovigilance4. Méthodologie

• Une méthodologie rigoureuse est indispensable :

– Implication de santé publique– Implications économiques

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Pharmacovigilance4. Méthodologie

• L’outil essentiel de la pharmacovigilance est le recueil des effets

• La notification est la déclaration d’un effet secondaire.

• La notification doit être faite par tout professionnel de santé : médecin, pharmacien, sage-femme, chirurgien dentiste.

• Cette notification est obligatoire, ce qui ne veut pas dire qu’elle est réalisée (pas de contrôle possible, ni sanction) = R 5144-19 du CSP pour les médicaments et R 5144-35 pour les Produits Sanguins Stables

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Pharmacovigilance4. Méthodologie

• La notification se fait :– Sur un document « déclaration d’effets indésirable

susceptible d’être dû à un médicament » ou produit mentionné à l’article R 5144-35.

• Eventuellement complété par tout document

– Au « Centre Régional de pharmacovigilance » (CRPV) dont dépend le praticien

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Pharmacovigilance4. Méthodologie

• La notification fait figurer : – Des renseignements sur le patient (nom, sexe, poids),– Des renseignements sur les antécédents (ATCD) et

facteurs favorisants (IRC, alcoolisme,…),– Des renseignements sur le traitement (nom, posologie,

…),– Des renseignements sur la gravité,– La description de l’effet.

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Téléchargeable sur

internet

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Téléchargeable sur

internet

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2. Historique mondial

3. Champ d’application

4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence

5. Organisation

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Pharmacovigilance4. Méthodologie

• Quand on soupçonne un effet indésirable il convient de préciser:

– Sa réalité : si un événement imprévu survient pendant la prise d’un médicament, il n’est pas forcément lié à ce médicament. Il faut donc le décrire cliniquement et biologiquement.

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Pharmacovigilance4. Méthodologie

– Son imputabilité : l’événement est-il lié et imputable au médicament X?Il faut établir une relation cause-effet.La notion de chronologie des évènements est essentielle :

• Début du traitement• Date d’apparition de l’effet• Disparition des effets à l’arrêt du traitement• Reproduction de celui-ci à la réintroduction• Caractère connu ou inconnu

L’imputabilité est une caractéristique difficile à certifier :• Incertitudes sur la réalité des prises et des doses• Association médicamenteuses = 1 effet/plusieurs médicaments• Rôle des excipients• Mode d’administration (vitesse, concentration…)

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Pharmacovigilance4. Méthodologie

• Sa fréquence :

L’importance pratique d’un effet indésirable dépend de :– Sa gravité– Sa fréquence (incidence, prévalence)

• Ex : antalgiques A dont l’incidence des agranulocytoses est de 1/3000 malades traités vs antalgique B dont la fréquence est de 1/100 000

• Il est donc indispensable de déterminer la prévalence et l’incidence des effets indésirables = problèmes pratiques très complexes.

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Pharmacovigilance4. Méthodologie

• Imputabilité intrinsèqueUtilise 2 groupes de critères (chronologiques, sémiologiques)

– Critères chronologiques

• Délais de survenue (suggestif, compatible, incompatible)

• Evolution à l’arrêt (suggestive, non concluante, non suggestive)

• Conséquences de réadministration (R+, R-, R0)

=> scores chronologiques

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Critères chronologiques

Délai de survenue

Très suggestif

Compatible Incompatible

Réadministration R(+) R(0) R (-) R(+) R(0) R (-) R(+) R(0) R (-)

Evolution• Suggestive• Non concluante• Non suggestive

C3 C3 C1

C3 C2 C1

C1 C1 C1

C3 C2 C1

C3 C1 C1

C1 C1 C1

C0

C0

C0

R+ positive - R0 ininterprétable R- négative

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– Critères sémiologiques

Ils prennent compte :

• De la sémiologie proprement dite

• La recherche d’autres causes

• Examens complémentaires spécifiques

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Critères sémiologiquesSémiologie

Evocatrice d’un médicament ou

facteurs favorisants

Autres situations

Test spécifique L(+) L(0) L(-) L(+) L(0) L(-)

Cause non médicamenteuse

• Absente• Possible (ou non recherchée)

S3 S3 S1

S3 S2 S1S3 S2 S1

S3 S1 S1

S0 : sémiologie douteuse - S1 : sémiologie plausible - S3 : sémiologie vraisemblable

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Imputation au médicament

Sémiologie

Chronologie

S1 S2 S3

C0

C1

C2

C3

I0

I1

I2

I3

I0

I1

I2

I3

I0

I2

I3

I4

I0 : paraît exclue - I1 Douteuse - I2 : Plausible - I3 : Vraisemblable - I4 : Très vraisemblable

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Les effets indésirables

• Fréquence de effets indésirables :

– Très fréquent ≥ 1/10

– Fréquent ≥ 1/100

– Peu fréquent ≥ 1/1 000

– Rare ≥ 1/10 000

– Très rare ≥ 1/100 000

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Plan

1. Considérations théoriques

2. Historique mondial

3. Champ d’application

4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence

5. Organisation

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Pharmacovigilance5. Organisation de la pharmacovigilance

4.1. Rôle des Professionnels de santé (et correspondants)1/ DECLARER• Déclaration obligatoire

– des évènements indésirables (EI) graves ou inattendus ( mésusage).

• si substance psychoactive -> syst. Nal de pharmacodépendance

• Il est vivement conseillé de déclarer :– Tout cas de surdosage,– Toute exposition au cours de la grossesse,– Toute observation de perte d’efficacité (notamment avec les vaccins,

les contraceptifs,…)– Tout autre effet ou situation ayant une conséquence néfaste,

potentielle ou avérée pour la santé,– Tout effet qu’il juge pertinent de déclarer.

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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance

2/ MISE A DISPOSITION DU CRPV– De toutes les informations…

3/ CONSERVER LES DOCUMENTS SOURCES ET INFORMER LE PATIENT

– Des déclarations

– De leur droit d’accès

4/ COOPERER AVEC LES STUCTURES DE PHARMACOVIGILANCE

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CRPV

Ministre

AFSSAPS

Commission nationale de PV

EMEA

Industriels

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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance

4.2. Rôle de l’AFSSAPS1/ SE DOTER DES MOYENS NECESSAIRES POUR SURVEILLER LA SECURITE

D’EMPLOI DES MEDICAMENTS (SUIVI + INFORMATIONS)

2/ DONNER AUX CRPV DES MOYENS NECESSAIRES, VEILLER A LA CONFORMITE DES CRPV

3/ LIENS AVEC LES AUTRES VIGILANCES

Veille sanitaire :

4/ CENTRALISER LES INFORMATIONS SUR LES EI (CRPV, Industr., EMEA, OMS) EVALUER LES INFORMATIONS, PROMOUVOIR DES ENQUËTES ANALYSER LES RAPPORTS PERIODIQUES

5/ TRANSMETTRE LES INFOMATIONS SUR LES EI GRAVES (EMEA et industriels)

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CRPV

Ministre

AFSSAPS

Commission nationale de PV

EMEA

Industriels

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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance

• Nécessité d’avoir sur la territoire français un reponsable de pharmacovigilance (médecin, pharmacien)– Lien avec l’AFFSAPS– Centraliser les informations, consigner les documents

et les informations orales– Evaluation des risques– Enregistrer les signalements, Traçabilté

• Periodic Safety Update Report (PSUR)– Directives ICH: „Clinical safety data management:

Periodic safety update reports for marketed drugs“

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CRPV

Ministre

AFSSAPS

Commission nationale de PV

EMEA

Industriels

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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance

4.2. Rôle des centres régionaux de pharmaco-vigilance (CRPV)

• 20 centres régionaux organisés autour d’un service de pharmacologie médicale ou d’un centre anti-poisons

• Ils reçoivent les notifications, font les enquêtes, demandent des précisions sur les notifications

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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance

4.3. Commission Nationale de Pharmacovigilance

Rôle de décision et coordination d’études épidémiologiques (études rétrospectives et prospectives).

Décide, en accord avec autorités, de la suspension, arrêt decommercialisation, précautions d’emploi pour le médicament

incriminé.

Rôle d’information aux professionnels de santé= circulation d’informations :

- fiches de transparence- notes d’actualité sur le médicament

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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance

• Information descendante de l’AFSSAPS

-> Alertes :Retraits de lots

Retraits de produits

Informations/ Recommandations d’utilisation

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CRPV

Ministre

AFSSAPS

Commission nationale de PV

EMEA

Industriels